奈西立肽在急性心肌梗死中的應(yīng)用

孫佳瑩，馬淑梅

奈西立肽在急性心肌梗死中的應(yīng)用

孫佳瑩，馬淑梅*

奈西立肽是采用基因重組技術(shù)制成的rhBNP，臨床上主要用于心力衰竭的治療。其通過抑制多種細(xì)胞因子和神經(jīng)內(nèi)分泌因子的激活，改善并逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)。奈西立肽可補(bǔ)充急性心肌梗死時內(nèi)源性BNP代償不足，使局部BNP的合成、分泌增加，促進(jìn)心臟內(nèi)環(huán)境恢復(fù)穩(wěn)定，有效遏制急性心臟毒性和慢性心臟重塑。本文就奈西立肽在急性心肌梗死治療中的機(jī)制、現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

奈西立肽；急性心肌梗死；心功能

0 引言

急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)是世界范圍內(nèi)致死和致殘的主要疾病之一，在冠脈病變基礎(chǔ)上心肌血供急劇減少或中斷，從而導(dǎo)致部分心肌急性壞死[1]。其患病率隨年齡的增長而逐年增加，并受氣候、種族、生活習(xí)慣及生活水平的影響，目前我國急性心肌梗死患病率為45/10 000～55/10 000[2]。研究表明，基因重組人利鈉肽在保護(hù)左室功能和改善臨床癥狀中起重要作用，可作為急性心肌梗死的輔助治療，有很好的應(yīng)用前景[3]。筆者就奈西立肽在急性心肌梗死治療中的現(xiàn)狀與進(jìn)展綜述如下。

1 奈西立肽的來源

1988年de Bold等[4]在充血性心力衰竭患者血液中發(fā)現(xiàn)了腦鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)，并由日本學(xué)者Sudoh從豬腦中分離提純，其血漿半衰期約為18 min。奈西立肽是由32個氨基酸殘基組成的17環(huán)多肽類物質(zhì)，主要由心室肌分泌，其分泌水平與壓力負(fù)荷及心室內(nèi)容量相關(guān)。BNP基因位于1號染色體短臂的遠(yuǎn)端，由2個內(nèi)含子和3個外顯子組成，其mRNA翻譯出一段含134個氨基酸殘基的前BNP原，在氮端切去26個氨基酸殘基的信號肽而成為BNP前體，無活性的BNP前體大多存在于心室肌細(xì)胞中，被蛋白酶corin作用后裂解成無活性的NT-proBNP(76個氨基酸)和有活性的BNP(32個氨基酸)[5]。

基因重組人腦利鈉肽(rhBNP)與內(nèi)源性BNP具有相同的氨基酸序列及空間結(jié)構(gòu)，是一種有相似生物活性的合成肽，因此，其作用機(jī)制與內(nèi)源性BNP相同[6]。BNP是代償性的心臟保護(hù)激素，心力衰竭時其分泌量增加，且與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，但與體內(nèi)過度激活的神經(jīng)激素相比，其分泌量明顯不足。rhBNP與BNP作用相同，模擬BNP的生理過程，生物利用度較高，可調(diào)整、恢復(fù)體內(nèi)神經(jīng)激素平衡，在血循環(huán)動力容積和壓力調(diào)節(jié)的保護(hù)性代償機(jī)制中起重要作用。2001年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)成為治療急性失代償性心力衰竭的一線用藥，2005年被國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在我國上市并應(yīng)用于臨床，其還可能用于心肌梗死后的早期治療[7]。常見不良反應(yīng)為低血壓、頭痛、室性心動過速、血肌酐升高、惡心等，但安全性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，在減量后可以很快恢復(fù)正常。研究劑量下，奈西立肽與硝酸甘油同樣安全，且對血流動力學(xué)功能的改善優(yōu)于硝酸甘油，與利尿劑及其他強(qiáng)心藥比較，不良反應(yīng)較少，可降低主要心臟不良事件[8]。

2 AMI損傷機(jī)制

AMI因嚴(yán)重而持續(xù)的缺血，在短時間內(nèi)使心肌細(xì)胞大量死亡，心室?guī)缀螛?gòu)型及心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致心臟收縮舒張功能損害，心排血量下降，迅速引起血流動力學(xué)障礙，激活循環(huán)中神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[9]，其中內(nèi)皮素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、抗利尿激素發(fā)揮著重要作用，可暫時維持心、腦、腎等重要組織臟器的灌注，然而其過度持續(xù)激活可能對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生急、慢性損害。

