環(huán)境污染物暴露與甲狀腺疾病研究進展

張磊 趙云峰 李敬光 吳永寧

近年來，我國甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的發(fā)病率均明顯上升，2003－2007年甲狀腺癌發(fā)病率為4.44/10萬，年均增長率約為 14.5%［1，2］，2009 年甲狀腺癌發(fā)病率達6.56/10萬，位居我國前10位惡性腫瘤之列［3］，引起全社會高度關(guān)注。一般而言，甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌發(fā)病的危險因素存在類似性，包括環(huán)境因素、遺傳因素、自身免疫因素，而甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病本身也是甲狀腺癌的危險因素之一［1］。醫(yī)學界公認診斷技術(shù)的進步以及醫(yī)療資源的可及性在一定程度上提升了甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌發(fā)病率，但并不能完全解釋這些變化［1］。早期研究發(fā)現(xiàn)低碘與甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的發(fā)生相關(guān)，隨著全球缺碘國家和地區(qū)包括中國相繼實施普遍食鹽碘化政策，居民碘營養(yǎng)狀況得到極大改善，碘缺乏致甲狀腺疾病發(fā)病率急劇下降，但補碘帶來的負效應(yīng)問題即超過生理需要的碘攝食與甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌等甲狀腺疾病的關(guān)系也受到關(guān)注并導致了對食鹽加碘政策的較大質(zhì)疑，但其發(fā)病機制仍不十分清楚，也缺乏足夠的關(guān)鍵性流行病學證據(jù)［1，4－6］。為此，2010 年國家食品安全風險評估專家委員會受衛(wèi)生部委托對我國不同地區(qū)碘營養(yǎng)狀況進行了系統(tǒng)性評估并發(fā)布《中國食鹽加碘和居民碘營養(yǎng)狀況的風險評估》，以及前期應(yīng)用總膳食研究方法對我國普通居民碘攝入情況進行評估，指出我國普通居民膳食攝入量過量風險仍處低水平［7，8］。結(jié)合我國甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌發(fā)病率明顯上升現(xiàn)狀，提示可能存在其他致甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的環(huán)境因素。

1 具有抗甲狀腺效應(yīng)的主要環(huán)境污染物及其可能作用機制

人類工業(yè)和生活活動產(chǎn)生的多種環(huán)境化學污染物如二噁英、多氯聯(lián)苯、多溴聯(lián)苯醚、有機氯農(nóng)藥、高氯酸鹽在環(huán)境中普遍存在而導致廣泛的環(huán)境污染。其中，二噁英即多氯代二苯并二噁英和多氯代二苯并呋喃(PCDD/Fs)為有機物不完全燃燒及某些含氯化合物如氯酚等的生產(chǎn)過程的副產(chǎn)物［9］。多氯聯(lián)苯(PCBs)為精細化工產(chǎn)品，在全球禁用前具有廣泛的工業(yè)用途如絕緣劑和隔熱劑等，其環(huán)境污染來源于生產(chǎn)過程中排放及使用、儲存過程中的泄漏［10］。多溴聯(lián)苯醚(PBDEs)具有優(yōu)良阻燃效果廣泛用于電子電器制造、紡織、印染、家具制造業(yè)等，作為一種添加型而非結(jié)合型阻燃劑易于遷移進入環(huán)境造成污染［11］。滴滴涕(雙對氯苯基三氯乙烷，DDT)為代表的有機氯農(nóng)藥具有良好殺蟲效果曾廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)及某些傳染病如瘧疾的防治工作［12］。這些化合物屬典型持久性有機污染物，因其持久性、半揮發(fā)性、長距離遷移特性等，在全球范圍內(nèi)環(huán)境和生物基質(zhì)中普遍檢出，具有強脂溶性，可通過食物鏈蓄積，膳食攝入是普通人群(非職業(yè)暴露)暴露的重要或主要來源［10，13］。呼吸吸入和皮膚沾染也有可能構(gòu)成某些持久性有機污染物如PBDEs的重要暴露來源［14，15］。高氯酸鹽廣泛用于火箭推進劑、煙火制造、軍火工業(yè)、汽車氣袋、高速公路安全閃光板等領(lǐng)域，也作為添加劑較多地被用于潤滑油、織物固定劑、電鍍液、皮革鞣劑、橡膠制品、染料涂料、冶煉鋁和鎂電池等產(chǎn)品的生產(chǎn)中，另外農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中使用的以智利硝石為原料的化肥中也含有一定濃度的高氯酸鹽，主要通過污染水體和食物導致人體暴露［16］。

