copeptin在心力衰竭中的臨床應(yīng)用價值

徐雷++劉曉明++蓋魯粵

摘 要：和肽素（copeptin）是位于精氨酸加壓素原羥基末端的羧基肽。近年來研究發(fā)現(xiàn)Copeptin在患者發(fā)生心力衰竭時血漿含量明顯增高，較精氨酸加壓素相比，copeptin半衰期長，易于檢測，對判斷心力衰竭患者預(yù)后具有一定的臨床價值，極有可能成為新的生物標(biāo)志物被廣泛的應(yīng)用。本文就從copeptin的理化特性及檢測方法、在心力衰竭中的作用和臨床應(yīng)用價值、copeptin的優(yōu)點及局限性作一系統(tǒng)綜述。

關(guān)鍵詞：和肽素；心力衰竭；生物標(biāo)志物；預(yù)后

中圖分類號：R541.6 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1671-2064（2017）03-0195-02

Abstract：Recent studies found that plasma Copeptin， the C-terminal fragment of pro arginine vasopressin （pro-AVP）， was increased significantly in patients with heart failure（HF）. Moreover， copeptin is more stable and easier to measure than AVP. It is suggested that copeptin can be used as an independent prognostic marker of cardiovascular diseases， especially in HF. In this review， we systematically expounded the physicochemical propertiesn， detection medthods， as well as the role of copeption in patients with HF.

Key words：copeptin；heart failure；biomarker；prognostic

心力衰竭是任何原因?qū)е鲁跏夹募p害和/或血流動力學(xué)負(fù)荷過重引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，最后導(dǎo)致心臟泵血和/或充盈功能低下。主要表現(xiàn)為呼吸困難、無力導(dǎo)致運動耐力下降，液體潴留導(dǎo)致肺淤血和外周水腫[1]。慢性心力衰竭是在靜脈回流正常和心臟充盈壓正常的情況下，心臟不能排出足量血液以滿足機體代謝的需要所引起的臨床綜合征，主要分為收縮性心力衰竭和舒張性心力衰竭，主要危險因素是冠心病和高血壓，是多數(shù)心血管相關(guān)疾病發(fā)展的共同結(jié)局，是心血管疾病主要的死亡原因。

心力衰竭的基本病因包括原發(fā)心肌損害和心臟負(fù)荷過重兩個方面，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)重塑。幾乎所有類型心血管疾病發(fā)展終末期，均可引起慢性心力衰竭，包括冠心病的心肌梗死及心肌缺血、高血壓、糖尿病的心肌損害、心臟瓣膜病、病毒性心肌炎、房顫等。年齡、肥胖、代謝綜合征也是慢性心力衰竭的危險因素。

長期以來，心力衰竭的診斷主要依靠臨床癥狀體征、X線胸片、超聲心動圖及相關(guān)生化指標(biāo)，腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）是常用生化指標(biāo)。AVP一種生物活性肽，合成于下丘腦的室旁核與視上核，再轉(zhuǎn)運至垂體后葉貯存。AVP貯存量的10%～20%的可以立即釋放，其余呈緩慢釋放[2]。AVP具有收縮血管、升高血壓、抗利尿等循環(huán)調(diào)節(jié)效應(yīng)，參與機體應(yīng)激反應(yīng)。研究表明，AVP與心血管疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，AVP在心血管疾病的診治中有重要意義。

但AVP也具有一些局限性：首先其含量受血小板影響，結(jié)果易假性升高；AVP的血漿半衰期僅10～30min，測定較為困難[3]。因此，尋求其他特異又穩(wěn)定的檢測指標(biāo)尤為重要。和肽素（copeptin）于1972年被發(fā)現(xiàn)，與AVP同源，含量與AVP呈正相關(guān)，穩(wěn)定性高。因此，copeptin是否能代替AVP成為心血管疾病新的預(yù)警標(biāo)志分子成為一大研究熱點。本文就從copeptin的理化特性及檢測方法、在心力衰竭中的作用和臨床應(yīng)用價值、copeptin的優(yōu)點及局限性作一綜述。

1 copeptin的理化特性及檢測方法

copeptin是精氨酸加壓素原的羧基肽，位于羥基末端，含有39個氨基酸糖肽，相對分子質(zhì)量為5000。copeptin和AVP、信號肽、神經(jīng)激素垂體運轉(zhuǎn)蛋白II共同組成精氨酸加壓素原。血漿copeptin常溫可存在7天以上，4℃時可延長至14天。在血漿中的濃度及變化趨勢和AVP一致。copeptin測定無需使用蛋白酶抑制因子等檢測前步驟，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（Enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA），敏感度高，最低檢測范圍為1.7pmol/L。copeptin和AVP都是從精氨酸加壓素原肽鏈上剪切下來的多肽，摩爾濃度一致。copeptin結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在體內(nèi)幾乎不降解，無酶切位點和受體，經(jīng)腎臟排泄。相關(guān)研究表明，copeptin在AVP的成熟、轉(zhuǎn)運以及對精氨酸加壓素原的細胞內(nèi)加工等方面有作用[4]，且健康志愿者及危重患者的copeptin和血漿AVP水平明顯相關(guān)[5]。

