帕利哌酮對(duì)地卓西平馬來(lái)酸鹽引起大鼠自發(fā)活動(dòng)增加及感覺(jué)門控功能異常的作用☆

孫雅馨 李繼濤 蘇允愛(ài) 司天梅

帕利哌酮為第2代抗精神病藥利培酮的活性代謝產(chǎn)物9-羥利培酮，其藥理學(xué)作用與利培酮相似，主要通過(guò)阻斷5-羥色胺2A受體 （5-hydroxtryptamine 2A，5-HT2A）和多巴胺 D2受體（dopamine receptor D2，DRD2）發(fā)揮抗精神病作用[1]。早先報(bào)道帕利哌酮和利培酮對(duì)腦內(nèi)多數(shù)受體的親和力相似，因此認(rèn)為兩者的臨床療效類似[1-2]。但近年來(lái)臨床前研究顯示，兩者在受體結(jié)合力、調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電、影響線粒體功能和運(yùn)動(dòng)上存在明顯不同[3]，提示兩者在臨床療效上可能存在差異。但目前在臨床前研究中尚未見(jiàn)帕利哌酮和利培酮療效差異比較的報(bào)道。因此，基于精神分裂癥谷氨酸受體功能低下的假說(shuō)[4]，本研究擬探討利培酮及帕利哌酮對(duì)地卓西平馬來(lái)酸鹽（dizocilpine，MK-801）引起的大鼠自發(fā)活動(dòng)增加及感覺(jué)門控功能異常的作用，并比較分析二者藥理學(xué)作用的異同。

1 材料與方法

1.1 研究動(dòng)物 成年雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠96只，購(gòu)自北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證號(hào)：SYXK（京）2011-0012。 入組時(shí)體重 320～350 g。按體重采用分層隨機(jī)化的方法進(jìn)行分組。同籠飼養(yǎng)，4只/籠，自由進(jìn)食與飲水，行為實(shí)驗(yàn)前動(dòng)物至少在飼養(yǎng)房適應(yīng) 5 d，維持室溫（23±1）°C，濕度45%～55%，12 h 晝夜節(jié)律（8：00～20：00）。 本研究獲得北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)：LA2011-013。

1.2 研究方法

1.2.1 藥物 MK-801購(gòu)自美國(guó)Sigma公司，溶于生理鹽水。利培酮和帕利哌酮（西安楊森制藥有限公司）溶于0.5%的冰醋酸生理鹽水中。采用腹腔注射給藥的方式，給藥體積均為2 mL/kg，對(duì)照給予相同體積的生理鹽水或0.5%的冰醋酸生理鹽水溶液。

1.2.2 利培酮和帕利哌酮對(duì)MK-801引起大鼠自發(fā)活動(dòng)增加的影響 選取48只大鼠根據(jù)體重分層隨機(jī)分為6組，每組8只。分別為：對(duì)照組（溶媒+溶媒），MK-801 模型組[溶媒+MK-801（0.40 mg/kg）]，3種劑量的帕利哌酮組[帕利哌酮（0.05，0.10，0.20 mg/kg）+MK-801（0.40 mg/kg）]及利培酮組[利培酮（0.10 mg/kg）+MK-801（0.40 mg/kg）]，劑量選擇參見(jiàn)文獻(xiàn)[5-6]。動(dòng)物適應(yīng)行為測(cè)試環(huán)境1 h后，分別腹腔注射抗精神病藥或溶媒，30 min后將大鼠放入自發(fā)活動(dòng)箱 （購(gòu)自上海吉量軟件科技有限公司），采用DigBehv自發(fā)活動(dòng)視頻分析系統(tǒng)跟蹤記錄大鼠30 min移動(dòng)的總路程，用于評(píng)估抗精神病藥對(duì)大鼠基線自發(fā)活動(dòng)的影響。之后取出測(cè)試大鼠，分別腹腔注射MK-801或溶媒并立即放入測(cè)試箱，繼續(xù)記錄大鼠自發(fā)活動(dòng)60 min，用于評(píng)估抗精神病藥干預(yù)MK-801引起自發(fā)活動(dòng)增加的效果。所有動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)測(cè)試均在9：00～17：00完成。最后分別計(jì)算動(dòng)物每5 min時(shí)間段的活動(dòng)總路程，做出劑量—效應(yīng)關(guān)系曲線和時(shí)間—效應(yīng)關(guān)系曲線。

