白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥作為三線及以上方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

蔣侃 黃誠(chéng) 吳標(biāo) 林根 張晶

白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥作為三線及以上方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

蔣侃 黃誠(chéng)★吳標(biāo) 林根 張晶

目的觀察白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥三線及以上治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效及不良反應(yīng)。方法選取2013年10月至2015年3月在福建省腫瘤醫(yī)院已接受過(guò)二線治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者46例，予以白蛋白結(jié)合型紫杉醇260 mg/m2D1，每21天為一周期，每個(gè)周期復(fù)查CT評(píng)價(jià)療效，觀察其療效及不良反應(yīng)。結(jié)果完全緩解（CR）0例，部分緩解（PR）6例，疾病穩(wěn)定（SD）26例，疾病進(jìn)展（PD）14例，客觀緩解率（ORR）13%，疾病控制率（DCR）70%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）4.7月，主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、肝功能損害，外周神經(jīng)毒性，無(wú)毒性相關(guān)死亡病例。結(jié)論白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于三線及以上治療晚期非小細(xì)胞肺癌，ORR及DCR高，不良反應(yīng)可以耐受。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇；多線化療；非小細(xì)胞肺癌

目前肺癌的死亡率已占惡性腫瘤的第一位，嚴(yán)重威脅人類(lèi)的健康。其中非小細(xì)胞肺癌（non?small cell lung cancer，NSCLC）占75%～80%［1］。大部分的患者在確診肺癌時(shí)已屬晚期，錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)?；熢贜SCLC治療中占據(jù)重要的地位。白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nanoparticle albumin?bound pa?clitaxel，Nab?P）是一種新型的以白蛋白為溶劑的紫杉醇，紫杉醇是活性成分，人血白蛋白作為輔料起分散、穩(wěn)定顆粒及運(yùn)載主藥的作用［2?3］。其高效低毒的優(yōu)勢(shì)使其2004年在美國(guó)上市，2009年在中國(guó)上市。Nab?P已廣泛應(yīng)用于頭頸部鱗癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤等腫瘤［4?5］，顯示出肯定的療效。2012年10月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)Nab?P一線治療局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性的無(wú)手術(shù)及放療指征的NSCLC［6］。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中晚期NSCLC只有一線及二線的化療方案。而部分患者在二線治療以后仍要求繼續(xù)治療。但經(jīng)過(guò)多程治療后的患者通常無(wú)法耐受不良反應(yīng)較大的藥物。因此選擇高效、低不良反應(yīng)的化療藥物成為三線及以上患者的選擇。而Nab?P就屬于此類(lèi)藥物。國(guó)內(nèi)已有數(shù)家醫(yī)院進(jìn)行了Nab?P單藥/和化療藥物聯(lián)用三線及以上治療晚期NSCLC的研究，顯現(xiàn)出較好的近期療效。但此方面的探索較少。為彌補(bǔ)這方面的不足，本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，收集了46例在我院住院的予以Nab?P單藥作為三線及以上方案治療晚期NSCLC患者的資料，觀察其療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

（1）2013年10月至2015年3月在我院住院的晚期NSCLC患者46例：男性34例，女性12例；（2）年齡范圍40～75歲，中位年齡58歲；（3）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）［7］評(píng)分：0分5例，1分36例，2分5例；（4）臨床分期：Ⅲb期8例，Ⅳ期38例；（5）經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)的病理類(lèi)型：鱗癌30例，非鱗癌16例；（6）三線及三線以上治療：3線方案化療的32例，4線方案化療的6例，5線以上方案化療的8例；其中表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor re? ceptor，EGFR）基因突變10例已接受過(guò)靶向藥物及一種化療方案后進(jìn)展，未突變的36例接受二種化療方案后進(jìn)展；（7）至少有一處影像學(xué)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resnane iamge，MRI）可測(cè)量或可評(píng)估病灶；（8）預(yù)計(jì)生存期≥3月；（9）符合化療的指征：外周血象基本正常，心、肝、腎功能無(wú)明顯異常，心電圖基本正常；（10）獲得患者知情同意，簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

所有患者均接受Nab?P（美國(guó)阿斯利斯公司生產(chǎn)，100g/瓶）260 mg/m2化療。化療第1天30 min內(nèi)靜滴完成。每21天為1個(gè)周期。至少完成2個(gè)周期的化療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

治療前患者進(jìn)行影像學(xué)基線評(píng)估。每周期結(jié)束后下一周期開(kāi)始前復(fù)查CT評(píng)價(jià)療效。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST）［8］對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression disease，PD）?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）是指CR+PR患者占全組患者的百分率。疾病控制率（disease control rate，DCR）是指CR+PR+SD患者占全組患者的百分率。無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）是指患者從首次用藥到疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間（以發(fā)生在先的事件計(jì)算）。

1.4 不良反應(yīng)

化療期間每周查2次血常規(guī)、一次肝腎功能。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common toxicity criteria，CTC）［9］第4版進(jìn)行分級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間比較采用χ2檢驗(yàn)。PFS采用Kaplan?Meier法計(jì)算。以P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

