心臟移植供心熱灌注維護(hù)系統(tǒng)研究進(jìn)展

柴軍武（天津市第一中心醫(yī)院心血管外科，天津市臨床醫(yī)學(xué)器官移植研究中心，天津 300192）

心臟移植已成為終末期心力衰竭患者挽救生命的唯一有效治療措施。自1967年南非專家首次成功完成心臟移植手術(shù)后，目前全球已累積完成超過100 000例心臟移植，每年全球完成5 000例以上心臟移植。隨著心力衰竭患者數(shù)量逐步增加及心臟移植手術(shù)技術(shù)逐步成熟，供體短缺問題已成為制約臨床心臟移植的瓶頸，如何能夠擴(kuò)大心臟供體來源顯得尤為重要。供心熱灌注保存無疑可以擴(kuò)大心臟供體來源，目前在澳大利亞與歐洲已經(jīng)有批準(zhǔn)商業(yè)化應(yīng)用的熱灌注保存系統(tǒng)，而北美正處于臨床觀察中，尚未批準(zhǔn)上市。

1 背 景

在過去的十年中，美國、英國及其他西方國家心臟移植數(shù)量急劇下降，而患者數(shù)量卻逐年增加。隨著對器官需求的增加，外科醫(yī)生被迫擴(kuò)大供體篩選標(biāo)準(zhǔn)，如放寬供體年齡、吸煙史、心臟驟停時間等指標(biāo)，以及選擇靜脈注射毒品史供心等邊緣供體。國際心臟和肺移植（International Society for Heart and Lung Transplantation， ISHLT）注冊資料顯示，心臟移植后30天病死率為8%，原發(fā)性移植物功能衰竭（primary graft failure， PGF）是主要的死亡原因。捐獻(xiàn)者年齡和缺血時間的延長是導(dǎo)致PGF的主要因素。ISHLT注冊資料顯示， 缺血時間超過3小時PGF的發(fā)生風(fēng)險增加一倍［1］。

目前在英國，由于年齡和缺血時間較長的因素，僅25%的供體心臟可用于移植。證據(jù)顯示增加供體的年齡和缺血性時間增加PGF的發(fā)生風(fēng)險，如何能夠利用邊緣心臟迫在眉睫［2］。在早期的心臟移植，供體器官保存的方法非常有限。冷藏是一種簡單、廉價和可重復(fù)使用的方法。全球超過100 000例心臟移植均用冷缺血儲存，目前國際普遍采用此種方法，但冷缺血性存儲過程中無氧代謝導(dǎo)致術(shù)后心功能下降［3］。連續(xù)機(jī)械灌注低溫保護(hù)雖然可以提供相對較好的保存效果，但因持續(xù)灌注導(dǎo)致心肌水腫，術(shù)后舒張功能嚴(yán)重受損。

2 TransMedics器官維護(hù)系統(tǒng)

TransMedics（馬薩諸塞州，美國）器官維護(hù)系統(tǒng)（organ care system， OCS）是基于供體心臟保存而研發(fā)的便攜式心臟保存灌注系統(tǒng)，這是第一個商用常溫灌注系統(tǒng)來實現(xiàn)捐獻(xiàn)者心臟的長途轉(zhuǎn)運(yùn)。灌注液是由胰島素、抗菌藥物、甲潑尼龍、碳酸氫鈉、復(fù)合維生素和新鮮的血液捐獻(xiàn)者等構(gòu)成，由專用的灌注泵維持灌注流量，加熱器維持灌注液在正常體溫狀態(tài)。

在捐獻(xiàn)者全身肝素化后，主動脈阻斷之前，獲取1.5 L左右血液，捐贈者血液通過一個特殊過濾器形成灌注液。獲取心臟過程需要500 ml冷心臟停跳液提供早期心機(jī)保護(hù)，其余獲取過程與傳統(tǒng)方法一致［4］。離斷的供心主動脈連接于一個特殊設(shè)計的主動脈端連接器，肺動脈主干連接于一軟膠管。主動脈端與灌注端口相連接，灌注管路與心臟共同放置于器官保存箱中。當(dāng)供心恢復(fù)溫血灌注后，心臟逐步恢復(fù)竇性心律，或通過自帶除顫儀除顫后恢復(fù)竇律。心臟開始跳動后，閉合上下腔靜脈，而冠狀靜脈竇血返回右心房流入右心室，右室將血泵入氧合器，血液經(jīng)氧合后匯入儲血池，氧合血通過泵再次泵入主動脈根部。通過無線操作控制臺，可以控制灌注流量、壓力等，而顯示器可顯示全面的信息，包括主動脈壓力、冠狀動脈流量、紅細(xì)胞比容、溫度、氧飽和度。溫血灌注液包含腺苷、腎上腺素等用于維持生理的血管張力與循環(huán)兒茶酚胺水平。在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，主動脈壓力維持在65～90 mmHg（1mmHg＝ 0.133 kPa）， 而 冠 脈 流 量 在 650～850 ml/min［5］。