動物實驗和/或體外細胞實驗研究揭示這些典型環(huán)境污染物具有較為明確抗甲狀腺效應(yīng)。PCDD/Fs可通過芳香烴受體(AhR)介導的通路誘導尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDPGT)活性進而增加甲狀腺素(T4)的糖脂化并加速其通過膽汁排泄，使T4的生物半衰期相對縮短，PCDD/Fs還可通過AhR依賴的和或非AhR介導的通路抑制過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)－γ的表達，而PPAR－γ的表達異?？赡芘c甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，此外，通過AhR介導通路，PCDD/Fs也可上調(diào)腫瘤壞死因子(TNF)－α等細胞活素的表達，這些細胞活素可以下調(diào)鈉碘轉(zhuǎn)運體(NIS) 的表達進而抑制甲狀腺對碘攝取［6，17－19］。PBDEs和PCBs及其羥基代謝物(OH-PCBs)與T4在結(jié)構(gòu)上相似可在外周血中與甲狀腺激素轉(zhuǎn)運蛋白(TTR)競爭性結(jié)合，此外，PCBs還可通過非AhR介導通路誘導UDPGT活性進而加速甲狀腺素的代謝和排出，某些PCBs同系物也可直接作為甲狀腺激素受體激動劑或拮抗劑而發(fā)揮甲狀腺干擾作用［12，18］。DDT及其代謝物DDD、DDE等有機氯農(nóng)藥可通過誘導肝微粒體酶促進甲狀腺激素的代謝和經(jīng)由膽汁排泄，也可直接作用于甲狀腺組織致甲狀腺增大等形態(tài)學改變［1］。高氯酸鹽則通過競爭性結(jié)合鈉碘轉(zhuǎn)運體(NIS)而抑制甲狀腺對碘的攝?。?0］。由此，這些典型環(huán)境污染物可通過不同機制在多水平上使甲狀腺處于刺激、細胞增殖及功能活躍狀態(tài)，誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展。

近年來，伴隨著我國經(jīng)濟的迅速發(fā)展、工業(yè)化和城市化進程飛速推進，我國的環(huán)境污染問題日益嚴重，普通居民的典型環(huán)境污染暴露水平可能處增加趨勢，例如兩次全國母乳監(jiān)測研究就顯示2007－2011年我國普通人群二噁英類物質(zhì)機體負荷水平呈上升趨勢，由5.42 pg TEQ/g fat升至6.76 pg TEQ/g fat，年平均上升4.5%［21］。所以，有必要借鑒暴露組學研究成果，對當前碘攝入水平下多種典型化學污染物聯(lián)合暴露對甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的影響進行研究。

2 當前主要相關(guān)流行病學證據(jù)