46例NSCLC患者均可評(píng)價(jià)療效，共化療148個(gè)周期，中位周期數(shù)為3個(gè)周期（2～5周期）。其中：CR 0例（0%），PR 6例（13%），SD 26例（57%），PD 14例（30%），ORR 13%（6/4），DCR 70%（32/46）。EGFR突變患者1例為PR，1例PD，其余均為SD。近期療效和各臨床病理特征均無(wú)關(guān)（表1）。

2.2 遠(yuǎn)期療效

從治療開(kāi)始進(jìn)行隨訪，隨訪截止至2016年1月30日，12例存活，34例死亡。中位PFS為4.7個(gè)月（1.4個(gè)月至22.7個(gè)月）（圖1）。

表1 Nab?P療效與臨床病理特征的關(guān)系Table 1 Relations of Nab?P efficacy and clinical pathological features

圖1 46例患者的生存曲線Figure 1 Survival curve of 46 patients

2.3 不良反應(yīng)

本組患者治療后均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，最常見(jiàn)為骨髓抑制、肝功能損害、周?chē)窠?jīng)毒性、關(guān)節(jié)及肌肉酸痛。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降，未觀察到貧血及血小板減少。Ⅰ度骨髓抑制2例，Ⅱ度骨髓抑制18例，Ⅲ度骨髓抑制5例，Ⅳ度骨髓抑制0例，經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子治療后好轉(zhuǎn)。肝功能損害表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶的升高。僅為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅰ度5例，Ⅱ度5例，予以保肝治療后好轉(zhuǎn)。周?chē)窠?jīng)毒性主要表現(xiàn)為手足末端麻木。骨關(guān)節(jié)疼痛、肌肉酸痛和疲乏多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)；惡心、嘔吐等不良反應(yīng)少見(jiàn)，經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)（表2）。

表2 Nab?P治療晚期非小細(xì)胞肺癌的不良反應(yīng)Table 2 Adverse events of Nab?P treatment for advanced NSCLC

3 討論

近幾年來(lái)，針對(duì)NSCLC的靶向治療已獲得巨大的進(jìn)步，其中針對(duì)EGFR基因突變及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排的藥物，已被NCCN指南推薦用于一線治療NSCLC。但化療仍是NSCLC治療的一個(gè)重要手段。特別是基因檢測(cè)陰性的患者，化療為治療的首選。NCCN指南推薦：一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案是含鉑雙藥方案，二線方案為培美曲塞、多西他賽或分子靶向治療。三線以后就無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但在臨床工作中，相當(dāng)一部分患者在接受一線、二線治療失敗后仍有較好的狀態(tài)，渴望繼續(xù)治療。但是，這部分患者的體力狀態(tài)又不如一線二線化療的時(shí)候。因此，為這一部分患者選擇高效、低毒的治療方案成為臨床醫(yī)師面臨的難題。

紫杉醇是重要的化療藥物，能促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制微管蛋白解聚，使細(xì)胞生長(zhǎng)停滯于G2/ M后期，有效抑制癌細(xì)胞分裂與增殖。但其水溶性極差，選用聚氧乙烯蓖麻油/乙醇作為溶劑，容易產(chǎn)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。并且聚氧乙烯蓖麻油/乙醇在血液中易形成膠束，阻礙紫杉醇的釋放，影響療效。Nab?P作用機(jī)制與紫杉醇相似。制備過(guò)程中將紫杉醇和人血白蛋白經(jīng)高壓振動(dòng)技術(shù)制成平均直徑為130 nm的顆粒［10］。白蛋白通過(guò)受體介導(dǎo)的胞轉(zhuǎn)作用、高通透性和滯留效應(yīng)（enhanced permea?bility and retention effect，EPR）通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織［11］。研究顯示Nab?P血清中的游離紫杉醇是普通紫杉醇的10倍，瘤內(nèi)Nab?P紫杉醇濃度較同劑量普通紫杉醇高33%［2］。由于不存在聚氧乙烯蓖麻油類(lèi)的助溶劑，Nab?P在給藥前無(wú)需用類(lèi)固醇或抗組織胺預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)［12］，輸注時(shí)間短，僅需30 min，故便于在臨床使用。