1.2.3 利培酮和帕利哌酮對(duì)大鼠基線前脈沖抑制（prepulse inhibition，PPI）的影響 選取 48只大鼠根據(jù)體重分層隨機(jī)分為5組，每組9～10只。分別為：對(duì)照組（溶媒），3種劑量帕利哌酮組[帕利哌酮（0.10，0.50，1.00 mg/kg）]及利培酮組（0.5 mg/kg），劑量選擇參見(jiàn)文獻(xiàn)[5,7]。實(shí)驗(yàn)范式如下：實(shí)驗(yàn)前一天，所有動(dòng)物均適應(yīng)PPI測(cè)試箱15 min，只給背景聲音（68 dB）。測(cè)試當(dāng)天，5組大鼠分別腹腔注射不同劑量的抗精神病藥或溶媒，30 min后放入PPI測(cè)試箱。首先動(dòng)物適應(yīng)5 min（68 dB）的背景聲音，隨后是86個(gè)不同類型的試次。前6個(gè)是單獨(dú)的驚反射刺激（pulse alone，120 dB，持續(xù) 40 ms），目的是讓動(dòng)物對(duì)驚反射有一定的適應(yīng)，將動(dòng)物的初始反應(yīng)降低到同一水平。其后80個(gè)試次分8種實(shí)驗(yàn)類型，分別是單獨(dú)的驚反射刺激、3種單獨(dú)的前脈沖刺激（prepulse alone，分別高于背景聲音3 dB、6 dB和12 dB，持續(xù)20 ms）、3種前兩類刺激的聯(lián)合（pulse+prepulse，二者間隔 100 ms）和只給予背景聲音的無(wú)刺激實(shí)驗(yàn)（no stimulus）。這8種類型實(shí)驗(yàn)以假隨機(jī)的方式出現(xiàn)，每種類型呈現(xiàn)10次，每個(gè)試次間的平均間隔時(shí)間為15 s（范圍8～23 s）。評(píng)價(jià)指標(biāo)：①驚反射幅度=中間10次單獨(dú)驚反射刺激反應(yīng)幅度的均值（儀器內(nèi)部自動(dòng)計(jì)算，輸出數(shù)值單位為儀器專用單位mV）；②PPI=（1-前脈沖聯(lián)合驚反射刺激的反應(yīng)幅度/單獨(dú)驚反射刺激的反應(yīng)幅度）×100，數(shù)值越大代表抑制的程度越深。

1.2.4 利培酮和帕利哌酮對(duì)MK-801引起大鼠PPI損害的影響 上述經(jīng)歷PPI測(cè)試的48只大鼠藥物洗脫1周后，按體重分層隨機(jī)分為6組，每組8只。分別為：對(duì)照組（溶媒+溶媒），MK-801模型組[溶媒+MK-801（0.25 mg/kg）]，帕利哌酮組[帕利哌酮（0.10，0.50，1.00 mg/kg）+MK-801（0.25 mg/kg）]及利培酮組 [利培酮 （0.5 mg/kg）+MK-801（0.25 mg/kg）]。前后 2 次給藥間隔 25 min。第 2 次給藥（MK-801或溶媒）結(jié)束后5 min進(jìn)行PPI測(cè)試。實(shí)驗(yàn)范式同上。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。每5 min自發(fā)活動(dòng)總路程和PPI結(jié)果的組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，以組別作為組間因素，自發(fā)活動(dòng)測(cè)試時(shí)間或PPI測(cè)試不同前刺激水平作為組內(nèi)因素，如交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用最小顯著差異法進(jìn)行簡(jiǎn)單效應(yīng)分析；驚反射幅度比較采用單因素方差分析，并采用最小顯著差異法進(jìn)行兩兩比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 利培酮和帕利哌酮對(duì)大鼠基線自發(fā)活動(dòng)的影響 重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，時(shí)間（F=286.584，P＜0.001）的主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組別的主效應(yīng)（F=0.768，P=0.578）及時(shí)間和組別的交互作用 （F=1.067，P=0.383）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)，利培酮和帕利哌酮對(duì)動(dòng)物本身自發(fā)活動(dòng)影響較小。見(jiàn)圖1。

