腫瘤免疫治療研究進展

張亞娟綜述 常 德 張健鵬審校

·綜述與講座·

腫瘤免疫治療研究進展

張亞娟綜述 常 德 張健鵬審校

腫瘤免疫治療；主動免疫治療；過繼性細胞免疫治療

免疫系統(tǒng)的功能狀態(tài)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用，對于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后具有重要的影響?；谀[瘤抗原的存在，機體針對腫瘤抗原具有免疫應答，包括特異性和非特異性免疫。然而，腫瘤抗原具有免疫原性低，腫瘤細胞存在免疫逃逸現(xiàn)象，腫瘤患者機體產(chǎn)生的免疫應答常不能抑制腫瘤生長，例如腫瘤抗原的缺失、主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)類分子表達低下、共刺激信號異常、腫瘤形成過程中產(chǎn)生或分泌的免疫抑制因子(TGF-β、IL-10、IL-33等)以及腫瘤微環(huán)境中各種免疫抑制性細胞，包括骨髓來源的抑制性細胞(myeloid derived suppressor cells，MDSC)和調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Treg)等[1]?；跈C體免疫和腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系，目前研究主要圍繞如何提高腫瘤細胞的免疫原性和調(diào)控腫瘤細胞的免疫逃逸2個方面，包括腫瘤疫苗、過繼性細胞免疫治療、非特異性免疫調(diào)節(jié)劑等。

1 腫瘤主動免疫治療

腫瘤的主動免疫治療(active immunotherapy)也稱為腫瘤疫苗，是指利用腫瘤細胞、腫瘤抗原、裂解物激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗腫瘤細胞免疫效應，主要包括腫瘤細胞疫苗、腫瘤抗原疫苗、DC疫苗、抗獨特型抗體疫苗、DNA疫苗和細菌疫苗。腫瘤疫苗是一種新型治療性的腫瘤主動性免疫療法。隨著腫瘤免疫學和分子生物學的發(fā)展，腫瘤疫苗在臨床試驗中和動物試驗中已取得令人欣喜的成績。作為一種低毒、高效、不良反應少的免疫療法，腫瘤疫苗具有極大發(fā)展前景[2]。

1.1 腫瘤細胞疫苗

腫瘤細胞疫苗是采用滅活的自體或異體腫瘤細胞作為疫苗，導入患者機體，刺激機體產(chǎn)生主動免疫。但腫瘤細胞本身具有免疫原性弱、抗原封閉、MHC1類分子表達低下、共刺激信號異常等特點，不能有效地刺激機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應答，故腫瘤細胞疫苗中多加入佐劑(卡介苗、棒狀桿菌等)、或通過基因重組技術修飾，即將編碼免疫原性的腫瘤抗原基因或共刺激信號基因、增強免疫反應的細胞因子基因轉染給腫瘤細胞，從而進一步增強腫瘤細胞的免疫原性，提高腫瘤疫苗的抗腫瘤效應。部分疫苗已在臨床試驗中得到證實。

1.2 腫瘤相關抗原疫苗

1.2.1 多肽疫苗 是指根據(jù)腫瘤抗原基因中已知或預測的某種抗原表位氨基酸序列，通過化學方法合成的疫苗，具有特異性高、制備簡單、無潛在致癌性等特點，受到廣泛關注。但受組織相容性復合體限制以及免疫原性較弱等缺陷，使其抗腫瘤效果不理想。因此，在制備多肽疫苗時，通常加入佐劑(GM-CSF、IL-2、HSP等)、聯(lián)合樹突狀細胞(DC)、增加輔助性淋巴細胞(Th)表位等方法提高免疫原性，增強其抗腫瘤效應。研究最多的多肽疫苗大部分針對黑色素瘤，例如關于黑色素瘤輔助肽(6MHP)疫苗，其可誘導CD4+和CD8+T淋巴細胞反應[3]。在其他腫瘤方面，例如去勢抵抗性前列腺癌(CRPC),也稱激素抵抗性前列腺癌，其預后差。一項個性化肽疫苗聯(lián)合低劑量地塞米松和單獨應用地塞米松Ⅱ期對照試驗表明，37例接受肽疫苗接種患者較35例單獨應用地塞米松患者，其無進展生存期(progression free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)明顯高于對照組[4],但具體療效將需要更多的臨床試驗數(shù)據(jù)支持。

