糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

史晶晶(綜述)，胡 玲(審校)

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部 2014級(jí)，南昌 330006； b.第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330008)

糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

史晶晶a,b(綜述)，胡 玲b(審校)

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部 2014級(jí)，南昌 330006； b.第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330008)

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(DO)是一種與糖尿病相關(guān)的慢性疾病，屬繼發(fā)性骨質(zhì)疏松(OP)，以高血糖和骨密度(BMD)減低為特點(diǎn)。糖尿病患者OP發(fā)病率明顯升高，且易致病理性骨折、致殘率高。本文分析DO與高血糖、胰島素及胰島素樣生長因子(IGF)、細(xì)胞因子、微血管病變、降糖藥物的使用、遺傳因素及性激素的關(guān)系。表明DO是一種多因素的代謝性骨病，發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜。深入研究該病的發(fā)病機(jī)制，積極治療基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)格控制血糖，篩查并及時(shí)控制OP相關(guān)危險(xiǎn)因素，有利于防治OP。

糖尿?。?骨質(zhì)疏松； 發(fā)病機(jī)制

骨質(zhì)疏松癥(OP)屬于老年性疾病，是以單位體積內(nèi)骨組織量下降為特征的代謝性骨病變。糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，由于人們生活方式的改變及人口老齡化，其發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量。糖尿病是OP性骨折的危險(xiǎn)因素之一[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，超過50%糖尿病患者可并發(fā)OP[2]，而兩種疾病的并發(fā)會(huì)加速OP的發(fā)展，增加了糖尿病患者治療和康復(fù)的難度[3]。本文對(duì)糖尿病性骨質(zhì)疏松(DO)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述，為該病的防治提供依據(jù)。

1 糖尿病與OP的關(guān)系

1型糖尿病(T1DM)患者骨量減少、OP發(fā)病率高達(dá)48%～72%，其中絕經(jīng)前女性患者的骨折發(fā)生率顯著高于非糖尿病人群[4]。血糖控制較差的2型糖尿病(T2DM)患者相較于血糖控制良好和非糖尿病人群，其骨折發(fā)生率增高達(dá)47%～62%，骨脆性更為明顯，表明高血糖對(duì)骨形成存在損傷作用[5-6]。由此可見，與正常人群相比，T1DM和T2DM患者OP發(fā)病率均明顯升高。糖尿病患者骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物均發(fā)生顯著變化，T1DM、T2DM患者骨鈣素(BGP)水平均顯著下降，提示其處于低骨轉(zhuǎn)換率狀態(tài)，從而造成體內(nèi)骨礦物質(zhì)丟失，導(dǎo)致DO的發(fā)生[7-8]。

2 DO發(fā)病機(jī)制

2.1高血糖

2.1.1 高血糖對(duì)鈣、磷、維生素D代謝的影響

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證明，高血糖可影響體內(nèi)鈣、磷、維生素D代謝，造成骨基質(zhì)、骨礦物質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而引發(fā)DO[9-11]。糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)使機(jī)體多系統(tǒng)功能發(fā)生改變，一方面引起滲透性利尿，導(dǎo)致鈣、磷排泄增加；另一方面影響腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收，血鈣水平下降，刺激甲狀旁腺激素(PTH)水平上升，從而增加破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，降低骨密度(BMD)[10]。

2.1.2 高血糖對(duì)破骨細(xì)胞的影響

在一項(xiàng)對(duì)糖尿病小鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)其破骨細(xì)胞的數(shù)量明顯增加，調(diào)節(jié)該細(xì)胞增殖、分化的相關(guān)介質(zhì)，如NF-κB受體活化因子配體(RANKL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A)及巨噬細(xì)胞集落刺激因子(MCSF)等表達(dá)水平也呈顯著上升[12]。高血糖可通過糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)促進(jìn)骨吸收因子TNF-α、IL-6的合成、分泌，增加破骨細(xì)胞活性，從而促進(jìn)骨吸收[13]。在另一項(xiàng)對(duì)糖尿病小鼠的研究中，糖尿病小鼠顱骨愈合程度明顯低于非糖尿病小鼠，僅為后者的40%，而若以AGEs對(duì)非糖尿病小鼠預(yù)處理，其顱骨愈合程度相較于未處理者明顯降低，提示AGEs參與了骨重建過程，具有增加骨吸收、減少骨形成的作用[14]。