圖1 利培酮和帕利哌酮對(duì)MK-801引起大鼠自發(fā)活動(dòng)增加的影響

2.2 利培酮和帕利哌酮對(duì)MK-801引起大鼠自發(fā)活動(dòng)增加的影響 重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，時(shí)間（F=7.777，P＜0.001）及組別（F=10.346，P＜0.001）的主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，時(shí)間和組別的交互作用（F=3.857，P＜0.001）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。簡(jiǎn)單主效應(yīng)分析顯示，MK-801給藥10 min后即引起各組大鼠自發(fā)活動(dòng)增加并持續(xù)至行為測(cè)試結(jié)束 （P＜0.01）；MK-801引起的自發(fā)活動(dòng)增加可完全被利培酮0.1 mg/kg 所逆轉(zhuǎn)（P＜0.05）；而帕利哌酮 0.05 mg/kg組在給藥結(jié)束45 min后，在每5 min時(shí)間段的總路程均少于 MK-801模型組（P＜0.05），且與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明帕利哌酮0.05 mg/kg完全逆轉(zhuǎn)了MK-801引起的大鼠自發(fā)活動(dòng)增加；帕利哌酮0.1 mg/kg組在給藥結(jié)束45 min后，多數(shù)時(shí)間段的總路程少于MK-801模型組（P＜0.05），但仍多于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明帕利哌酮0.1 mg/kg部分逆轉(zhuǎn)了MK-801引起的大鼠自發(fā)活動(dòng)增加；而帕利哌酮0.2 mg/kg組僅在給藥60～65 min和80～90 min時(shí)間段內(nèi)總路程少于MK-801 模型組（P＜0.05），說(shuō)明帕利哌酮 0.2 mg/kg對(duì)MK-801引起的大鼠自發(fā)活動(dòng)增加影響較小。進(jìn)一步比較帕利哌酮與利培酮對(duì)MK-801引起大鼠自發(fā)活動(dòng)增加的影響，僅帕利哌酮0.05 mg/kg組與利培酮組干預(yù)效應(yīng)相似（P＞0.05），而帕利哌酮0.1 mg/kg組和0.2 mg/kg組分別在給藥結(jié)束55 min和45 min開(kāi)始與利培酮組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。上述結(jié)果表明，帕利哌酮對(duì)MK-801引起自發(fā)活動(dòng)增加的干預(yù)作用表現(xiàn)出劑量依賴性，隨著劑量的增加，帕利哌酮對(duì)自發(fā)活動(dòng)的干預(yù)作用減弱。見(jiàn)圖1。

2.3 利培酮和帕利哌酮對(duì)大鼠基線PPI及驚反射幅度的影響 PPI經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，組別（F=5.791，P=0.001）及前刺激水平（F=79.172，P＜0.001）的主效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩者的交互作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.646，P=0.737），說(shuō)明抗精神病藥在3種前刺激水平上均影響了大鼠基線PPI水平，且在3～12 dB范圍內(nèi)隨著前刺激水平的增加，各組驚反射被抑制的程度加深。與對(duì)照組相比，利培酮組及帕利哌酮中、高劑量組（0.5 mg/kg和 1.0 mg/kg）大鼠基線 PPI水平均提高（P＜0.01），而帕利哌酮低劑量組（0.1 mg/kg）僅在6 dB前刺激水平上的 PPI值高于對(duì)照組（P＜0.05）。帕利哌酮與利培酮對(duì)大鼠基線PPI影響的比較顯示，僅帕利哌酮0.1 mg/kg組在12 dB前刺激水平上與利培酮組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 利培酮和帕利哌酮對(duì)大鼠基線PPI及驚反射幅度的影響（±s）

表1 利培酮和帕利哌酮對(duì)大鼠基線PPI及驚反射幅度的影響（±s）

1）PPI為前脈沖抑制；2）與對(duì)照組比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析及最小顯著差異檢驗(yàn)法檢驗(yàn)，P＜0.05；3）與利培酮組比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析及最小顯著差異檢驗(yàn)法檢驗(yàn)，P＜0.05