1.2.2 蛋白疫苗 是以腫瘤抗原整個或部分蛋白作為免疫原，通過抗原提呈細胞攝取，刺激機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫應答。有研究報道BLP25脂質體疫苗(L-BLP25，靶向MUC1腫瘤相關抗原核心多肽)對于不能手術切除的Ⅲ期非小細胞肺癌，其臨床安全性耐受性較好。此外，MAGE-A3(黑色素瘤相關抗原3)蛋白疫苗(NSCLC、前列腺癌)、肺炎鏈球菌溶血素類毒素(d Ply)和三聯(lián)組氨酸蛋白D(Pht D)疫苗的開發(fā)，多處于Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，應用前景值得期待[5-7]。

1.2.3 DNA疫苗 本質上也屬于腫瘤抗原疫苗，主要是將編碼腫瘤抗原的基因和載體結合，導入患者機體，利用載體本身的自我復制模式表達出腫瘤抗原，從而誘導機體產(chǎn)生免疫應答。相關報道指出PROSTVAC-VF疫苗在Ⅱ期臨床試驗中證實針對前列腺特異性抗原產(chǎn)生特異性T細胞反應，并且近期研究發(fā)現(xiàn)這種疫苗也能對痘病毒中的碳水化合物產(chǎn)生體液應答，該試驗包括超過100名患者組成的2個獨立樣本組，研究結果提示體液反應與總生存期有統(tǒng)計學顯著相關性(P=0.015和0.008)，表明該病毒聚糖體液應答與PROSTVAC-VF生存相關，可為疫苗的開發(fā)提供獨到的切入點[8]。

1.3 樹突狀細胞(DC)疫苗

DC細胞是體內(nèi)少有的功能強大的抗原遞呈細胞，具有激活CD8+細胞毒性T細胞及CD4+輔助性T細胞的功能。未成熟的DC細胞具有較強的遷移能力，成熟DC能有效激活自體腫瘤相關特異性CD8+細胞毒性T細胞，降低腫瘤負荷量[9]。DC疫苗可分為腫瘤抗原致敏和基因修飾改造的DC疫苗。通過采用患者自體的外周血單核細胞在體外培養(yǎng)，然后負載不同形式的腫瘤抗原，或者將編碼腫瘤抗原的基因通過相應的載體轉入DC，再將這些DC細胞接種或回輸給患者，刺激體內(nèi)的腫瘤殺傷性淋巴細胞增殖，從而產(chǎn)生抗腫瘤免疫應答，達到消滅腫瘤細胞的目的。

Sipuleucel-T疫苗是2010年4月29日第一個被美國FDA批準的腫瘤治療性疫苗，由PA2024(前列腺相關蛋白-前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF融合蛋白)與DC細胞組成，有研究報道該疫苗能延長前列腺癌晚期患者生存時間[10]。Kyte等報道了轉染自體黑色素瘤基因或mRNA的3種前列腺癌細胞系(DU-145，LN帽和PC-3)的樹突狀細胞，用于黑色素瘤和前列腺癌的基因免疫治療，在Ⅱ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)47.4%(9/19)的黑色素瘤患者和63.2%(12/19)的前列腺癌患者有特異性T細胞反應，顯示出一定的有效性[11]。