①微血管內(nèi)皮功能受損，進(jìn)而內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，導(dǎo)致微血管完整性被破壞。內(nèi)皮素-1 (ET-1)是一種強(qiáng)效的血管收縮肽，能夠使心肌細(xì)胞肥大增生，內(nèi)皮受損時其釋放增多，導(dǎo)致左心室肥厚[10-12]；②RAAS激活，釋放的血管緊張素、醛固酮等物質(zhì)可刺激心肌細(xì)胞肥大，同時也可使心肌細(xì)胞間膠原支架增生[13-14]；③壞死心肌細(xì)胞釋放出的細(xì)胞內(nèi)容物可誘發(fā)炎性細(xì)胞浸潤和局部炎癥反應(yīng)[15]，同時分泌大量炎性因子，使環(huán)氧合酶-2 (COX-2)、前列腺素E2 (PGE 2)、白介素(IL)-1β、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子α (TNF-α)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑(Cys-C)增加[16-20]，促進(jìn)炎性反應(yīng)過程及基質(zhì)金屬蛋白酶2 (MMP2)的表達(dá)。④通過鈣調(diào)蛋白影響心肌細(xì)胞的電生理作用，使鈣內(nèi)流增多，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大。⑤直接或間接作用于成纖維細(xì)胞，促進(jìn)膠原合成，增強(qiáng)膠原酶活性，從而使Ⅰ、Ⅲ型膠原容積分?jǐn)?shù)升高，此外，結(jié)締組織生長因子是影響心肌重塑和心肌纖維化的又一因素。心肌梗死后纖維化隨即發(fā)生，異常水平和過量的膠原沉積，導(dǎo)致心功能失衡和心衰。⑥交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，張力增高，更多的兒茶酚胺類物質(zhì)釋放，刺激心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成增加。HRV下降，迷走神經(jīng)張力降低，對心臟的調(diào)節(jié)能力減退[21-22]。

3 rhBNP的治療機(jī)制

3.1 升高細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度 rhBNP通過與內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌鳥苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)受體結(jié)合，激活鳥苷酸環(huán)化酶受體A微粒(GC-A)，心臟、血管、腎臟等組織細(xì)胞內(nèi)的第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度升高，使平滑肌細(xì)胞舒張，減少心肌耗氧，進(jìn)而舒張動靜脈，減輕心臟前后負(fù)荷[23]。cGMP作為第二信使，除了能夠擴(kuò)張動脈和靜脈，快速降低肺毛細(xì)血管楔壓、肺動脈壓、右房壓，在升高心排血量(CO)、降低心肌耗氧量(MOU)方面亦有明顯的優(yōu)越性。用藥30 min PCWP、PAP降低，呼吸困難明顯緩解。該藥無正性心率和正性肌力作用，不會引起心臟做功負(fù)荷加重，血流動力學(xué)效應(yīng)更好，安全性與硝酸甘油類似，且起效迅速，受試者能夠較好耐受[24]。

3.2 拮抗RAAS rhBNP能夠明顯降低AMI大鼠血漿及心肌中的AngⅡ水平，大劑量效果更顯著。AngⅡ?qū)τ诩せ钚募〉募毙匝装Y反應(yīng)具有明顯的促進(jìn)及介導(dǎo)作用，減緩心肌細(xì)胞程序性死亡，在阻止和抑制AMI后心室重構(gòu)方面發(fā)揮重要作用[25]。另外，作為鈉尿肽家族的一員，BNP抑制心肌醛固酮合成酶(CYP11B2)的mRNA表達(dá)，降低局部醛固酮的合成，抑制局部RAAS。而CYP11B2具有抑制FAD286、改善左室血流動力的作用，降低心臟前負(fù)荷，減少血管外周阻力，是RAAS的天然拮抗劑。研究表明，除腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞外，心肌、血管、腦也能夠產(chǎn)生醛固酮。AMI后受梗死與非梗死區(qū)域室壁機(jī)械張力的影響，補(bǔ)充AMI時內(nèi)源性BNP代償不足，局部BNP的合成、分泌增加，可促進(jìn)心臟內(nèi)環(huán)境恢復(fù)穩(wěn)定，快速改善患者的血液動力學(xué)狀態(tài)，臨床效果較好[26-27]。

3.3 拮抗縮血管抗利鈉系統(tǒng) rhBNP能夠拮抗垂體后葉素、抗利尿素等縮血管抗利鈉系統(tǒng)的內(nèi)源性抑制因子，利鈉排尿，降低心臟后負(fù)荷[28]，限制心肌梗死后梗死區(qū)擴(kuò)展，抑制心肌缺血再灌注損傷所致的心律失常，改善心肌梗死后心室重塑，提高局部心肌的順應(yīng)性，及時有效地改善患者心臟功能，減少主要心臟不良事件的發(fā)生[29]。

3.4 改善心肌纖維化 基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，BNP對心肌的纖維化及心肌纖維母細(xì)胞的增殖具有強(qiáng)抑制作用，可明顯降低腫瘤生長因子β1 (TGF-β1)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)水平，從而抑制Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白的沉積[30]。TGF-β1是TGF-β家族蛋白中的一員，參與早期心肌梗死過程中胚胎發(fā)生、細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)及損傷修復(fù)；通過刺激p42/p44絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)來緩解梗死區(qū)的心肌凋亡和梗死；同時，TGF-β1通過Smad3信號通路作用抑制心肌凋亡和纖維化。CTGF (CCN2)是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的有絲分裂原，在成骨、組織修復(fù)和纖維化中起重要作用，與心臟舒張功能不全相關(guān)。心肌梗死后處于高活性狀態(tài)的CTGF，可通過抑制細(xì)胞凋亡和一些炎癥反應(yīng)，影響左室重塑。rhBNP通過降低TGF-β1、CTGF等而降低左室舒張末壓(LVEDP)和收縮末期容積指數(shù)、左室重量指數(shù)(LVMI)、梗死區(qū)室壁運動指數(shù)，從而提高左室射血分?jǐn)?shù)[31]。