當前缺乏有關(guān)PCDD/Fs、PCBs及其羥基代謝物、PBDEs、有機氯農(nóng)藥和高氯酸鹽等典型環(huán)境污染物與甲狀腺腫及甲狀腺癌等甲狀腺疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的流行病學研究。有限的流行病學研究主要集中于高暴露人群環(huán)境污染物暴露對甲狀腺激素環(huán)境穩(wěn)態(tài)的影響，只有少數(shù)研究涉及普通人群，其中最具代表性的為采用美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查(NHANES)數(shù)據(jù)進行的相關(guān)研究［22－26］。NHANES為由美國疾病預防控制中心(CDC)在1971年以來實施的旨在評估全美成人和兒童的健康、營養(yǎng)狀態(tài)并考察其時間趨勢和變化的持續(xù)性研究。1999－2002年全美健康成人血清二噁英類物質(zhì)毒性當量(TEQ)水平與總T4水平呈負相關(guān)，而PCBs暴露與T4、TSH水平關(guān)系則受到年齡和性別的影響［25］。2001－2002年數(shù)據(jù)顯示男性高氯酸鹽機體暴露與甲狀腺激素水平間無相關(guān)性，而女性高氯酸鹽機體暴露水平與甲狀腺激素水平間關(guān)系則受到碘營養(yǎng)狀況的影響［26］。這些流行病學研究提示環(huán)境污染物暴露會破壞甲狀腺激素穩(wěn)態(tài)，但不同研究所得到的化學污染物人體暴露水平與甲狀腺激素改變的結(jié)果間的一致性較差甚至自相矛盾，難以解釋和闡明環(huán)境污染物暴露與甲狀腺功能改變之間的關(guān)系。此外，現(xiàn)有研究多局限于一種或少數(shù)幾種化合物，未考慮其它抗甲狀腺物質(zhì)以及個體碘營養(yǎng)狀況對甲狀腺功能的影響或?qū)⒓谞钕偌膊』颊吲懦谕?，未針對甲狀腺腫及甲狀腺癌等甲狀腺疾病發(fā)生發(fā)展的特點和要求進行嚴格實驗設(shè)計，所以，當前極度缺乏日益嚴重的環(huán)境污染狀況下具有抗甲狀腺效應(yīng)的多種典型環(huán)境污染物聯(lián)合暴露與碘營養(yǎng)相互作用下對甲狀腺腫及甲狀腺癌等甲狀腺疾病發(fā)生發(fā)展影響的流行病學證據(jù)，這對科學全面評價二噁英、多氯聯(lián)苯、多溴聯(lián)本醚等典型環(huán)境污染物的健康風險及正確評價碘營養(yǎng)狀況與甲狀腺疾病的關(guān)系構(gòu)成了挑戰(zhàn)。

3 展望

在我國當前環(huán)境污染加劇和甲狀腺疾病發(fā)病率上升的背景下，有必要開展針對性強的病例對照研究，對典型環(huán)境污染物機體暴露、碘營養(yǎng)狀況和甲狀腺腫及甲狀腺癌等甲狀腺疾病患病風險進行綜合研究，探索當前膳食碘攝入水平下非職業(yè)暴露成人環(huán)境污染物暴露與甲狀腺疾病患病風險間的關(guān)系，將有助于更科學全面地評價二噁英、多氯聯(lián)苯、多溴聯(lián)苯醚等典型環(huán)境污染物的潛在健康風險以及更深入認識碘營養(yǎng)狀況與甲狀腺疾病的關(guān)系，為后續(xù)典型環(huán)境污染物的健康效應(yīng)研究提供有益線索，也為進一步相關(guān)政策的制定提供科學依據(jù)。

參考文獻

［1］ 閻玉芹．全球甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的流行趨勢及其原因分析［J］．中華地方病學雜志，2013，32(3):239－240．

［2］ 劉玉琴，張書全，陳萬青，等．中國2003－2007年甲狀腺癌發(fā)病死亡現(xiàn)狀及流行趨勢分析［J］．中華流行病學雜志，2012，33(10):1044 －1048．

［3］ 赫捷，陳萬青．2012中國腫瘤登記年報［M］．北京:軍事醫(yī)學科學出版社，2012．

［4］ Taurog A．Iodine—In encyclopedia of endocrine diseases［M］．New York:Elsevier，2004:82－88．

［5］ Dunn JT．Iodine deficiency—In encyclopedia of endocrine diseases［M］．New York:Elsevier，2004:89 －99．

