慢性阻塞性肺疾病表型與個體化藥物治療的研究進(jìn)展

杜曉梅 周 敏

(1. 泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016； 2. 上海市第六人民醫(yī)院金山分院，上海 201500)

慢性阻塞性肺疾病表型與個體化藥物治療的研究進(jìn)展

杜曉梅1,2周 敏2

(1. 泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016； 2. 上海市第六人民醫(yī)院金山分院，上海 201500)

COPD；表型；個體化；藥物治療

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,簡稱COPD)是一種以不完全可逆的氣流受限為特征，呈進(jìn)行性發(fā)展，通常與氣道慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)，是可以預(yù)防和治療的疾病[1]。目前主要依據(jù)肺功能檢查來確立診斷和指導(dǎo)治療，但臨床上發(fā)現(xiàn)這種疾病具有顯著的異質(zhì)性，患者臨床表現(xiàn)、肺功能改變、影像學(xué)表現(xiàn)、疾病的演進(jìn)及對治療的反應(yīng)存在明顯的差異[2]。雖然指南推薦對于相同嚴(yán)重程度的患者可以選擇同一種治療方案，然而臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)并非所有患者都能呈現(xiàn)良好的反應(yīng)[3]。近年來許多學(xué)者嘗試從臨床表型的角度來探究COPD的異質(zhì)性，并將COPD表型定義為一種或幾種疾病的特征，體現(xiàn)了個體間的差異，這些差異對于指導(dǎo)疾病的個體化治療，改善患者的預(yù)后均有重要意義[4-5]，截止現(xiàn)在已經(jīng)衍生出很多方向，并得出許多學(xué)術(shù)結(jié)論[6,7,8]。根據(jù)表型能夠?qū)⒒颊叻譃槎鄠€亞組，并確定最佳的治療方案，這將成為COPD個體化藥物治療的一個基本方法。

1 針對COPD表型的個體化藥物治療

表型是指某一生物體特定的外觀或其組成部分，主要受生物基因型和環(huán)境的影響。到目前為止，疾病的嚴(yán)重程度和特征常常被定義為COPD 表型。COPD有多種臨床表型，其中有三種表型與病程，尤其是與治療反應(yīng)有密切的關(guān)系，包括頻繁急性加重、哮喘-慢阻肺重疊綜合征和肺氣腫和慢性支氣管炎等，識別并深入了解這三種表型對于實(shí)現(xiàn)個體化藥物治療有重要意義。

1.1 頻繁急性加重表型

在COPD的自然病程中,反復(fù)的急性加重是導(dǎo)致COPD病程進(jìn)展的重要因素,患者肺功能急劇下降,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,是病死率升高的主要原因之一,有效的減少慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)具有重要醫(yī)學(xué)價值。臨床工作中常遇到一些頻繁急性加重的患者，這種頻繁加重現(xiàn)已被定義為一種臨床表型，即“頻繁急性加重表型”[9]，患者每年急性加重≥2次[10-11]。優(yōu)化對頻繁急性加重患者的治療，可以達(dá)到一個短期及長期的效益。

對于頻繁急性加重期的患者除了根據(jù)所在地常見病原菌及其藥物敏感情況積極選用抗生素、吸氧、止咳化痰及對癥支持治療外，支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用也占有舉足輕重的地位。最新的GOLD[1]指南推薦對于每年急性加重次數(shù)≥2次、FEV1≤50%的患者首選吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)+長效的β2腎上腺素受體激動劑(LABA)(ICS+LABA)或者單用長效抗膽堿能藥(LAMA)，替代治療方案還包括LABA+LAMA、LABA+LAMA+ICS等。在GOLD推薦的2種首選治療方法中，頻繁急性加重表型患者究竟該選擇哪一種，Welsh認(rèn)為兩者在控制急性加重次數(shù)上沒有多大差異[12]。另外，三聯(lián)療法(LABA+LAMA+ICS)在臨床上常用來治療GOLD分組中的D組患者，但是這一方案在預(yù)防急性加重方面的證據(jù)目前還很少[13]。

在所有的中度COPD患者中，22%的屬于頻繁急性加重表型，急性加重在那些有氣道高反應(yīng)性(比如有喘息癥狀或者既往有哮喘病史)的患者中更為常見，這在一定程度上解釋了為什么LABA+ICS比LABA+LAMA能更好的預(yù)防此類患者的急性加重[14]。臺灣一項(xiàng)研究[15]認(rèn)為喘息癥狀不僅僅是ACOS的一個特征，它也是COPD的一種表型，與患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)有很大的關(guān)系。

綜上所述我們認(rèn)為對于頻繁急性加重表型，尤其是存在氣道高反應(yīng)性的患者，建議聯(lián)合激素治療能為患者帶來更大的利益，病情比較嚴(yán)重的患者可以考慮三聯(lián)療法。