組別帕利哌酮0.1 mg/kg帕利哌酮0.5 mg/kg帕利哌酮1.0 mg/kg利培酮0.5 mg/kg對(duì)照組n 10 10 10 9 9 PPI(3 dB)1)39.34%±7.09%47.43%±6.15%2)57.76%±5.37%2)52.81%±5.72%2)26.97%±7.32%PPI(6 dB)60.37%±4.75%2)67.80%±3.86%2)69.43%±5.26%2)67.29%±4.55%2)43.57%±5.56%PPI(12 dB)63.54%±4.46%3)70.84%±3.41%2)79.91%±3.59%2)75.47%±3.19%2)55.17%±4.48%驚反射幅度(mV)155.55±29.18 119.65±22.45 114.80±14.95 87.73±13.48 185.28±36.51

另外，在大鼠驚反射幅度上，單因素方差分析顯示，各組間差異趨近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F=2.344，P=0.069）。表明帕利哌酮與利培酮對(duì)在大鼠驚反射強(qiáng)度本身無(wú)影響。

2.4 利培酮和帕利哌酮對(duì)MK-801引起的PPI破壞及驚反射幅度增加的作用 如表2所示，PPI經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，組別（F=4.785，P=0.001）及前刺激水平（F=63.238，P＜0.001）的主效應(yīng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩者的交互作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （F=0.589，P=0.819）。 組間兩兩比較顯示 ，MK-801 0.25 mg/kg在3種前刺激水平上均降低大鼠PPI水平，與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。利培酮逆轉(zhuǎn)了MK-801的這一破壞作用，與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而3種劑量的帕利哌酮均無(wú)此影響（P＜0.05）。進(jìn)一步比較利培酮和帕利哌酮的作用，在前脈沖刺激3 dB和6 dB上，帕利哌酮各劑量組PPI水平均低于利培酮組 （P＜0.05）。這表明在對(duì)抗MK-801引起的大鼠PPI破壞上，利培酮與帕利哌酮顯示了不同的藥理學(xué)作用。

表2 利培酮和帕利哌酮對(duì)MK-801引起的PPI破壞及驚反射幅度增加的作用（±s）

表2 利培酮和帕利哌酮對(duì)MK-801引起的PPI破壞及驚反射幅度增加的作用（±s）

1）PPI為前脈沖抑制；2）與對(duì)照組比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析及最小顯著差異檢驗(yàn)法檢驗(yàn)，P＜0.05；3）與MK-801模型組比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析及最小顯著差異檢驗(yàn)法檢驗(yàn)，P＜0.05；4）與利培酮組比較，經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析及最小顯著差異檢驗(yàn)法檢驗(yàn)，P＜0.05

組別溶媒+MK-801帕利哌酮0.1 mg/kg+MK-801帕利哌酮0.5mg/kg+MK-801帕利哌酮1.0mg/kg+MK-801利培酮0.5 mg/kg+MK-801對(duì)照組n 8 8 8 8 8 8 PPI(3 dB)1)7.45%±5.92%2)11.48%±5.66%2)9.31%±6.35%2)12.48%±5.93%2)29.91%±6.18%3)33.57%±6.13%PPI(6 dB)14.09%±3.58%2)17.83%±3.43%2)18.11%±9.23%2)23.58%±5.40%2)39.67%±6.11%3)42.90%±6.45%PPI(12 dB)28.11%±5.24%2)31.24%±5.01%2)39.62%±5.76%2)35.41%±7.59%2)47.58%±6.50%3)58.73%±4.61%驚反射幅度(mV)441.38±60.052)4)401.25±54.594)369.48±72.11 192.24±25.423)245.61±51.813)284.53±43.10

在大鼠驚反射幅度上，單因素方差分析結(jié)果顯示，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.313，P=0.013）。與對(duì)照組相比，MK-801增加大鼠驚反射幅度（P＜0.05）；這一作用可被利培酮0.5 mg/kg及帕利哌酮1.0 mg/kg所逆轉(zhuǎn)，即該兩組與對(duì)照組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；帕利哌酮中、低劑量組無(wú)此作用，且帕利哌酮低劑量組與利培酮組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明在對(duì)抗MK-801引起的大鼠驚反射幅度增加上，利培酮與帕利哌酮高劑量組顯示了相似的藥理學(xué)作用。