［6］ 周庚寅，覚道健一．甲狀腺病理與臨床［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2005．

［7］ 衛(wèi)生部．中國食鹽加碘和居民碘營養(yǎng)狀況的風險評估［R］．(2010 － 07 － 13)．http:∥www．moh．gov．cn/cmsresources/mohwsjdj/cmsrsdocument/doc9250．pdf．

［8］ Wu Y，Li X，Chang S，et al．Variable iodine intake persists in the context of universal salt iodization in China［J］．JNutr，2012，142(9):1728 －1734．

［9］ 鄭明輝，孫陽昭，劉文彬．中國二惡英類持久性有機污染物排放清單研究［M］．北京:中國環(huán)境科學出版社，2008．

［10］ Scippo ML，Eppe G，Saegerman C，et al．Chapter 14 persistent organochlorine pollutants， dioxins and polychlorinated biphenyls．In comprehensive analytical chemistry［M］．New York:Elsevier，2008，51:457 －506．

［11］ Wang Y，Jiang G，Lam PKS，et al．Polybrominated diphenyl ether in the East Asian environment:A critical review［J］．Environ Int，2007，33(7):963 －973．

［12］ GAITAN E．Goitrogens，Environmental．In Encyclopedia of Endocrine Diseases［M］．New York:Elsevier，2004:286－294．

［13］ 吳永寧，李敬光．加強持久性有機污染物監(jiān)測能力開展履行斯德哥爾摩公約成效評估［J］．中華預防醫(yī)學雜志，2008，42(5):293－295．

［14］ Jones-Otazo HA，Clarke JP，Miriam L，et al．Is house dust the missing exposure pathway for PBDEs?An analysis of the urban fate and human exposure to PBDEs［J］．Environ Sci Technol，2005，39(14):5121 －5130．

［15］ Johnson-Restrepo B，Kannan K．An assessment of sources and pathways of human exposure to polybrominated diphenyl ethers in the United States［J］．Chemosphere，2009，76(4):542－548．

［16］ 蔡亞岐，史亞利，張萍，等．高氯酸鹽的環(huán)境污染問題［J］．化學進展，2006，18(11):1554－1564．

［17］ Remillard RB，Bunce NJ．Linking dioxins to diabetes:epidemiology and biologic plausibility［J］．Environ Health Persp，2002，110(9):853．

［18］ Pearce EN，Braverman LE．Environmental pollutants and the thyroid［J］．Best Pract Res Cl En，2009，23(6):801－813．

［19］ Heufelder AE，Joba W．Sodium Iodide Symporter．In Encyclopedia of Endocrine Diseases［M］．New York:Elsevier，2004:283 －287．

［20］ Leung AM，Pearce EN，Braverman LE．Perchlorate，iodine and the thyroid［J］．Best Pract Res Cl En，2010，24(1):133－141．

［21］ 張磊．我國居民二噁英類物質(zhì)膳食暴露及機體負荷研究［D］．中國疾病預防控制中心，2014．

［22］ Boas M，F(xiàn)eldt-Rasmussen U，Main KM．Thyroid effects of endocrine disrupting chemicals［J］．Mol Cell Endocrinol，2012，355(2):240－248．

［23］ Jugan ML，Levi Y，Blondeau JP．Endocrine disruptors and thyroid hormone physiology［J］．Biochem Pharmacol，2010，79(7):939－947．

［24］ Jain RB． Association between thyroid profile and perfluoroalkyl acids:Data from NHNAES 2007–2008［J］．Environ Res，2013，126:51 －59．

［25］ Turyk ME，Andrson HA，Persky VW．Relationships of thyroid hormones with polychlorinated biphenyls，dioxins，furans，and DDE in adults［J］．Environ Health Persp，2007，115(8):1197．

［26］ Blount BC，Valentin-BlasiniI L，Osterloh JD，et al．Perchlorate exposure of the US population，2001– 2002［J］．J Expo Sci Env Epid，2007，17(4):400 －407．