α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的診斷與治療

劉宇良，楊篤才，匡青芬

(江西博雅生物制藥股份有限公司、江西省血液制品重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 撫州 344000)

α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的診斷與治療

劉宇良，楊篤才，匡青芬

(江西博雅生物制藥股份有限公司、江西省血液制品重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 撫州 344000)

α1-抗胰蛋白酶(AAT)屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑家族成員，主要作用是抑制絲氨酸蛋白酶，包括中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、蛋白酶3(Pr3)和組織蛋白酶G等。α-抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)主要是基因突變結(jié)果，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)正常AAT水平偏低或肝臟異常AAT的蓄積，引起多種疾病，包括肺氣腫和肝損害。AATD早期的診斷對(duì)提供合理的治療策略是有益的。目前針對(duì)AATD已經(jīng)提出多種治療策略。文章對(duì)AATD的有關(guān)診斷和治療進(jìn)展作綜述。

α1-抗胰蛋白酶； α1-抗胰蛋白酶缺乏癥； 肺氣腫； 慢性阻塞性肺疾病

α1-抗胰蛋白酶(AAT)作為重要的蛋白酶抑制劑，具有保護(hù)機(jī)體正常細(xì)胞和器官免受蛋白酶的損傷，如果體內(nèi)缺乏或代謝異常則存在發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。自Laurell等[2]報(bào)道了α1-抗胰蛋白酶缺乏與青年期肺氣腫有關(guān)后，人們對(duì)AAT及α1-抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)的研究越來越深入，包括AAT的分子結(jié)構(gòu)、功能、體內(nèi)作用機(jī)制、AATD相關(guān)肺部和肝臟疾病的機(jī)制、AATD診斷及治療等，并逐漸提高了對(duì)AAT及AATD有關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)，為藥物研發(fā)及臨床策略提供了一定的依據(jù)。

1 AAT

AAT屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑家族成員，主要由肝細(xì)胞合成，另外單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞也能合成。AAT為單鏈糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為52 ku，由394個(gè)氨基酸構(gòu)成，AAT活性中心是358位的甲硫氨酸，這決定了酶的特異性[1,3]。AAT的主要作用是抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶，包括中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、蛋白酶3(Pr3)和組織蛋白酶G，其中AAT與NE的結(jié)合速率常數(shù)最大，對(duì)NE的專一性更強(qiáng)。目前認(rèn)為NE與肺氣腫密切相關(guān)，因?yàn)镹E可以降解細(xì)胞外基質(zhì)幾乎所有的成分，并且NE可以激活與肺氣腫有關(guān)的其他酶，例如組織蛋白酶B和金屬蛋白酶[3]。AAT能夠保護(hù)正常細(xì)胞不受蛋白酶的破壞，起到維持機(jī)體環(huán)境穩(wěn)定的作用。此外，AAT還具有抗炎、抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用[4]。

2 AATD

正常情況，肺組織具有正常的抗蛋白酶系統(tǒng)，當(dāng)AAT缺乏時(shí)則會(huì)導(dǎo)致肺部蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)嚴(yán)重失衡，使患者肺部組織損傷，最終發(fā)生不同的病理學(xué)改變[5]，因此補(bǔ)充外源性AAT可以治療α-抗胰蛋白酶缺乏癥有關(guān)的肺病。對(duì)于AATD患者，其他一些因素也會(huì)影響中性粒細(xì)胞聚集和激活，例如吸煙、大氣污染、感染等，從而增加疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