2.1.3 高血糖對(duì)成骨細(xì)胞的影響

高糖可通過多種途徑誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡，包括蛋白激酶C(PKC)活化、AGEs形成及氧化應(yīng)激等，從而抑制成骨細(xì)胞的分化；高糖環(huán)境下BGP、轉(zhuǎn)錄因子Dlx5c-bfal/Runx-2及Ⅰ型膠原等表達(dá)水平可呈下降趨勢(shì)；高糖還可激活細(xì)胞內(nèi)的cAMP/PKA/ERK信號(hào)通路，刺激骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)中抵抗素及過氧化物酶增殖物激活受體(PPAR-γ)等生脂標(biāo)記物的表達(dá)，進(jìn)而抑制成骨細(xì)胞的增殖、分化[11]。成骨細(xì)胞的分化、增殖減少，其分泌的堿性磷酸酶(ALP)和BGP隨之下降，進(jìn)而導(dǎo)致骨形成減少[15]。

2.2胰島素及胰島素樣生長因子(IGF)

2.2.1 胰島素對(duì)骨代謝的影響

T1DM、T2DM患者均存在胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足，而胰島素不足可影響機(jī)體骨代謝過程，導(dǎo)致DO的發(fā)生、發(fā)展[16]。胰島素不足引發(fā)OP的機(jī)制主要為：1)胰島素可協(xié)同PTH對(duì)腎臟1-α羥化酶的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，刺激1，25-(OH)2D3的合成，從而促進(jìn)腸鈣吸收。胰島素不足可影響1-α羥化酶的活性，腸鈣吸收下降，PTH分泌增加，從而刺激破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致骨代謝障礙[17]。2)胰島素可直接刺激成骨細(xì)胞表面的胰島素受體，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氨基酸蓄積以及骨基質(zhì)、骨膠原的合成、分泌。因此，胰島素不足可降低成骨細(xì)胞活性，引起骨礦化障礙、骨形成和轉(zhuǎn)換受阻[18]。3)胰島素可抑制腺苷酸環(huán)化酶(AC)活性，導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷(cAMP)合成減少，骨吸收下降。胰島素不足時(shí)AC活性增強(qiáng)，cAMP合成增多，導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)，骨量丟失[19]。4)胰島素不足可影響成骨細(xì)胞合成、分泌BGP，影響骨轉(zhuǎn)換、骨更新，從而降低骨礦化速率，骨吸收大于骨形成[20]。5)胰島素不足還可促進(jìn)骨膠原分解，減少其合成，導(dǎo)致骨基質(zhì)形成不足，骨礦化障礙。6)胰島素可抑制高血糖對(duì)BMSCs的毒性作用。胰島素分泌不足可加強(qiáng)該毒性作用，從而影響B(tài)MSCs分化為成骨細(xì)胞。

2.2.2 IGF對(duì)骨代謝的影響

IGF是一種多肽蛋白物質(zhì)，其分子結(jié)構(gòu)上與胰島素相似，包括IGF-1和IGF-2。IGF-1是長骨生長的必需因子之一，可刺激骨原細(xì)胞DNA的合成，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，使成骨細(xì)胞數(shù)量上升；能促使成骨細(xì)胞攝取氨基酸，刺激骨膠原合成、分泌；還可抑制骨膠原降解，從而調(diào)節(jié)骨吸收，維持骨量平衡[21]。IGF-2是一種多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，OP患者BMD與IGF-2水平同時(shí)降低，表明IGF-2和OP有一定關(guān)系[22]。

2.3細(xì)胞因子對(duì)骨代謝的影響

2.3.1 TNF-α

TNF-α主要產(chǎn)生于單核-巨噬細(xì)胞，具有多種生物學(xué)作用。不僅具有殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞、抗感染等作用，還能抑制成骨細(xì)胞功能和刺激破骨細(xì)胞增殖、分化，降低骨組織內(nèi)鈣的沉積，減少骨礦化。Cesarec等[23]研究證實(shí)，長期高血糖促進(jìn)AGEs水平上升，而AGEs結(jié)合于晚期糖化終產(chǎn)物受體(RAGE)促進(jìn)Jurkat細(xì)胞合成分泌TNF-α，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增加，從而加速骨量丟失。

