Budd-Chiari綜合征并發(fā)門靜脈血栓形成的危險因素分析

黨曉衛(wèi)，劉優(yōu)優(yōu)，李林，李路豪，付坤坤，牛光輝，李松，許培欽

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽胰腺外科，河南 鄭州 450052）

Budd-Chiari綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是肝靜脈和（或）肝后段下腔靜脈受阻，導(dǎo)致肝靜脈流出道不暢從而引起的一系列臨床綜合征[1]。BCS可導(dǎo)致肝后性門靜脈高壓、淤血性肝硬化和（或）下腔靜脈高壓，其臨床癥狀多變，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭，甚至死亡。門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）是各種肝硬化中常見的并發(fā)癥之一[2-3]，尤其在晚期或失代償性肝病中尤為常見，其機制尚不明確，可能與先天性和后天性易栓塞因素、高凝狀態(tài)、門靜脈血流速度減慢、脾臟切除、腫瘤等有關(guān)[4-8]。PVT可加重上消化道出血、肝性腦病及腹水等并發(fā)癥，是肝硬化預(yù)后的不良因素之一。有研究[9]表明，PVT是BCS是否發(fā)展為肝衰竭的重要原因之一。本研究通過回顧性分析BCS并發(fā)PVT患者的臨床資料，探討B(tài)CS并發(fā)PVT的危險因素及各因素的預(yù)測價值，從而更好的防治該并發(fā)癥。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月—2015年12月所收治并確診的臨床資料完善的BCS并發(fā)PVT的患者共28例（PVT組），并采用隨機數(shù)法選擇同期確診的資料完善的40例BCS未并發(fā)PVT作為對照組（非PVT組）。所有患者均先行CT血管造影（CTA）檢查，依據(jù)診斷或治療需要必要時行數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查[10]。將BCS簡單分為下腔靜脈型、肝靜脈型及混合型[11]。同時，PVT組與非PVT組均經(jīng)彩色多普勒超聲和（或）CTA診斷為PVT或排除PVT。本研究中，所有PVT患者均排除肝癌及胰腺癌等其他惡性腫瘤、合并乙肝等肝炎、合并血液系統(tǒng)疾病、長期服用抗凝、抗血小板及避孕藥，以及其他非肝臟疾病。

1.2 方法

記錄患者年齡、性別、BCS類型等，彩色多普勒超聲檢查門靜脈內(nèi)徑、門靜脈血流速度、脾臟厚度，實驗室檢查包括血常規(guī)、生化、血凝實驗，通過Child評分對患者進(jìn)行評分，并根據(jù)影像學(xué)檢查將BCS分為下腔靜脈型、混合型及肝靜脈型。

CTA檢查:使用GE LightSpeed64層螺旋CT，經(jīng)前臂靜脈注入碘海醇（歐蘇，揚子江藥業(yè)集團有限公司，350 mg/mL）100 mL（注射速度3 mL/s），行三期增強掃描（延遲時間:25～30 s，65～75 s，130～140 s）。數(shù)據(jù)采集后以標(biāo)準(zhǔn)算法重建，應(yīng)用Adw 4.4進(jìn)行后處理，綜合運用容積再現(xiàn)，多平面重組等重建技術(shù)顯示肝靜脈、下腔靜脈、門靜脈系統(tǒng)以及肝脾實質(zhì)狀況。

DSA檢查:所用設(shè)備為Siemens Hicor數(shù)字化血管造影系統(tǒng)。經(jīng)股靜脈入路行下腔靜脈造影，經(jīng)股動脈入路行間接門靜脈造影。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗。單因素分析顯示有差異統(tǒng)計學(xué)意義的變量進(jìn)行二分類多因素非條件Logistic回歸模型分析，篩選出相應(yīng)的危險因素，繪制受試者工作曲線（receiver operating characteristic，ROC），計算曲線下面積（area under the curve，AUC），判斷各因素診斷價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 BCS合并PVT形成與患者臨床因素的關(guān)系

PVT組與非PVT組患者在性別構(gòu)成、年齡、門靜脈內(nèi)徑、白細(xì)胞、血小板、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、纖維蛋白原（FIB）、Child分級、BCS分型方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），而PVT組患者在門靜脈血流速度、血紅蛋白低于非PVT組，D-二聚體（D-Dimer，DD）、脾臟厚度水平則高于非PVT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）（表1）。