AATD是一種先天性代謝病，是AAT基因突變的后果，例如單點(diǎn)突變、插入和缺失。最常見的點(diǎn)突變是肽鏈第342位的谷氨酸被賴氨酸取代，影響酶的電荷以及三級(jí)結(jié)構(gòu)，最終可能導(dǎo)致AAT發(fā)生聚合反應(yīng)[6]。肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中α-抗胰蛋白酶突變體結(jié)構(gòu)發(fā)生錯(cuò)誤折疊甚至聚合反應(yīng)使AAT不能進(jìn)入循環(huán)。而這些保留在肝臟中突變體會(huì)引起肝損傷和肝硬化等肝臟疾病。導(dǎo)致肝臟疾病的主要突變類型是PiZZ型，也包括PiZ雜合子。缺少蛋白酶抑制劑AAT進(jìn)入循環(huán)，導(dǎo)致個(gè)體嚴(yán)重缺乏，則會(huì)發(fā)生肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)等肺部疾病[7-8]。也可能是患者AAT數(shù)量未減少，只是表現(xiàn)為功能不足。

3 AATD的診斷

到目前為止，已經(jīng)鑒定了100種不同的AAT等位基因。已知的AAT變異型分為正常型(M型)、缺陷型(通常分為Z、S型)、功能障礙或無效型[9-10]。PiMM基因型大約占85%以上，存在于正常人群中。正常等位基因表現(xiàn)正常的血漿AAT水平，缺陷型等位基因?qū)е卵獫{AAT水平降低，血清中無法檢測到AAT則與無效等位基因有關(guān)，其中PiZZ型和無效型的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)最高，PiSZ的個(gè)體有中等強(qiáng)度的患病風(fēng)險(xiǎn)，95%的臨床相關(guān)缺陷的患者是PiZZ基因型[11]。當(dāng)然不同地區(qū)還是存在差異的，Greulich等[12]對(duì)已經(jīng)登記了的AATD患者(血清質(zhì)量濃度小于0.8 g·L-1)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)AATD患者中以PiZZ型為主，德國PiZZ型患者的比例為72.2%(n=729)，意大利PiZZ型患者的比例為60%(n=125)；德國PiSZ型患者的比例為17.1%，意大利PiSZ型患者的比例為11.2%。AAT基因以共顯性方式遺傳，即兩種基因型產(chǎn)物都能在體循環(huán)中被發(fā)現(xiàn)，對(duì)于Z型或S型變異，無論純合子還是MZ或MS雜合子，其血漿AAT水平都低于正常水平。PiMZ基因型個(gè)體具有50%～60%的正常AAT水平，PiSS基因型個(gè)體為60%，PiZS基因型個(gè)體為35%，PiZZ基因型個(gè)體為10%～15%[13]。這些突變導(dǎo)致可循環(huán)AAT下降，引發(fā)疾病，例如肺氣腫、肝硬化和脂膜炎等[14]。

早期的AATD的診斷能夠幫助患者早期預(yù)防和合理治療，但是目前仍沒有理想的診斷方法，目前實(shí)驗(yàn)室檢測主要是血漿水平檢測、蛋白表型檢測、基因檢測和組織病理學(xué)檢測[15]。根據(jù)美國胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸協(xié)會(huì)的指南[16]，診斷AATD的第一步通常是檢測血清AAT濃度。但是發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，C反應(yīng)蛋白和AAT水平會(huì)增加，由于C反應(yīng)蛋白的敏感性優(yōu)于AAT[17]，因此建議同時(shí)檢測C-反應(yīng)蛋白。當(dāng)C-反應(yīng)蛋白檢測結(jié)果異常時(shí)，AAT檢測結(jié)果則不予采納。C-反應(yīng)蛋白結(jié)果正常，AAT水平低于正常值時(shí)，則可以通過蛋白表型測定、PCR或直接測序鑒別突變類型[18]。對(duì)于肝病患者可以通過肝臟組織病理學(xué)檢測評(píng)估肝臟功能，幫助排除其他原因引起的肝臟疾病。新生兒長時(shí)間黃疸，或者非特異性肝病時(shí)，需要篩查AATD。成人患有慢性呼吸道疾病、不完全可逆的支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、纖毛不動(dòng)綜合征、頻繁的呼吸道感染或不確定的肝臟疾病時(shí)，則建議篩查AATD。同時(shí)親屬需要進(jìn)行篩查，鑒別無癥狀攜帶者，如有必要，應(yīng)采取必要的防護(hù)措施[19]。