3 討論

近年來(lái)，帕利哌酮作為一種新型抗精神病藥而被廣泛關(guān)注。然而，由于其主要成分為利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物9-羥利培酮，因此常被簡(jiǎn)單地推論為兩者的臨床療效和不良反應(yīng)類似。利培酮和帕利哌酮對(duì)腦內(nèi)大多數(shù)受體有著相似的親和力，如對(duì)5-HT2A和DRD2有較強(qiáng)的親和力，且對(duì)5-HT1D、5-HT2c、5-HT7、DA3及 a-1、a-2、H1、H2 均有一定作用[1-2]。然而，臨床前研究顯示，兩者在受體結(jié)合力 （尤其是代表抗精神病藥非典型特征的5-HT2A/DRD2結(jié)合力比值）[2,8]、調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電[9-10]以及影響線粒體功能和運(yùn)動(dòng)[11-12]上存在明顯的不同。如CORENA-MCLEOD[3]綜述以往研究顯示，利培酮5-HT2A/DRD2結(jié)合力比值顯著高于帕利哌酮，為帕利哌酮的5～10倍，對(duì)線粒體相關(guān)蛋白的表達(dá)和磷酸化水平也有不同的影響，這些差異均可不同程度地改變突觸可塑性及神經(jīng)元放電模式，進(jìn)而影響個(gè)體行為表型。上述研究結(jié)果均提示帕利哌酮和利培酮在臨床療效上可能存在差異，但國(guó)內(nèi)外鮮有相關(guān)報(bào)道。

本研究通過(guò)急性腹腔注射MK-801建造精神分裂癥動(dòng)物模型，成功模擬精神分裂癥患者的精神運(yùn)動(dòng)性激越（自發(fā)活動(dòng)增加）和感覺(jué)門控功能破壞（PPI降低）等癥狀，利用此模型觀察帕利哌酮與利培酮的治療作用。與本課題組前期研究結(jié)果一致[6,13]，利培酮（0.1、0.5 mg/kg）分別逆轉(zhuǎn)了 MK-801所致的大鼠自發(fā)活動(dòng)增加和PPI破壞。而帕利哌酮僅反轉(zhuǎn)了MK-801所引起的自發(fā)活動(dòng)增加，對(duì)MK-801所致的感覺(jué)門控功能缺失無(wú)明顯阻斷作用，表明兩者在藥效學(xué)上存在差異。

自發(fā)活動(dòng)可用來(lái)反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮狀態(tài)和焦慮狀態(tài)，被認(rèn)為可能與前額葉皮質(zhì)或中腦邊緣區(qū)多巴胺系統(tǒng)活化有關(guān)。多巴胺受體激動(dòng)劑如安非他明[14]引起自發(fā)活動(dòng)增加與多巴胺受體拮抗劑如氟哌啶醇[15]減少動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)均是很好的證明。MK-801引起的自發(fā)活動(dòng)增加被認(rèn)為與MK-801引起動(dòng)物額葉皮質(zhì)多巴胺釋放增加有關(guān)，且DRD1和DRD2受體拮抗劑可逆轉(zhuǎn)MK-801的這一作用，提示谷氨酸系統(tǒng)與多巴胺系統(tǒng)在自發(fā)活動(dòng)的調(diào)節(jié)上有交互影響[16]。本研究雖驗(yàn)證了以往的研究結(jié)果，利培酮可逆轉(zhuǎn)MK-801引起的自發(fā)活動(dòng)增加，但低劑量（0.05 mg/kg）而不是高劑量（0.2 mg/kg）帕利哌酮顯著阻斷了MK-801引起的自發(fā)活動(dòng)增加。雖然，目前研究還不能從機(jī)制學(xué)層面證明其可能的藥理學(xué)作用，但可提示：①帕利哌酮本身對(duì)大鼠自發(fā)活動(dòng)影響與其對(duì)MK-801引起自發(fā)活動(dòng)增加的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制不同；②MK-801引起自發(fā)活動(dòng)的增加是否由多巴胺系統(tǒng)所介導(dǎo)需進(jìn)一步探討。如有研究顯示，雖然NMDA受體拮抗劑苯環(huán)己哌啶（phencyclidine,PCP）可誘導(dǎo)大鼠自發(fā)活動(dòng)增多與伏隔核多巴胺的釋放，但兩者在時(shí)間上是分離的，說(shuō)明MK-801引起自發(fā)活動(dòng)的增加可能是由其他機(jī)制所介導(dǎo)的[17]。