表1 BCS合并PVT形成危險因素的單變量分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for BCS complicating PVT

2.2 BCS合并PVT形成危險因素分析

單因素方差分析顯示，門靜脈流速、血紅蛋白、脾臟厚度、DD有統(tǒng)計學(xué)差異，為形成PVT的可能危險因素，運用SPSS對可能危險因素進(jìn)行相關(guān)系數(shù)分析，由相關(guān)系數(shù)矩陣分析結(jié)果可知各因素相互間無影響（均P＜0.05）。對PVT組患者的門靜脈流速、血紅蛋白、脾臟厚度、DD進(jìn)行二分類多因素非條件Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，門靜脈流速降低、脾臟厚度增加、DD水平升高為BCS合并PVT的獨立危險因素（OR=0.61、1.23、31.67，均P＜0.05）（表2）。

表2 BCS并發(fā)PVT形成危險因素的非條件Logistic回歸模型分析Table 2 Unconditional Logistic regression model analysis of risk factors for BCS complicating PVT

2.3 ROC分析

繪制ROC計算AUC，結(jié)果顯示門靜脈血流速度、脾臟厚度、DD的AUC分別為0.267、0.673、0.724。診斷價值依次為DD＞脾臟厚度＞門靜脈血流速度，其中由于門靜脈血流速度AUC較小，無法用于預(yù)測PVT的形成。通過曲線坐標(biāo)表計算得出，當(dāng)DD為0.283 μg/L、脾臟厚度為49.5 mm時，預(yù)測發(fā)生PVT的靈敏度及特異度綜合較好（圖1）。

圖1 各因素診斷BCS并發(fā)PVT的ROC曲線Figure 1 ROC curves of each factors for estimating BCS complicating PVT

3 討 論

BCS是肝靜脈流出道不暢引起的一系列臨床綜合征，其梗阻部位位于主肝靜脈至下腔靜脈入右心房處的任意位置[12]，可引起嚴(yán)重的肝后性門脈高壓、淤血性肝硬化和（或）下腔靜脈高壓。但與肝炎性肝硬化不同的是，BCS初期門靜脈高壓的程度與肝硬化并無相關(guān)性，主要由肝靜脈流出道受阻所引起，而后期門靜脈高壓則是淤血性肝硬化與肝靜脈流出道受阻共同造成。其臨床癥狀與肝炎性肝硬化相似，但兩者的在血流動力學(xué)方面又有所不同。PVT是指發(fā)生在門靜脈主干及其分支的血栓，是各種肝病中常見的并發(fā)癥之一。PVT形成后可進(jìn)一步增加門靜脈壓力，進(jìn)而加重上消化道出血及腹水等并發(fā)癥[13-14]，并且PVT是BCS發(fā)展為肝衰竭的重要原因之一，故預(yù)防PVT對改善BCS患者愈后，提高生活質(zhì)量有重要意義。由于PVT臨床癥狀輕重不同，大部分呈隱匿性，因此其發(fā)病率往往被低估。隨著近年來檢驗檢查技術(shù)的提高，其檢出率也在不斷提高。在國外報道中，肝硬化門靜脈高壓合并PVT的發(fā)病率在1%～28%之間[5,15]，由于BCS可導(dǎo)致嚴(yán)重的門靜脈高壓及淤血性肝硬化，臨床工作中也可見到BCS合并PVT的患者。但是由于BCS并發(fā)PVT的案例較少，對其成因及兩者之間的關(guān)系尚未明確。因此本研究對收集的部分BCS并發(fā)PVT患者的臨床資料進(jìn)行分析，找出其危險因素，以進(jìn)一步探明兩者關(guān)系，并為預(yù)防提供幫助。