4 治療策略

4.1 行為方法

目前針對(duì)AATD最有效的策略是預(yù)防，因此早期的診斷很重要?；颊呖梢酝ㄟ^良好的生活習(xí)慣減少發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并通過現(xiàn)有的治療手段獲益。首先AATD患者必須戒煙，因?yàn)槲鼰熌芤鸱闻菥奘杉?xì)胞、肺內(nèi)中性粒細(xì)胞的聚集和活化，釋放NE，導(dǎo)致COPD發(fā)生，而且NE還會(huì)導(dǎo)致感染發(fā)生或不易控制[20]。煙草中含有的強(qiáng)氧化劑會(huì)氧化AAT，造成AAT濃度下降，而氧化型AAT對(duì)正常人支氣管上皮細(xì)胞具有致炎作用[21]。除了日?；顒?dòng)需要注意防護(hù)，防止灰塵和感染，還需要避免過度飲酒和注意控制體質(zhì)量以預(yù)防肝損傷。對(duì)于兒童，AATD的預(yù)防更為重要，尤其是一些早產(chǎn)兒抗胰蛋白酶水平較低，同時(shí)抗氧化酶活性，維生素C、E等抗氧化劑水平均低，不能有效地控制炎癥反應(yīng)及損傷后的正常修復(fù)過程[22]。

4.2 補(bǔ)充治療

AATD患者發(fā)生肺氣腫與嗜中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶失去控制有關(guān)，因此通過補(bǔ)充AAT抑制絲氨酸蛋白酶的活性是可行的。在很多國家，將靜脈注射AAT作為糾正血漿嚴(yán)重不足的主要方法，這些AAT可以利用層析技術(shù)從血漿中分離和基因重組技術(shù)表達(dá)得到[23-24]。已經(jīng)批準(zhǔn)的AAT補(bǔ)充制劑有Prolastin-C、Aralast NPTM、Zemaira、GLASSIATM、Trypsone/Trypsan(Grifols)和Alfalastin等[25]。為使AAT保持有效的濃度(通常大于11 μmol·L-1)[26]，需要定期補(bǔ)充AAT，靜脈注射劑量大約是60 mg·kg-1·周-1[3]。

定期輸液補(bǔ)充AAT存在費(fèi)用高和分布容積大的缺點(diǎn)，因此將吸入治療作為補(bǔ)充AAT的另一種策略。彈性蛋白酶造成結(jié)締組織損傷，需要嗜中性粒細(xì)胞遷移至該區(qū)域并穿過組織這一過程，然而彈性蛋白酶可能刺激巨噬細(xì)胞釋放白三烯B4(LTB4)[27]，這種因子是一種重要的嗜中性粒細(xì)胞趨化因子，可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的遷移[28]。吸入給藥可以阻斷彈性蛋白酶刺激巨細(xì)胞過程，在呼吸道內(nèi)直接發(fā)揮作用，而輸液補(bǔ)充方式是抑制彈性蛋白酶的損傷作用，這個(gè)過程則需要從血管透過內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入肺部結(jié)締組織發(fā)揮作用[3]。因此吸入給藥不僅要考慮制劑的顆粒大小和給藥劑量，還要考慮藥物是否能夠穿過上皮組織進(jìn)入肺部結(jié)締組織從而發(fā)揮保護(hù)作用。