3 熱灌注系統(tǒng)供心評估

OCS旨在維護(hù)心臟功能，并能夠在移植之前評估心臟功能，以確定是否適合移植。在OCS中心臟恢復(fù)跳動后，可不斷評估主動脈壓力，冠狀血流和乳酸水平。 動靜脈乳酸水平至少每小時檢測一次，以便隨時調(diào)整。在回顧分析49例OCS維護(hù)的臨床心臟移植中，移植前乳酸水平是極為重要的預(yù)測指標(biāo)［6］。乳酸水平上升至5 mmol/L以上時應(yīng)仔細(xì)評估心臟功能。早期通過OCS維護(hù)的14例供心，其中12例患者順利進(jìn)行了心臟移植，另外2例均因為乳酸水平過高而放棄移植。病理解剖發(fā)現(xiàn)在乳酸為5.15 mmol/L的供心存在冠脈三支血管重度狹窄，而乳酸結(jié)束值為10 mmol/L者組織病理學(xué)顯示心肌挫傷［7］。在OCS Ⅱ期臨床試驗中，79例供心維護(hù)，3例供心由于乳酸指標(biāo)過高而被棄用。棄用組動脈乳酸值為（5.3±0.4） mmol/L，而移植組為（2.3±0.9） mmol/L。所有移植組術(shù)中均順利脫離體外循環(huán)。臨床試驗及進(jìn)一步的動物實驗提示動脈乳酸超過5 mmol/L被認(rèn)為不適合移植。盡管乳酸是OCS設(shè)備評估心臟基礎(chǔ)，但血液動力學(xué)的參數(shù)不可忽視，即使乳酸指標(biāo)可以接受，但供體心臟持續(xù)高灌注壓對供心也可造成極大損害［8］。

4 熱灌注維護(hù)系統(tǒng)的優(yōu)劣

熱灌注最大的優(yōu)勢在于運(yùn)輸過程中減少心臟冷缺血時間，擴(kuò)大邊緣供體。在澳大利亞， 經(jīng)過OCS系統(tǒng)維護(hù)10.5小時的供心被成功移植。與傳統(tǒng)的冷藏相比，熱灌注提供了更多的靈活性、多中心供體的協(xié)調(diào)以避免延長缺血時間。另一個明顯的優(yōu)勢是外科醫(yī)生可以通過OCS系統(tǒng)評估供心的質(zhì)量。

隨著OCS技術(shù)的逐步完善，在供體心臟移植之前將能夠徹底評估代謝，生化、解剖和機(jī)械的功能。例如，利用OCS設(shè)備可以通過冠狀動脈造影檢查出隱匿的冠狀動脈疾?。?］。超聲心動的評估，以及血管內(nèi)超聲系統(tǒng)評估供心。

OCS供體心臟的維護(hù)需要額外的手術(shù)人員、技術(shù)支持人員、專有設(shè)備、合適運(yùn)輸和收集供體血液灌注等。相比冷靜態(tài)保存技術(shù)，OCS系統(tǒng)費(fèi)用較高。然而，更多潛在價值不容忽視，OCS供心用于移植后可降低PGF的發(fā)生率。冷缺血時間每增加1小時，患者死亡的風(fēng)險增加25%。類似來自美國的研究顯示，缺血性時間每減少1小時，生存時間增加2.2年［9］。心臟移植受者術(shù)后出現(xiàn)PGF，需要延長體外循環(huán)時間，甚至體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO）輔助，延長重癥監(jiān)護(hù)住院時間，其心臟移植成本成倍提高。如果供心通過OCS維護(hù)，降低PGF的發(fā)生率，在經(jīng)濟(jì)實用上是合理的。在早期OCS應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，很多OCS供心不能被移植，可能因為灌流液中的高濃度的血管收縮藥物存在于供體血液，在收集供體血液之前避免使用縮血管藥物。另一個可能的危害在于持續(xù)心臟灌注導(dǎo)致心肌水腫。體外實驗中顯示當(dāng)晶體溶液灌注心臟，因心肌水腫可使得心功能下降10%［10-11］。當(dāng)血液的灌流液提高膠體滲透壓，水腫明顯減少，同時為減少心肌水腫的發(fā)生，TransMedics OCS已經(jīng)開發(fā)出一種同步模式， 根據(jù)心電圖在心臟舒張期時灌注心臟供體，這可以降低的主動脈根部壓力減小水腫發(fā)生。