3.5 產(chǎn)生心肌組織應(yīng)激的級聯(lián)反應(yīng) AMI 再灌注后即刻冠脈及靜脈應(yīng)用 rhBNP可影響缺血-再灌注細(xì)胞因子ET-1變化。ET-1有很強(qiáng)的縮血管作用，是體內(nèi)其他神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)的強(qiáng)化因子，參與調(diào)節(jié) BNP 合成和釋放[32-33]。rhBNP能夠增強(qiáng)心肌抵抗缺血缺氧能力，改善血管增殖及心肌細(xì)胞的缺血壞死，從而限制梗死范圍的進(jìn)一步擴(kuò)大，提高缺血心肌存活率[34]。

3.6 拮抗交感神經(jīng)，增加迷走神經(jīng)張力 rhBNP選擇性擴(kuò)張心外膜冠狀動脈血管及微血管，抑制因過度換氣造成的冠脈痙攣，從而維持缺血區(qū)心肌血流灌注。抑制近曲小管對鈉的重吸收，擴(kuò)張腎小球入球小動脈，提高腎小球濾過率，增強(qiáng)尿鈉的排泄，降低體循環(huán)阻力及心室后負(fù)荷[35]。補(bǔ)充AMI時內(nèi)源性BNP代償不足，使局部BNP的合成、分泌增加，促進(jìn)心臟內(nèi)環(huán)境恢復(fù)穩(wěn)定，有效遏制縮血管神經(jīng)激素過度代償所引起的急性心臟毒性和慢性心臟重塑[36]。

研究證實，奈西立肽通過補(bǔ)充AMI時內(nèi)源性BNP的代償不足，有效遏制體內(nèi)激素過度代償所導(dǎo)致的急性心臟毒性和慢性心臟重塑。減少心肌細(xì)胞凋亡，抑制纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，對心臟有保護(hù)作用，達(dá)到改善心功能的目的[37]。雖然經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)或溶栓治療能夠重建大多數(shù)心外膜正常血液供應(yīng)，但由于左室重構(gòu)導(dǎo)致的心肌損害通常不可避免，可導(dǎo)致心衰，所以，有效的附加治療對于改善AMI預(yù)后是有必要的，為AMI患者臨床治療提供了新的治療手段。

4 現(xiàn)狀與進(jìn)展

4.1 AMI患者在發(fā)病12 h內(nèi)行PCI，迅速開通梗死相關(guān)動脈(RIA)，可有效防止心室重構(gòu)，保護(hù)左室收縮功能，改善患者心臟功能和長期預(yù)后，RIA開通后，立即冠脈內(nèi)使用rhBNP安全、有效，冠脈內(nèi)使用rhBNP對AMI患者PCI術(shù)后的心肌保護(hù)作用及抑制AMI后左室重構(gòu)的作用均優(yōu)于靜脈使用，但尚無充分證據(jù)證明結(jié)果可推廣至所有AMI患者[38]。

4.2 注射用醋酸奈西利肽緩釋微球具有長時間的緩釋作用，可減少用藥次數(shù)，在臨床應(yīng)用中可實現(xiàn)每30 d給藥1次，能明顯延長緩釋時間。該技術(shù)采用復(fù)乳-液中干燥法等技術(shù)，制備工藝中不需過高溫度，對多肽、蛋白質(zhì)等藥物起到很好的保護(hù)作用[39]，值得臨床推廣應(yīng)用。

總之，rhBNP能夠參與心血管系統(tǒng)的病理生理全過程，在AMI治療中有廣闊的應(yīng)用前景，可能是AMI治療的新藥物。

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Applicationofnesiritideinacutemyocardialinfarction

SUN Jia-ying,MA Shu-mei*

(Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

As one of rhBNP,nesiritide is produced by gene recombinant technology.It is mainly used in the clinical treatment for heart failure.Nesiritide inhibits the activation of endogenous neuroendocrine and cytokines,improving or reversing the left ventricular remodeling.It can supplement the compensatory insufficiency of endogenous BNP in acute myocardial infarction,increase the synthesis and secretion of local BNP,and promote heart internal environment to restore stability,thus effectively curbing the acute cardiotoxicity and chronic cardiac remodeling.This paper reviews the mechanism,current status and progress of the effect of nesiritide on acute myocardial infarction.

Nesiritide;Acute myocardial infarction;Heart function

2017-01-18

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201710029