4.3 基因治療

AAT基因治療是將正常AAT基因插入患者的細(xì)胞中。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)用到脂質(zhì)體、反轉(zhuǎn)錄病毒、重組腺病毒、重組腺伴隨病毒等不同的載體系統(tǒng)[29]。利用重組腺相關(guān)病毒載體表達(dá)正常AAT的Ⅰ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束[30]，Ⅱ期臨床中期報(bào)告很樂觀，但仍需要進(jìn)一步研究，因?yàn)榛颊咄ㄟ^肌內(nèi)注射治療需要一個(gè)較高的劑量，因此可能需要尋找更合適的給藥方式[31]。另外還有直接用小的DNA片段取代異常序列，體外實(shí)驗(yàn)[32]證實(shí)有效，但是這種方法的可行性、安全性及有效性還有待研究。干細(xì)胞具有多潛能性，可作為基因治療的傳送系統(tǒng)。通過移植由慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的造血干細(xì)胞，已經(jīng)成功將AAT基因轉(zhuǎn)移至小鼠，并且能夠持續(xù)的表達(dá)人AAT[33]。雖然基因治療也許能夠徹底治愈AATD患者，但是其真正應(yīng)用與臨床才是今后研究的重點(diǎn)，而不是限制在動(dòng)物試驗(yàn)階段。

4.4 其他

補(bǔ)充AAT可以幫助降低呼吸道感染頻率，一定程度上還可以減緩炎癥反應(yīng)，但是這種方法對(duì)由AAT錯(cuò)誤的折疊和聚合引起的肝臟疾病沒有效果，因此抑制肝臟AAT聚合對(duì)于這類AATD患者更重要。但是目前沒有專門針對(duì)由于缺乏AAT導(dǎo)致的肝臟疾病，只是通過對(duì)其詳細(xì)機(jī)制的了解，指導(dǎo)一些實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行，比如抑制肝臟AAT聚合、促進(jìn)AAT合成分泌，和促進(jìn)AAT聚合物降解，另外采取一些非特異性的方法減輕肝臟炎癥和纖維化[15]。使用小干擾RNA(siRNA)干擾mRNA編碼ATT也可以作為一種減少AAT聚合的方法，這在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得到證實(shí)[34]，這種方法可以降低AAT水平，短時(shí)間的治療可以減慢肝臟疾病的發(fā)展，而且通過長時(shí)間的治療甚至可以逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展，減輕肝臟纖維化。一些研究中還用到小分子肽[35]和胞內(nèi)抗體[36]抑制AAT聚合。另外卡馬西平通過刺激降解清除細(xì)胞內(nèi)AAT聚合物[37]；雷帕霉素可以增加自體吞噬泡數(shù)量，降低肝臟內(nèi)Z型AAT聚合物的積累，減緩肝臟纖維化，同時(shí)降低一些肝臟損傷標(biāo)志物，例如半胱天冬酶12[38]。外科手術(shù)也是一種治療方法，AATD終末期可做肺減容手術(shù)(LVRS)[39]，但是結(jié)果并不理想。

5 結(jié)語

目前對(duì)AATD有了一定的了解，但仍存在許多未知需要進(jìn)一步研究。雖然有證據(jù)表明NE能夠引起復(fù)雜的炎癥反應(yīng)和蛋白水解級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肺部病理學(xué)改變，但NE是不是導(dǎo)致肺功能損傷的關(guān)鍵酶還存在爭議。另外AAT補(bǔ)充療法治療得到廣泛的應(yīng)用，但針對(duì)AATD相關(guān)疾病并不理想，因此今后仍需要研究新的治療藥物和策略，同時(shí)確定誘發(fā)AATD相關(guān)疾病的關(guān)鍵因素，結(jié)合合理的診斷方法，為AATD患者提供更精準(zhǔn)的治療策略。

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(責(zé)任編輯：鐘榮梅)

《實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)》“臨床護(hù)理學(xué)”欄目獲江西省第五屆期刊優(yōu)秀欄目獎(jiǎng)

在2016年江西省第五屆優(yōu)秀期刊獎(jiǎng)和期刊優(yōu)秀欄目獎(jiǎng)的評(píng)選活動(dòng)中，經(jīng)專家評(píng)委評(píng)審，并經(jīng)評(píng)審委員會(huì)審定，《實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)》“臨床護(hù)理學(xué)”欄目榮獲優(yōu)秀欄目獎(jiǎng)。

南昌大學(xué)期刊社2017年1月

2016-09-25

R596.1

A

1009-8194(2017)02-0104-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.02.042