2.3.2 IL-1

IL-1主要產(chǎn)生于單核-巨噬細(xì)胞，對(duì)骨代謝有一定影響，可使骨吸收增強(qiáng)2～4倍[24]。它一方面可直接促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)；另一方面可間接通過其他細(xì)胞因子和激素介導(dǎo)，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟，進(jìn)而刺激骨的快速分解。糖尿病患者存在AGEs水平上升，Okazaki[25]利用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)技術(shù)檢測(cè)到AGEs可升高IL-1表達(dá)水平，從而使糖尿病患者體內(nèi)骨吸收增加。

2.3.3 IL-6

IL-6是一種多能性細(xì)胞因子，主要由纖維母細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-6與骨吸收密切相關(guān)[26]。成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞均有IL-6及其受體mRNA表達(dá)，IL-6可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞基因表達(dá)，促進(jìn)其分化、成熟，從而刺激骨吸收增加、骨形成減少[27]。T2DM患者處于高糖狀態(tài)刺激AGEs水平上升，而AGEs通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)途徑,促進(jìn)人成骨肉瘤MG63細(xì)胞分泌IL-6，從而增加骨吸收[28]。

2.3.4 瘦素

瘦素主要由脂肪細(xì)胞分泌，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，主要表現(xiàn)在抑制食欲、增加能量消耗、影響脂肪合成及內(nèi)分泌。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素受體表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及多種外周組織，可能是一種協(xié)調(diào)體質(zhì)量、骨量與性腺功能關(guān)系的細(xì)胞因子[29]。另瘦素可抑制人骨髓基質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞、破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)其向成骨細(xì)胞分化，從而刺激骨形成，維持骨量和骨質(zhì)量[30]。瘦素是成骨細(xì)胞基因編碼產(chǎn)物，與成骨細(xì)胞功能及骨量關(guān)系密切。胰島素可促進(jìn)瘦素的分泌，因此早期T2DM患者血清瘦素水平較高，表現(xiàn)為瘦素抵抗，而瘦素抵抗與骨量較高相關(guān)[31]。

2.3.5 轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)

TGF-β是一種多功能多肽物，機(jī)體多種細(xì)胞均可分泌。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，低濃度TGF-β可促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化，高濃度則抑制其分化[32]。這可能與TGF-β改變了細(xì)胞上RANKL/OPG比例相關(guān)，即低濃度可促使RANKL/OPG比例上升，高濃度則促使該比例降低[33]。有研究[34]顯示糖尿病大鼠腎組織中下TGF-β表達(dá)明顯增加。提示，糖尿病患者TGF-β上升是骨量減少、骨脆性增加的重要因素之一。

2.3.6 骨保護(hù)素(OPG)

OPG主要由成骨細(xì)胞譜系的細(xì)胞合成分泌，可與NF-κB受體活化因子(RANK)競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合RANKL，導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被阻滯，從而抑制破骨細(xì)胞分化[35]。OPG還對(duì)成熟破骨細(xì)胞的活性具有抑制作用，從而刺激破骨細(xì)胞凋亡。有文獻(xiàn)[36]報(bào)道，T2DM女性患者血清OPG水平比健康對(duì)照組低約30%，可能是由于糖尿病患者體內(nèi)鈣、磷代謝紊亂，AGEs水平上升，成骨細(xì)胞活性被抑制，導(dǎo)致OPG合成分泌減少。有研究[37]表明，OPG是機(jī)體成骨、破骨的重要偶聯(lián)因子，不僅具有抗骨吸收作用，還可調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性及其分化。

2.4微血管病變對(duì)OP的影響

糖尿病患者存在不同程度微血管病變，可影響骨的血流分布和神經(jīng)營養(yǎng)，毛細(xì)血管通透性增加，微血管基膜增厚，造成骨組織相對(duì)供血不足和缺氧，影響骨重建，促進(jìn)DO的發(fā)展[38]。糖尿病腎病時(shí)腎小管濾過、重吸收功能受損，尿鈣排泄增多，導(dǎo)致血鈣下降，代償性引起PTH分泌、骨鈣入血，從而影響骨的礦化[39]。糖尿病周圍神經(jīng)病變可引起調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)的反射障礙，關(guān)節(jié)和韌帶在負(fù)重時(shí)不能平衡重力負(fù)荷，骨組織在機(jī)械壓力下發(fā)生微細(xì)骨折，從而壓迫骨內(nèi)微血管，導(dǎo)致骨營養(yǎng)缺乏，最終造成OP的發(fā)生[40-41]。