1.2 ACOS表型

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病是兩種不同的疾病，但在臨床實(shí)踐中不乏兩者并存的問題，即哮喘-慢阻肺重疊綜合征(asthma COPD overlap syndrome，ACOS)。這類患者不但具有支氣管哮喘慢性氣道炎癥的特征，還存在COPD持續(xù)氣流受限的特點(diǎn)。Soriano等[16]發(fā)現(xiàn)50～59歲的COPD患者中大約有23%屬于這種重疊綜合征，并且這一比例會隨著年齡的增加而加大。美國NHANES Ⅲ研究報(bào)道指出，與僅有哮喘或慢阻肺的患者相比，重疊表型患者預(yù)后差，病死率高[17]。

在治療哮喘時，常聯(lián)合LABA+ICS，因?yàn)閱斡肔ABA會增加相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)[18]。近年來人們開始關(guān)注LAMA在治療哮喘中的作用，尤其是LABA+ICS控制不佳的情況下[19-20]，聯(lián)合LAMA+LABA或者LAMA+LABA+ICS可以改善哮喘患者的肺功能、減少急性加重風(fēng)險(xiǎn)[21-22]，在一次回顧性的哮喘病例研究中，聯(lián)合LABA+LAMA治療，68%的患者急性加重率有顯著的下降[23]。那么對于ACOS表型的患者應(yīng)該選擇LABA+ICS、LAMA+LABA、LAMA+LABA+ICS中的哪種治療方案？目前指南建議治療ACOS的藥物應(yīng)包含ICS+LABA，但需要進(jìn)一步研究，以確定最佳的治療策略[24]，雖然有數(shù)據(jù)顯示LAMA+LABA能減少COPD患者的夜間癥狀[25]，只因?qū)τ谙颊邲]有應(yīng)用指征，這種聯(lián)合治療方案在哮喘中的作用證據(jù)還很少，所以LAMA+LABA對ACOS的作用也是有待于更多的調(diào)查研究。

ACOS表型的患者對ICS 反應(yīng)較好，不需考慮氣流阻塞的嚴(yán)重程度，可早期使用激素，不同于哮喘治療的是吸入型糖皮質(zhì)激素必須和長效支氣管舒張劑聯(lián)合使用[26-28]。Gershon等[29]單用LABA、聯(lián)合LABA+ICS治療老年COPD患者，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用LABA+ICS組死亡風(fēng)險(xiǎn)和住院風(fēng)險(xiǎn)較單用LABA組降低8%，其中合并哮喘的COPD患者(即ACOS)效果更好。由此他們認(rèn)為對于ACOS這一表型優(yōu)先選擇LABA+ICS治療方案。但是最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)25%的COPD患者存在過度使用ICS的問題，患者對藥物的反應(yīng)并不理想，結(jié)果反而增加了肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，浪費(fèi)了醫(yī)療資源[30]，考慮到這些因素，對于有嚴(yán)重的氣流受限、頻繁急性加重的患者均應(yīng)用ICS并非明智之舉，我們需要首先篩選出對ICS有反應(yīng)的COPD亞型，進(jìn)而給與適度的治療[31]。因嗜酸性粒細(xì)胞不高的哮喘患者對ICS治療反應(yīng)性差[32]，Hizawa[12]認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞是否增高而非哮喘這一診斷決定ICS的使用，即使未被診斷為哮喘，但如果血液中有嗜酸性粒細(xì)胞升高，患者對糖皮質(zhì)激素也會呈現(xiàn)非常好的治療效果[33-34]。一項(xiàng)研究[35]發(fā)現(xiàn)可以痰液中嗜酸性粒細(xì)胞的水平來推測糖皮質(zhì)激素的療效，這對于今后應(yīng)用吸入型糖皮質(zhì)激素實(shí)現(xiàn)COPD的個體化治療具有重要意義。但是嗜酸性炎癥在COPD中的具體作用還不清楚[36]，是否可以通過吸入糖皮質(zhì)激素控制嗜酸性炎癥從而改善疾病進(jìn)程及死亡率還需進(jìn)一步的研究。

目前普遍存在過度使用激素的現(xiàn)狀[37]，推動其規(guī)范化應(yīng)用不僅可以降低醫(yī)療資源的浪費(fèi)，而且可以減少過度使用所帶來的一系列不良反應(yīng)，包括骨質(zhì)疏松、肺炎和高昂的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等。因ICS是一種有抗炎作用的藥物并不能擴(kuò)張支氣管，所以痰和(或)血中嗜酸性粒細(xì)胞升高對于激素治療COPD是一種很好的指標(biāo)。尤其是具有重疊綜合征的一類患者，血中嗜酸性粒細(xì)胞升高能精確地推測氣道存在嗜酸性炎癥[38]，這能幫助我們實(shí)現(xiàn)對COPD的個體化治療和管理。