2 copeptin在心力衰竭中的作用

心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的主要死亡原因，其是一個復(fù)雜的、連鎖的動態(tài)發(fā)展過程。不僅心臟超負(fù)荷或損傷可導(dǎo)致心衰，作用于心肌細胞和（或）心臟間質(zhì)的神經(jīng)激素，炎癥和生化改變，也可導(dǎo)致心衰，越來越多的酶、激素、生物學(xué)物質(zhì)、心臟應(yīng)激、功能紊亂以及心肌細胞損傷的生物標(biāo)志物，對臨床的重要性日益增加。

研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭時，心室壁張力增加，心室肌BNP分泌增加，血清NT-proBNP和BNP水平升高，其升高程度與心力衰竭的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。NT-proBNP和BNP在收縮性心力衰竭的診斷、鑒別診斷及預(yù)后分析中的價值已明確。有研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP在舒張性心力衰竭具有相似的臨床意義。還有研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭時AVP水平升高，AVP的分泌受到心房牽張力的調(diào)控；同時心力衰竭時可激活體內(nèi)RAAS系統(tǒng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)，最近亦證明其激活精氨酸加壓素系統(tǒng)，確切機制尚未清楚，而作為和精氨酸加壓素同源的copeptin在心力衰竭中扮演著重要角色。

作為體內(nèi)精氨酸加壓素的同源替代物，copeptin在心血管疾病中的作用機制歸根到底是AVP的作用。心血管疾病過程中不僅腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，AVP系統(tǒng)同樣被激活，參與疾病的發(fā)生和發(fā)展。copeptin可以增加心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷，參與心臟重塑。

3 copeptin在心力衰竭臨床應(yīng)用價值

有關(guān)copeptin在心力衰竭中臨床應(yīng)用的研究很多，均表明copeptin是一種穩(wěn)定且較容易檢測的生化指標(biāo)，并且copeptin可與其他生化指標(biāo)聯(lián)合檢測來預(yù)測患者的預(yù)后。

徐雷等對50例慢性舒張性心力衰竭患者和30例健康對照者的進行血漿copeptin水平檢測與比較，血漿copeptin的水平會隨著慢性舒張性心力衰竭患者病情的加重而升高，copeptin參與了慢性舒張性心力衰竭患者病情進展的全過程[7]。NYHA心功能分級通常是以血漿BNP水平為參照，而有學(xué)者對786例心衰患者隨訪一年，發(fā)現(xiàn)copeptin是NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級患者病死率的最強預(yù)測因子，提示copeptin與BNP可共同作為NYHA心功能分級的參考標(biāo)準(zhǔn)，利于提高準(zhǔn)確性[8]。研究表明，copeptin聯(lián)合檢測血漿BNP可以提高對心力衰竭患者預(yù)后的預(yù)測[9]。2013年，美國國家臨床生物化學(xué)學(xué)院已將copeptin列為診斷心臟功能的有效標(biāo)志物之一[10]。雖然copeptin在臨床上的應(yīng)用并沒有廣泛化，但其在疾病的早期診斷和預(yù)后評價方面已經(jīng)顯示出其一定的臨床價值，因此，copeptin極有可能成為新的生物標(biāo)志物被廣泛的應(yīng)用。

4 copeptin的優(yōu)點及局限性

優(yōu)點：研究發(fā)現(xiàn)AVP水平上升與心血管疾病顯著相關(guān)，但由于AVP在血清中的半衰期短，體外測定困難。copeptin做為部分活性片段與AVP的變化趨勢一致，具有易保存、易檢測等優(yōu)點[11]。檢測copeptin只需50ul血漿或血清，無需預(yù)處理。目前多采用雙抗免疫測定法，該法敏感度高，最低檢測范圍為117 pmol/L。室溫下copeptin的穩(wěn)定性可達7天以上，在4℃時則可維持14天。有研究證實，正常人群和多種疾病患者中的血漿copeptin水平與AVP呈顯著正相關(guān)，類似于胰島素C肽（proinsulin c-peptide）。由于其測定方法方便快捷，重復(fù)性好，取血后可以保存數(shù)天，性質(zhì)穩(wěn)定，有望替代AVP成為新型的臨床預(yù)警標(biāo)志物。Stoiser[12]等對268例心力衰竭出院患者進行隨訪，終點為死亡或心力衰竭惡化。死亡和心力衰竭再入院的預(yù)測因子有copeptin、年齡、BNP和腎功能損害，其中copeptin預(yù)測死亡較好，聯(lián)合BNP預(yù)測心力衰竭再入院較好。Neuhold[13]等的研究進一步表明，對于NYHA Ⅱ～Ⅲ級患者，copeptin是病死率最好的預(yù)測因子。無論疾病的嚴(yán)重程度如何，增高的copeptin水平都與死亡率相關(guān)，分析發(fā)現(xiàn)copeptin水平對全因死亡率有預(yù)測價值[14]。