5 臨床研究

TransMedics OCS已經(jīng)在全球7個國家使用，205例患者在16個心臟移植中心接受了OCS維護(hù)的心臟移植。PROTECT Ⅰ是早期歐洲多中心前瞻性臨床研究來評估心臟移植的OCS的實用性，研究對象選擇英國和德國多中心2006年1月-2007年2月期間使用OCS維護(hù)的心臟移植，主要觀察患者術(shù)后30天生存率及移植物的生存率。結(jié)果顯示，25例供體心臟使用OCS設(shè)備，其中5例心臟供體因不符合供體標(biāo)準(zhǔn)被排除。20例合格的心臟移植供體年齡為（34.2±10.1）年?？偟钠骄毖詴r間為（76.0±19.7）分鐘，OCS時間為（222±54）分鐘。20例受體中有19例首次順利脫離體外循環(huán)，另1例患者進(jìn)行二次轉(zhuǎn)機(jī)后成功脫離。5例患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)后2例患者病理診斷出現(xiàn)排斥反應(yīng)而行主動脈內(nèi)氣囊泵（intra-aortic balloon pump，IABP）輔助，2例因出現(xiàn)低心排而行IABP，另1例出現(xiàn)腦出血，20例患者術(shù)后30天的生存率為 100%［6］。

PROTECT Ⅱ是美國另一項多中心臨床研究，研究機(jī)構(gòu)包括匹茲堡大學(xué)醫(yī)療中心，芝加哥大學(xué)醫(yī)院，俄亥俄州克利夫蘭診所和加州大學(xué)洛杉磯分校，主要觀察移植30天不良事件。結(jié)果顯示2007年4月-2008年2月，共有14例供心通過OCS系統(tǒng)維護(hù)，13例供心順利移植，另1例被棄用。11例順利恢復(fù)，另兩例患者出現(xiàn)術(shù)后PGF，1例成功進(jìn)行了再次移植，而另1例術(shù)后第2天死亡。重癥監(jiān)護(hù)室治療時間為（8.5±8.0）天，插管持續(xù)時間為（4.7±7.0）天，總住院時間為（11.2±11.9）天。雖然這個實驗的樣本量小，結(jié)合歐洲PROTECT Ⅰ的研究結(jié)果，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)在美國進(jìn)行PROCEED Ⅱ臨床研究。PROCEED Ⅱ是一個前瞻性、隨機(jī)、國際多中心研究，重點(diǎn)在于比較OCS與傳統(tǒng)冷藏保存的安全性和臨床結(jié)果。主要終點(diǎn)仍是30天的患者和移植物存活，另外還有心臟相關(guān)的不良事件的發(fā)病率、排斥發(fā)病率和重癥監(jiān)護(hù)的持續(xù)時間。臨床結(jié)果顯示：30天的患者生存率為93%，達(dá)到了傳統(tǒng)的冷保存心臟移植的臨床效果［5，8］。

6 心臟死亡捐獻(xiàn)（donation after cardiac death，DCD）與OCS

在過去的十年中，心臟死亡捐獻(xiàn)者逐步增加，如果能夠利用DCD供心將極大的擴(kuò)大供體來源，據(jù)估計，使用DCD心臟可能會增加11%～15%的心臟移植。而對于DCD捐獻(xiàn)者，文獻(xiàn)報道對于DCD供心熱缺血時間在30分鐘以內(nèi)行心臟移植是可行的［13］。能否采用DCD心臟移植，主要與供心體外功能和代謝的評估有關(guān)，而OCS將可以完成供心評估。隨著熱灌注供心評估系統(tǒng)的完善，DCD供體將在臨床得到應(yīng)用［14］。

總之，心臟熱灌注維護(hù)系統(tǒng)（OCS）將有效評估并利用邊緣供心，實現(xiàn)相對長時間的轉(zhuǎn)運(yùn)與保存，減少與缺血時間相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥，使得DCD供心利用成為可能。