PPI的跨物種存在使其成為利用動(dòng)物模型模擬精神分裂癥患者感覺(jué)門控功能缺失的良好表型[18]。PPI的形成及調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜，多個(gè)腦區(qū)的不同神經(jīng)遞質(zhì)均有參與[19]，其具體機(jī)制至今并未闡明。在諸多機(jī)制中，多巴胺和谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)多被提及[18]。比較一致的發(fā)現(xiàn)為，第1代和第2代抗精神病藥均可增加動(dòng)物基線PPI，具體機(jī)制被認(rèn)為與DA2受體阻斷有關(guān)[7,20]。本研究顯示，利培酮及帕利哌酮各劑量均顯著增加大鼠基線PPI，且隨著帕利哌酮?jiǎng)┝康脑黾?，這一增強(qiáng)作用更為顯著。另一比較一致的結(jié)果為，NMDA受體拮抗劑MK-801、PCP等均可不同程度地破壞動(dòng)物的PPI[21]，但引起PPI缺失的機(jī)制可能不同于自發(fā)活動(dòng)增加，如單純多巴胺受體拮抗劑并不能逆轉(zhuǎn)MK-801所致的PPI缺失[22]。雖然研究結(jié)果存在諸多差異，但多數(shù)研究顯示，第2代抗精神病藥如氯氮平、利培酮、奧氮平等均可不同程度地逆轉(zhuǎn)MK-801所致的PPI缺失[23]。本研究結(jié)果同樣顯示，利培酮0.5 mg/kg即可阻斷MK-801引起的PPI破壞。然而，帕利哌酮3個(gè)劑量組均未逆轉(zhuǎn)MK-801所致的PPI破壞。兩者的這一差異可能與其對(duì)受體的親和力不同有關(guān)。有研究表明，抗精神病藥對(duì)MK-801引起PPI損害的阻斷作用可能與它們對(duì)5-HT2A受體的拮抗作用有關(guān)[23]。如VARY等[24]研究發(fā)現(xiàn)，單純5-HT2A受體拮抗劑M100907可完全逆轉(zhuǎn)MK-801所引起的PPI破壞。CORREL等[5]研究顯示，利培酮對(duì)5-HT2A受體的親和力（Ki約為0.15）顯著高于帕利哌酮（Ki約為1.2），提示在逆轉(zhuǎn)MK-801所引起的PPI破壞上利培酮強(qiáng)于帕利哌酮。由于利培酮和帕利哌酮藥物本身均可提高大鼠基線PPI，而在逆轉(zhuǎn)MK-801所致的PPI破壞上表現(xiàn)出差異，提示兩者在作用機(jī)制上存在明顯不同。推測(cè)抗精神病藥對(duì)DRD2受體的阻斷可能參與基線PPI的增加，而對(duì)5-HT2A受體的拮抗可能參與逆轉(zhuǎn)MK-801所致的PPI破壞。

驚反射屬于一種防御性反應(yīng)，亦可用于反映動(dòng)物的焦慮水平[18]。本研究顯示，利培酮及帕利哌酮中、高劑量組均可不同程度地降低基線驚反射幅度，同時(shí)，利培酮及高劑量帕利哌酮逆轉(zhuǎn)了MK-801引起的驚反射幅度增加。利培酮與帕利哌酮對(duì)驚反射幅度的降低作用可能與其鎮(zhèn)靜作用有關(guān)。由于調(diào)節(jié)驚反射幅度與PPI的神經(jīng)環(huán)路不同，故藥物對(duì)兩者的作用無(wú)相關(guān)性[18-19]。

本研究利用動(dòng)物模型，從行為學(xué)層面上進(jìn)一步證實(shí)，帕利哌酮雖為利培酮活性代謝產(chǎn)物，但二者在藥效學(xué)上仍存在差異，提示臨床醫(yī)生在使用帕利哌酮或利培酮治療精神分裂癥患者時(shí)，要注意二者療效的差異性，針對(duì)不同患者選用更有效的治療方案。另外，值得注意的是，在使用帕利哌酮控制精神分裂癥患者興奮癥狀時(shí)，并不要一味追求“劑量越高，療效越好”這一思維定勢(shì)，低劑量有可能達(dá)到更佳的治療效果。本研究亦存在不足之處，如探索僅停留在現(xiàn)象學(xué)層面。未來(lái)研究可進(jìn)一步從二者不同的藥理學(xué)作用機(jī)制入手，探討二者藥理作用的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，為指導(dǎo)臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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