局限性：和肽素的分泌與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[15]，可能屬于應(yīng)激激素在多種病理狀態(tài)下升高，因而其特異性很難滿足一個理想生物學(xué)標(biāo)記物的特質(zhì)，對于某一特定病癥的診斷價值可能有限，即使已有的文獻也并非單獨研究和肽素的診斷效能，而是與已認(rèn)知的生物標(biāo)記物如TNI、BNP聯(lián)合評價。此外，和肽素的分泌與釋放受多種因素影響，如男性和肽素水平高于女性，尤其是男性和肽素水平與腎小球濾過率降低有很強的關(guān)聯(lián)性[16]，糖皮質(zhì)激素抑制和肽素的釋放[17]。和肽素生理與病理生理意義仍不明確，因此，闡明其臨床應(yīng)用的意義與價值仍需深入的基礎(chǔ)研究及大樣本、大規(guī)模、多中心協(xié)作的臨床研究[18]。Copeptin是慢性心力衰竭預(yù)后的較好標(biāo)志物，而對于急性心力衰竭并不能夠提供獨立的診斷信息[19]。

參考文獻

[1]董念，陶華林.copeptin在心力衰竭診斷中的研究進展[J].大家健康：學(xué)術(shù)版，2014，8（8）：314-315.

[2]戎成振.和肽素與心血管疾病關(guān)系的研究進展[J].心臟雜志，2011，（5）：679-680.

[3]Katan M， Morgenthaler NG， Dixit KC， et al.Anterior and posterior pituitary function testing with simultaneous insulin tolerance test and a novel copeptin assay[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2007， 92（7）：2640-3.

[4]Barat C， Simp son L， Breslow E， et al. Properties of human vasopressin precurs or constructs： inefficient monomer folding in the absence of copeptin as a potential contributor to diabetes insipidus [J]. Biochemistry， 2004， 43 （25）： 8191-8203.

[5]Jochberger S， Morgenthaler NG， Mayr VD， et al. copeptin and arginine vasopressin concentrations in critically ill patients[J].J Clin Endocrinol Metab，2006， 91（11）： 4381-4386.

[6]Morgenthaler NG， Struck J， Alonso C， et al. Assay for the measurement of copeptin，a stable peptide derived from the precursor of vasopressin[J]. Clin Chem， 2006， 52（1）：112-9.

[7]劉曉明，徐麗華.copeptin在診斷舒張性心力衰竭方面的臨床價值分析[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2014（18）：65-66.

[8]Neuhold S， Huelsmann M， Strunk G， et al. Comparison of copeptin B-type natriuretic peptide，and amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure： prediction of death at different stages of the disease[J].J Am Coll Cardiol， 2008， 52（4）： 266-272.

[9]Iqbal N， Alim K S， Aramin H， et al. Novel biomarkers for heart failure[J]. Expert Review of Cardiovascular Therapy， 2013， 11（9）：1155-1169.

[10]Chenevier GC， Freund Y， Claessens Y， et al. copeptin for rapid rule out of acute myocardial infarction in emergency department[J]. Int J Cardiol， 2013， 166（1）： 199-204.

[11]Morgenthaler NG， Struck J， Alonso C， et a1.Assay for the measurement of copeptIn： a stabIe peptide derived from the precursor of vasopressin[J].Clin Chem， 2006， 52（1）：112-119.

[12]Stoiser B， M&tl D， Hiilsmann M， et a1.Copeptin，a fragment of the vasopressin precursor，as a novel predictor of outcome in heart failure[J].Eur J Clin Invest， 2006， 36（11）：771-778.

[13]Neuhold S，Huelsmann M， Strunk G， et a1.Comparison of copeptin，B-type natriuretic peptide and amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure：prediction of death at different stages of the disease[J].JAm Coll Cardiol， 2008， 52（4）：266-272.

[14]趙鑷綜，鐘光珍.Copeptin的臨床研究進展[J].國際心血管病雜志，2010，07： 34-37.

[15]Volpi S， Rabadan Diehl C， Aguilera G. Vasopressinergic regulation of the hypothalamic pituitary adrenal axis and stress adaptation[J]. Stress， 2004， 7（2）， 75-83.

[16]Bhandari SS， Loke I， Davies JE， et al. Gender and renal function influence plasma levels of copeptin in healthy individuals[J]. Clin Sci （Lond）， 2009， 116（3）， 257-263.

[17]deKreif MD， Lemaire LC， Giebelen IA， et al. The influence of corticosteroidson the release of novel biomarkers in human endo-toxemia[J]. Intensive Care Med， 2008， 34（3）： 518-522.

[18]付春毅，溫偉，張新超.和肽素能否成為急危重癥的一個良好生物學(xué)標(biāo)記物[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2014， 34（11）：15-18.

[19]Dieplinger B， Gegenhuber A， Hahmayer M， et a1.Evaluation of novel biomarkers for the diagnosis of acute destabilised heart failure in patients with shortness of breath[J].Heart， 2009，95（18）：1508-1513.