2 腫瘤被動免疫治療

腫瘤被動免疫治療又稱過繼性免疫治療(adoptive cell transfer therapy，ACT)，是被動性地將具有抗腫瘤活性的免疫制劑或體外培養(yǎng)、活化的免疫效應轉輸給腫瘤患者，達到治療腫瘤的目的。對免疫能力低下的患者如血液病、器官移植術后患者尤其適用[12]。過繼性細胞免疫治療根據(jù)其發(fā)展歷程依次為自體淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine-activated killer，LAK)[13]、自體腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumor infil-trating lymphocytes，TIL)、自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)、細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine-induced killer，CIK)、細胞毒性 T 細胞(cytotoxicT lymphocyte，CTL)以及經(jīng)基因修飾改造的T細胞(CAR-T、TCR-T)。目前基因修飾改造的T細胞，已經(jīng)成為ACI研究的新熱點，尤其是CAR-T細胞，其最大的優(yōu)勢在于通過非MHC限制性發(fā)揮抗腫瘤作用[14]和腫瘤抗原的選擇不僅僅局限于蛋白質類物質，還可以靶向糖類、糖脂類[15]。

2.1 TIL細胞

腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)是從腫瘤部位分離出的淋巴細胞，在體外經(jīng)IL-2等細胞因子擴增后產(chǎn)生，其表型以CD4+T細胞和CD8+T細胞為主，具有一定的腫瘤特異性和MHC限制性。在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小細胞肺癌等方面關于TIL相關臨床試驗迅速開展，但未取得明顯的臨床效果。Ibrahim研究發(fā)現(xiàn)通過病理檢查發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌TIL的存在是無病生存期和總生存期預后的指標[16]。最新研究發(fā)現(xiàn)TIL抗腫瘤效應與眾多共刺激信號和共抑制信號有關，這些共抑制信號被稱作免疫檢查點，因此如何阻止抑制信號途徑的表達，來增強T細胞殺傷作用是腫瘤免疫治療策略之一。如抗 PD-1的人源化單克隆 IgG4 抗體(Nivolumab)，在NSCLC、轉移性黑色素瘤臨床試驗中具有顯著療效[17]。

2.2 NK細胞

NK細胞免疫治療受到眾多研究者的關注，相關抗體已經(jīng)用于黑色素瘤、肺癌和腎癌的治療。NK細胞屬于先天免疫系統(tǒng)，與T細胞不同，在發(fā)揮抗腫瘤效應前，不需要腫瘤特異性識別或者克隆擴增。NK細胞抗腫瘤效益，受細胞表面上大量受體的控制，抑制性受體(KIR，killer immunoglobulin-like receptor)是非常重要的一種，能夠識別幾乎所有有核細胞上的主要組織相容性復合體(MHC)Ⅰ類分子，阻止NK細胞的激活。這種自身耐受機制能夠防止?jié)撛诘乃拗骷毎麣?，通過病原體或腫瘤細胞中的MHC Ⅰ類分子表達缺乏或降低，從而激活NK細胞，對腫瘤細胞發(fā)揮攻擊作用。

基于殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)和程序性死亡-1(PD-1)免疫受體下調(diào)NK細胞和T細胞的活性這一原理，2011年BMS開始進行利用抗KIR抗體(lirilumab)針對血液系統(tǒng)腫瘤和實體瘤的6種組合療法試驗，至2013年，已經(jīng)有3例患者接受治療，具體臨床療效及數(shù)據(jù)尚未公布[18]。

2.3 CIK細胞

CIK細胞是外周血單個核細胞經(jīng)抗CD3單克隆抗體，以及IL-2、IFN-γ、和IL-1α等細胞因子體外誘導分化獲得的NK樣T細胞，呈CD3+CD56+表型，既具有非MHC限制性特點，又有T淋巴細胞抗腫瘤活性。正常人外周血中CD3+CD56+T僅占1～5%，但體外經(jīng)擴增后可大量增殖，具有培養(yǎng)快、殺瘤活性高、殺瘤譜廣等特點，同時對多藥耐藥腫瘤細胞也具有殺傷作用[19]。