1.3 肺氣腫與慢性支氣管炎表型

1.3.1 肺氣腫表型

肺氣腫是指終末細(xì)支氣管不可逆的永久性損傷[39]，Haruna等[40]研究表明肺氣腫型患者其死亡率明顯升高，這說明肺氣腫作為一種可能更為嚴(yán)重的COPD 表型值得人們進(jìn)一步關(guān)注。一氧化碳彌散量(DLCO)作為評估是否存在肺氣腫最好的肺功能參數(shù)，與肺氣腫的嚴(yán)重程度有很好的相關(guān)性[41]，但是唯一的不足是這是一個整體參數(shù)，不像高分辨率CT(HRCT)可以檢測出肺氣腫具體的病變部位，所以目前常通過影像學(xué)來確定肺氣腫表型，并根據(jù)表型采取針對性的治療措施。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合兩種支氣管擴(kuò)張劑(如福莫特羅+噻托溴銨，即LABA+LAMA)比單用支氣管擴(kuò)張劑[42]、沙美特羅氟替卡松(LABA+ICS)[43]效果均更佳，能更好地改善癥狀、提高生活質(zhì)量。吸入糖皮質(zhì)激素抗炎治療的主要目的是為了預(yù)防急性加重，對于肺氣腫表現(xiàn)沒有多大的效果[6，44]。

1.3.2 慢性支氣管炎表型

慢性支氣管炎(chronic bronchitis)是氣管、支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎癥。臨床上以咳嗽、咳痰或伴有氣喘等反復(fù)發(fā)作為主要癥狀，每年持續(xù)3個月，連續(xù)2年以上[45]。這一疾病不僅可以存在于肺功能正常的患者，還可以在氣流受限的病人中出現(xiàn)，比如慢性阻塞性肺疾病，但并非所有COPD病人均伴慢性支氣管炎。慢性支氣管炎和COPD同時存在的情況下，肺功能下降速度更快，急性加重更頻繁，結(jié)果帶來了高昂的醫(yī)療費(fèi)用，增加了資源利用率和死亡率，由此激發(fā)了一個在這個特定的亞組基礎(chǔ)上對慢性阻塞性肺病的優(yōu)化治療。

慢性支氣管炎在使氣道重塑同時，也增加了呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)，這在一定程度上可以解釋有慢性支氣管炎的COPD患者通常有很高的急性加重率[46-47]，也就是我們所說的以慢性支氣管炎為主的頻繁急性加重表型。除了根據(jù)病史、癥狀和體征等來診斷識別，同樣我們也可以結(jié)合HRCT來明確[48]。

對這類患者，在規(guī)律使用長效支氣管擴(kuò)張劑的基礎(chǔ)上，可以聯(lián)合ICS抗炎治療，如果患者不能使用ICS，化痰類藥物也能有效減少急性加重[49-51]?？寡姿幬锍颂瞧べ|(zhì)激素外,還有一種新型的以羅氟司特為代表的口服藥,它主要通過抑制磷酸二酯酶-4(PDE-4)來治療嚴(yán)重的COPD患者慢性咳嗽咳痰癥狀以及減少急性加重風(fēng)險(xiǎn)[52-53]，尤其是慢性支氣管炎為主的頻繁加重表型，對肺氣腫患者的急性加重效果不好[54]。同時有研究表明長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類[55]和喹諾酮類藥物[56]治療以慢性支氣管炎為主的頻繁急性加重表型的患者(尤其是伴咳膿痰的)也有一定的效果。

2 總 結(jié)

COPD是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，但是根據(jù)現(xiàn)行指南只能大致將病人分組，沒有具體考慮患者自身的特點(diǎn)，近年來關(guān)于表型的研究越來越熱，包括定義、識別、治療反應(yīng)及機(jī)制等多個方面的探索，我們不再簡單根據(jù)肺功能來選擇治療方案，而是綜合考慮更多因素，尤其是不同患者對治療的反應(yīng)差異性，表型研究成果為COPD邁向更加個體化治療帶來了福音。

因其在臨床表現(xiàn)、生理學(xué)改變、影像學(xué)、氣道炎癥等方面存在諸多差異，基于這些重要的疾病特點(diǎn)將患者分為不同的表型，通過亞組分析可以幫助判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療，或者限制于特定的表型以探討有相同臨床特點(diǎn)的一組人群對治療的反應(yīng)。本研究就三組與治療反應(yīng)有密切關(guān)系的表型(即頻繁急性加重、哮喘-慢阻肺重疊綜合征和肺氣腫和慢性支氣管炎)進(jìn)行綜述，旨在為臨床用藥提供一個更清晰的思路，為患者制定一種更有效的方案。關(guān)于表型研究至今雖取得很多可喜的成績，但是仍有許多方面還處于探索階段，要使個體化治療更成熟還需所有醫(yī)務(wù)工作者堅(jiān)持不懈的努力。

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杜曉梅(1988—)，女，山東臨沂人，泰山醫(yī)學(xué)院在讀研究生。

R563

A

1004-7115(2017)06-0714-03

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2017-03-16)