2.5降糖藥物對(duì)OP的影響

2.5.1 噻唑烷二酮類

羅格列酮、環(huán)格列酮和毗格列酮均能高選擇性的激動(dòng)PPAR-γ，可誘導(dǎo)BMSCs向脂肪細(xì)胞表達(dá)，抑制成骨細(xì)胞的生成，導(dǎo)致細(xì)胞活性下降，造成骨形成率下降，已分化的骨細(xì)胞則不受其影響[42]。噻唑烷二酮類可造成糖尿病患者骨量丟失及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，且骨量的丟失程度與藥物劑量、使用時(shí)間有關(guān)[43]。

2.5.2 磺脲類

磺脲類藥物可能是通過增加cAMP而對(duì)磷酸酯酶催化劑的降解產(chǎn)生干擾，從而抑制酶的活性，增加鈣鹽丟失[44]。它還能降低MC3T3E1細(xì)胞存活率，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞自噬和凋亡的發(fā)生，抑制成骨細(xì)胞分化[45]。

2.6其他因素

2.6.1 遺傳因素

DO的發(fā)生發(fā)展可能與遺傳有一定的關(guān)系。程潔等[46]認(rèn)為，T2DM患者骨量與維生素D受體(VDR)、I膠原受體(COLIA)和雌激素受體(EsR)基因多態(tài)性密切相關(guān)。另有研究[47]證實(shí)，基因型為Bb的糖尿病患者BMD低于基因型為bb型的患者，高于基因型為BB型的患者，表明BMD可被VDR基因多態(tài)性影響。

2.6.2 性激素

破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞上均有雌激素受體(ER)表達(dá)，雌激素主要通過ER對(duì)這兩種細(xì)胞發(fā)揮作用，從而抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成。雌激素缺乏則引起這兩種細(xì)胞的作用失衡。而隨著女性絕經(jīng)年限、年齡的不斷增加，雌激素水平隨之顯著降低，影響成骨細(xì)胞的增殖分化及破骨細(xì)胞的吸收，導(dǎo)致骨量丟失[48]。另有研[49]究表明，T2DM男性患者血清睪酮水平與髖部BMD也呈一定相關(guān)性，可能由于睪酮可直接或經(jīng)轉(zhuǎn)化為雌激素，從而對(duì)骨代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。

3 結(jié)語

DO是一種多因素的代謝性骨病，發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜。進(jìn)一步深入研究該病的發(fā)病機(jī)制，積極治療基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)格控制血糖，篩查并及時(shí)控制OP相關(guān)危險(xiǎn)因素，有利于有效地預(yù)防和治療OP，提高患者的生活質(zhì)量。

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(責(zé)任編輯：羅芳)

ResearchProgressinPathogenesisofDiabeticOsteoporosis

SHIJing-jinga,b,HULingb

(a.2014GradeofMedicineDepartmentofGraduateSchool,NanchangUniversity,Nanchang330006,China; b.DepartmentofEndocrinology,theThirdAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330008,China)

Diabetic osteoporosis(DO) is a chronic disease associated with diabetes mellitus.It belongs to the secondary osteoporosis(OP),which is characterized by hyperglycemia and reduction of bone mineral density.The incidence of OP is increasing in patients with diabetes,and it is prone to cause pathological fracture and disability.The relationships of DO to hyperglycemia,insulin,insulin-like growth factor,cytokines,microvascular lesion,hypoglycemic agents,genetic factors and sex hormones show that DO is a multifactorial metabolic bone disease with complex pathogenesis.The in-depth study of pathogenesis,active treatment of underlying disease,strict control of blood glucose and screening and timely control of risk factors are conducive to the prevention and treatment of OP.

diabetes; osteoporosis; pathogenesis

R587.1

A

1009-8194(2017)08-0097-04

2017-03-06

史晶晶(1983—)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌與代謝學(xué)的研究。

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.08.040