將DC細胞與CIK細胞聯(lián)合培養(yǎng)是目前研究和應用最廣泛的一種治療方式。已有研究證實CD4+CD25+Treg細胞能夠抑制細胞毒性 T 細胞介導的免疫反應，抑制 CIK 細胞的抗瘤活性。最新的一項研究報道了 DC-CIK 細胞聯(lián)合化療對多發(fā)性骨髓瘤(MM)的臨床療效及其對CD4+CD25+Treg細胞的影響。該研究將42名MM患者隨機分為化療組和聯(lián)合治療組，20例患者只采用化療方案，22名患者采用化療+過繼免疫療法(DC-CIK)，治療3周后，聯(lián)合治療組生活質量、壽命、臨床指數(shù)均高于化療組(P<0.05)，而CD4+CD25+Treg細胞聯(lián)合治療組低于化療組(P<0.05)[20]。因此，筆者認為DC-CIK 細胞聯(lián)合治療惡性腫瘤安全有效，且能有效提高患者抗腫瘤能力，改善生存情況。 Han等報道了1項DC-CIK 聯(lián)合培養(yǎng)對晚期非小細胞肺癌的治療安全性的系統(tǒng)評價和分析，化療聯(lián)合DC-CIK免疫治療的優(yōu)勢表現(xiàn)在疾病控制率(DCR)(P=0.006)，1年總生存期(OS)(P=0.02)和無進展生存期(PFS)(P=0.005)，與對照組相比差異顯著，且不良事件發(fā)生少，而在客觀緩解率(ORR)、部分緩解(PR)、2年OS和PFS無明顯的改善，總體評價認為聯(lián)合治療更安全，適用于晚期非小細胞肺癌患者[21]。

2.4 T細胞

T細胞識別抗原的特異性主要由T細胞受體(TCR)決定的，因此通過轉導腫瘤相關抗原反應性T細胞克隆的TCR基因，成為過繼性免疫治療的很有潛力的治療方法。目前較為經(jīng)典的CAR結構包括識別腫瘤表面抗原的抗體scFv區(qū)、促進與腫瘤細胞表面近側抗原結合的鉸鏈區(qū)、固定CAR的跨膜區(qū)、增強T細胞活化的共刺激區(qū)和T細胞活化信號轉導CD3ζ鏈。對于CAR結構來說，最為重要的部分為共刺激信號元件，這些共刺激信號元件可增強CAR-T的激活和抗腫瘤效應。近年來，隨著 CAR 結構的不斷優(yōu)化與改進，CAR-T 在治療血液系統(tǒng)腫瘤方面具有較好的效果，尤其是B 細胞惡性腫瘤，因為B細胞以及 95% 以上的B細胞惡性腫瘤表面均特異性表達 CD19，且在不同分化階段均持續(xù)表達[22]。2014 年Kochenderfer 等又公布了一項 CAR-T 療法治療15例晚期B細胞惡性腫瘤(9例彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，2例惰性淋巴瘤，4例慢性淋巴細胞白血病)，在接受環(huán)磷酰胺化療和氟達拉濱化療后單次輸注抗CD19 CAR-T細胞后，8例達到完全緩解(CRS)，4例取得部分緩解，1例處于穩(wěn)定的淋巴瘤，2例無法評估。這些結果再次證明抗CD19的CAR-T治療難治性B細胞惡性腫瘤的可行性和有效性[23]。Keisuke等報道了由靶抗原密度控制的抗-CD20-CD28-CD3ζ嵌合抗原受體修飾效應CD8 T細胞在對抗CD20下調(diào)的腫瘤細胞和CD20+的淋巴組織惡性腫瘤中也有明顯的裂解活性和有效性[24]。