DD是血栓中纖維蛋白的分解產(chǎn)物，具有一定特異性，在非血栓人群中及檢測值較低。在促凝與抗凝過程中，當(dāng)纖維蛋白被水解后，其產(chǎn)物之一便是DD，其水平升高，可反映繼發(fā)性纖溶活性增強，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一[16]。BCS患者在慢性肝病的進(jìn)展過程中，會出現(xiàn)凝血因子生成減少，這進(jìn)一步導(dǎo)致凝血功能受損，而由于個體差異，患者對凝血功能受損的代償能力各不相同，部分患者可能處于代償過度狀態(tài)。大量研究[5,17]證明，部分慢性肝病患者處于低凝狀態(tài)，而部分患者處于高凝狀態(tài)。筆者認(rèn)為，BCS患者的凝血功能并不是單純的低血凝、高血凝狀態(tài)，而是處于動態(tài)失衡的狀態(tài)。近年來國內(nèi)外學(xué)者[18-19]研究表明，PVT患者的DD較非PVT患者的水平明顯升高，DD是PVT形成的危險因素。本研究Logistic回歸模型分析同樣顯示，BCS患者血漿DD水平是PVT形成的獨立危險因素，其每增加一個單位，PVT發(fā)生的可能性增加31.67倍，且當(dāng)血漿DD為0.283 μg/L，其預(yù)測PVT的靈敏度及特異度綜合較好。

BCS患者由于肝靜脈血液流出道受阻導(dǎo)致門靜脈壓力升高，進(jìn)而導(dǎo)致不同程度的肝內(nèi)外側(cè)支循環(huán)形成，這些側(cè)支循環(huán)能夠部分引流門靜脈及下腔靜脈的血液[20]。但是由于門靜脈壓力升高及肝內(nèi)外大量側(cè)支循環(huán)形成，也引起門靜脈血流的淤滯及渦流形成，甚至可能出現(xiàn)逆向血流。因此BCS導(dǎo)致門靜脈血流動力學(xué)變化，是一個從增多、淤滯、減少到逆向的變化過程[21]。同時由于門靜脈整體血流量減少，導(dǎo)致局部缺少氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)，造成血管內(nèi)皮出現(xiàn)炎癥及內(nèi)皮損傷，進(jìn)而啟動內(nèi)源性及外源性凝血過程[22]，最終促進(jìn)血栓的形成。有研究[23]表明，門靜脈血栓形成的局部危險因素主要是門靜脈血流速度降低和最大側(cè)支血管的血流量增加，其他因素包括門靜脈血管內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)等。Zocco等[24]的研究也提示門靜脈血流速度減慢是PVT形成的重要預(yù)測變量。而本研究也發(fā)現(xiàn)，門靜脈血流速度減慢，是BCS并發(fā)PVT的獨立危險因素，PVT患者與非PVT患者存在不同的血流動力學(xué)機制。但是，ROC曲線顯示門靜脈血流速度的AUC＜0.5，不能用其預(yù)測PVT的發(fā)生，其對PVT發(fā)生的影響尚待進(jìn)一步研究。

另外，本研究還顯示，脾臟厚度也是BCS患者并發(fā)PVT的危險因素之一。BCS患者由于門靜脈高壓導(dǎo)致門靜脈血流速度減緩、肝臟供血不足及脾臟淤血，而為了保證肝臟的血供，脾動脈血流量明顯增加[25]，在充血及淤血的雙重因素下導(dǎo)致脾臟腫大。有研究[26]表明，脾臟厚度與門靜脈血流速度呈負(fù)相關(guān)。因此可認(rèn)為脾臟厚度與門靜脈血流速度一樣，具有提示PVT的作用。Logistic回歸模型分析顯示脾臟厚度是BCS并發(fā)PVT的獨立危險因素，脾臟厚度每增加一個單位，患PVT的危險性增加1.23倍。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，門靜脈血流速度、脾臟厚度、DD是BCS患者并發(fā)PVT的危險因素，其預(yù)測價值依次為DD＞脾臟厚度，且當(dāng)DD為0.283 μg/L、脾臟厚度為49.5 mm時，預(yù)測PVT的靈敏度及特異度綜合較好。因此，對于DD＞0.283 μg/L、脾臟厚度＞49.5 mm的BCS患者，應(yīng)加強隨訪，以早期發(fā)現(xiàn)PVT的形成并加以干預(yù)，進(jìn)而防止肝功能進(jìn)一步的惡化，提高治療效果。

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