Socinski等［6］的Nab?P聯(lián)合鉑類(lèi)一線治療NSCLC的Ⅱ期臨床研究顯示出其高效性和良好的耐受性。Ⅲ期臨床試驗(yàn)（VA031）中［6］：Nab?P組的ORR、PFS、OS均高于普通紫杉醇組。在鱗癌患者中，ORR提高了71%。其3級(jí)以上的周?chē)窠?jīng)炎，中性粒細(xì)胞減低、關(guān)節(jié)肌肉酸痛明顯低于紫杉醇組。非鱗癌患者中兩組相當(dāng)［13］。日本學(xué)者［14］進(jìn)行了周劑量Nab?P聯(lián)合卡鉑與普通紫杉醇聯(lián)合卡鉑比較治療晚期NSCLC的研究，進(jìn)一步證明了Nab?P對(duì)亞洲人療效佳，安全性可。二線治療方面：日本學(xué)者 Sakata進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究［15］：ORR為31.7%，PFS為4.9個(gè)月，OS為13.0個(gè)月。Weill Cornell醫(yī)學(xué)院［16］收集了該學(xué)院31例復(fù)發(fā)或鉑類(lèi)耐藥后予以Nab?P治療的患者的資料，ORR為16.1%，DCR為64.5%，PFS為3.5個(gè)月，1位患者予以Nab?P維持治療了3年。Nab?P與培美曲塞二線比較的Ⅱ期臨床研究中［17］，Nab?P療效與不良反應(yīng)與培美曲塞相當(dāng)。國(guó)內(nèi)相關(guān)的Ⅱ期臨床研究也顯示：ORR為16.1%，PFS為3.5個(gè)月，OS為6.8個(gè)月［18］。故Nab?P可考慮作為晚期NSCLC的二線治療的選擇。在多線治療晚期NSCLC方面，國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)展的研究較多。陳秀等［19］的Nab?P單藥多線治療晚期NSCLC的研究：ORR為18.75%，DCR為50%，TTP為2.15個(gè)月，對(duì)既往使用過(guò)紫杉醇類(lèi)藥物化療的患者，Nab?P仍然有效。方瑛等［20］將Nab?P與替吉奧聯(lián)合三線以上治療晚期NSCLC，ORR為22.2%，DCR為72.2%，PFS達(dá)3個(gè)月，副反應(yīng)可耐受。Ho等［21］將Nab?P與培美曲塞聯(lián)合，也顯示出了較好的療效。Zheng等［22］研究顯示了Nab?P對(duì)老年患者的高效性，可作為紫杉類(lèi)藥物或TKI耐藥的患者的解救治療。本研究中，ORR及DCR與國(guó)內(nèi)學(xué)者所得數(shù)據(jù)相似，PFS較國(guó)內(nèi)學(xué)者所得數(shù)據(jù)稍長(zhǎng)。個(gè)別患者的PFS達(dá)到22.7個(gè)月。說(shuō)明Nab?P對(duì)個(gè)別患者的特異性。不良反應(yīng)方面：僅血液學(xué)毒性方面顯示出了Ⅲ度的白細(xì)胞減低，其余均為Ⅰ～Ⅱ度的不良反應(yīng)，患者耐受性較好。本研究也充分證明了Nab?P可用于多線治療晚期NSCLC，且不良反應(yīng)可以耐受。但無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，二線還是多線，相關(guān)研究的病例數(shù)均較少，故期待著大樣本量的臨床研究。并且，隨著國(guó)際上化療藥物與靶向藥物/抗血管生成藥物/免疫制劑聯(lián)用的風(fēng)潮興起，結(jié)合Nab?P高效低毒的優(yōu)點(diǎn)，可考慮進(jìn)行研究將Nab?P與這些藥物進(jìn)行“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，爭(zhēng)取更好的療效。

總之，Nab?P高效低毒的特性，可考慮將其作為晚期NSCLC多線治療的一種選擇，延長(zhǎng)患者的生存期。

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Clinical study of nanoparticle albumin?bound paclitaxel(single?agent regimen) as third?and further?line therapy in advanced non?small cell lung cancer patients

JIANG Kan,HUANG Cheng★,WU Biao,LIN Gen,ZHANG Jing
(Department of Medical Oncology,Fujian Provincial Cancer Hospital,Fujian Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou,Fujian,China,350014)

ObjectiveTo observe the efficacy and toxicity of nanoparticle albumin?bound paclitaxel(Nab?P)as third?and further?line chemotherapeutic approach for advanced non?small cell lung cancer (NSCLC)patients.MethodsA total of 46 advanced NSCLC patients that have received second?line therapy were recruited from Fujian Province Cancer Hospital from October 2013 to March 2015.Nab?P 260 mg/m2D1 was applied as a single?agent regimen for third?and further?line chemotherapy by intravenous administration for a 21 day cycle.Efficacy was estimated by imaging every cycle.ResultsOut of the 46 total patients,6 patients was achieved partial relief(PR),26 patients were disease stable(SD),and 14 patients had disease progression(PD).The objective response rate(ORR)was 13%.The disease control rate(DCR)was 70%.The median progression free survival(PFS)was 4.7 months.The most commonly seen adverse events(AEs)were myelosuppression,liver dysfunction,and peripheral neurotoxicity.There were no treatment?related deaths.ConclusionUsing Nab?P as a signle?agent regimen for third?and further?line chemotherapy in advanced NSCLC patients was both effective and safe.The adverse events were well tolerated.

Nanoparticle albumin?bound paclitaxel(Nab?P);Multi?line chemotherapy;Non?small cell lung cancer(NSCLC)

福建省青年課題基金（2015?1?14）

福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院福建省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，福建，福州350014

★通訊作者：黃誠(chéng)，E?mail：cheng671@sina.com