CAR-T細胞在實體瘤方面的應用，不同于血液系統(tǒng)腫瘤，實體瘤中缺乏像CD19、CD20這樣相對較理想的特異性表面抗原，應用于實體瘤的臨床試驗還很有限，故尋求特異性腫瘤抗原是實體瘤CAR-T治療急需解決的問題。CAR-T 細胞療法作為一種新型細胞免疫治療方法，在發(fā)揮抗腫瘤的同時也產(chǎn)生了嚴重的甚至致命的不良反應。目前在臨床試驗中，正常組織的靶向損傷和細胞因子風暴(cytokine released syndrome，CRS)是CAR技術應用過程中的兩大安全問題：①脫靶效應。首先大多數(shù) CAR 定向的靶抗原并不是理想的腫瘤特有抗原，在正常組織中也有不同程度的表達，CAR-T細胞在攻擊腫瘤組織的同時也會對正常組織產(chǎn)生排斥反應。針對上述問題，相關研究指出正常組織一般只表達一種抗原，可以設計包含2種或2種以上嵌合抗原受體T細胞，正常組織細胞就可以避免受到 CAR-T 的損傷[25]。②細胞因子釋放綜合征(CRS)。CAR結構的不斷優(yōu)化及改進，使得T細胞活化、增殖、殺傷能力大幅度增強，同時在細胞治療過程，如白介素 (interleukin，IL)-1、IL-6、γ-干擾素等細胞因子大量釋放到血液循環(huán)中，可引起高熱、低血壓、惡心、頭痛、心動過速、呼吸急促等癥狀，嚴重者可導致急性呼吸窘迫綜合征或多器官功能衰竭，這與大量激活的T細胞介導的急性抗腫瘤反應有關[26]。針對這一問題，可使用甾體類固醇藥物、升壓藥及其他對癥支持治療。2014年Davila等總結了根據(jù)CRS嚴重程度，選擇最佳時機應用糖皮質激素，既可以充分發(fā)揮抗腫瘤效應，同時又可避免嚴重不良反應的發(fā)生[27]。CAR-T引起的CRS與傳統(tǒng)藥物引起的副作用不同，不能通過減少藥物用量來控制，只要腫瘤細胞存在，效應細胞就會不斷產(chǎn)生，因此將T細胞的總量分多次回輸或者在腫瘤負荷減小后應用CAR-T細胞，可以在一定程度上減少細胞因子風暴這種不良反應。

綜上所述，腫瘤免疫治療是21世紀腫瘤治療的主要方向，與手術切除、放療及化療這些傳統(tǒng)方法相比，腫瘤免疫治療的優(yōu)勢主要利用自身的免疫調(diào)節(jié)作用，以達到抗腫瘤作用，其毒副作用小，不良反應事件少，尤其適用于不適合手術且有廣泛轉移的惡性腫瘤患者。因此，腫瘤免疫治療已成為腫瘤臨床治療的熱點，在多項臨床應用中取得了矚目的成果。但在臨床實踐中仍存在許多問題，例如如何提高腫瘤疫苗的免疫原性，如何制備既能激活CD4+T細胞又能激活CD8+T細胞的腫瘤疫苗，還需更多的基礎研究及基因工程技術的支持。關于CIK 細胞聯(lián)合治療，雖然目前的臨床試驗證實了CIK聯(lián)合治療在一定程度上可延長患者的生存期及提高生活質量，但大多數(shù)臨床治療的結果來源于非標準化的臨床研究，還需要進行大樣本多中心隨機對照試驗，證實CIK細胞聯(lián)合治療的臨床療效。此外，嵌合抗原受體 T 細胞療法(CAR-T)代表最先進的技術，越來越受到大家的重視，其臨床試驗結果顯示出了較好的應用前景，然而在技術提升和大規(guī)模臨床應用方面，CAR-T 仍然存在著許多挑戰(zhàn)，如何提高 CAR-T 細胞特異性抗腫瘤能力以及安全性，是目前 CAR-T 治療急需解決的問題。

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(編輯：甘 艷)

國家自然科學基金項目(編號：81402471)；武警總醫(yī)院培育項目(編號：WZ201406)

100039 中國人民武裝警察部隊總醫(yī)院(張亞娟，常 德，張健鵬)；121001 錦州醫(yī)科大學(張亞娟)

常 德

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.04.052

R730.5

B

1001-5930(2017)04-0693-04

2016-06-23

2016-11-04)