D—二聚體對(duì)卵巢癌診斷價(jià)值的Meta分析

劉秋穎+沈迪

【摘要】 目的 采用Meta分析方法評(píng)價(jià)D-二聚體（D-D）對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)， 檢索年限從2006年7月～2016 年7月， 收集關(guān)于D-D對(duì)卵巢癌診斷的相關(guān)研究文獻(xiàn)。由2位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料， 應(yīng)用Revman5.3版軟件使用QUADAS-2條目工具評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量， 采用Meta-Disc 1.4版軟件進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果 10篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)入組本系統(tǒng)評(píng)價(jià)。Meta分析的結(jié)果顯示：D-D的合并診斷比值比為12.692[95%可信區(qū)間（CI）：6.817， 23.628]；受試者工作特征曲線（SROC）曲線下面積（AUC）為0.8541， Q指數(shù)為0.7851。亞組分析結(jié)果顯示療前檢測(cè)D-D組合并診斷比值比為27.541（95%可信區(qū)間：15.586， 48.666）；SROC AUC為AUC=0.9080；Q指數(shù)為0.8399。結(jié)論 療前D-D水平對(duì)卵巢癌具有較高的臨床診斷價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 D-二聚體；卵巢癌；診斷；Meta 分析

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.05.008

Meta-analysis of diagnostic value by D-dimer for ovarian cancer LIU Qiu-ying， SHEN Di. Department of Laboratory Medicine， Tumor Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100021， China

【Abstract】 Objective To evaluate diagnostic value by D-dimer （D-D） for ovarian cancer through Meta-analysis. Methods Research literature related to D-D in diagnosis of ovarian cancer during July 2006～July 2016 were collected from PubMed， Wanfang， CNKI and VIP databases by computer retrieval. Further literature screening and data extracting were made by 2 researchers in accordance with inclusion and exclusion criteria. QUADAS-2 entry tool in Revman5.3 software was applied to evaluate quality of included research， and Meta-Disc 1.4 software was used in Meta-analysis. Results There were 10 literature papers met inclusion criteria in evaluation. Meta-analysis showed ratio of D-D combined diagnosis as 12.692 [95%credibility interval （CI）： 6.817， 23.628]. Area under curve （AUC） of summary receiver operating characteristic （SROC） was 0.8541， and Q index was 0.7851. Subgroup analysis showed ratio of D-D combined diagnosis before treatment as 27.541 （95%credibility interval： 15.586， 48.666）， AUC of SROC as 0.9080， and Q index as 0.8399. Conclusion D-D level before treatment contains high value for clinical diagnosis of ovarian cancer.

【Key words】 D-dimer； Ovarian cancer； Diagnosis； Meta-analysis

卵巢癌在婦科腫瘤中的發(fā)病率居第3位， 但其致死率卻位居首位[1]， 并且具有發(fā)病發(fā)現(xiàn)晚、預(yù)后差的特點(diǎn)， 5年生存率低于30%。若可實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早治療， 5年生存率可高達(dá)70%～90%[2]。臨床公認(rèn)的卵巢癌血清學(xué)最佳標(biāo)志物是糖類抗原125（CA125）， 但由于CA125對(duì)卵巢癌診斷的特異性低而假陽(yáng)性率高， 其在Ⅰ期上皮性卵巢癌患者中約有50%升高， 而在進(jìn)展期卵巢癌患者中為75%～90%[3]， 因此限制了其診斷卵巢癌的臨床應(yīng)用。近年研究發(fā)現(xiàn)， 惡性腫瘤患者常伴有不同程度的凝血功能異常， 而良性腫瘤這種改變不明顯[4]， D-二聚體是體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的良好標(biāo)志物， 其對(duì)卵巢癌的應(yīng)用價(jià)值近年來(lái)也受到了重視。研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌D-D水平增高， 且高D-D水平提示預(yù)后不良[5]， 但是， 卵巢癌患者D-D對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值的研究尚少， 結(jié)果不甚一致。本文旨在從循證醫(yī)學(xué)角度應(yīng)用Meta來(lái)分析D-D診斷人卵巢癌的研究， 以評(píng)價(jià)其對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1. 1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索Pubmed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)， 檢索年限從2006年7月～2016 年7月， 關(guān)于D-D對(duì)卵巢癌診斷價(jià)值的研究。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的原則， 中文檢索詞為D-二聚體、卵巢癌、診斷、Meta分析等； 英文檢索詞為D-dimer， ovarian cancer， diagnostic test ， meta-analysis等。

1. 2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究組是卵巢癌患者且有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②對(duì)照組是健康婦女或卵巢良性腫瘤；③文獻(xiàn)中D-D的檢測(cè)方法和試劑來(lái)源明確；④研究結(jié)果中含有或可通過(guò)計(jì)算來(lái)獲得的四格表數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)明確診斷金標(biāo)準(zhǔn)；②小樣本（<15例， 非原始研究） ③研究結(jié)果中未含有或不能通過(guò)計(jì)算可得四格表數(shù)據(jù)；④排除研究原發(fā)其他部位轉(zhuǎn)移到卵巢的腫瘤；⑤重復(fù)發(fā)表。

1. 3 資料提取與評(píng)價(jià) 由2位評(píng)價(jià)人員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)并對(duì)各自所得結(jié)果進(jìn)行比對(duì)， 直接獲取或通過(guò)計(jì)算獲得四格表數(shù)據(jù)：真陽(yáng)性（TP）、假陽(yáng)性（FP）、假陰性（FN）和真陰性（TN）。用QUADAS-2作為質(zhì)量評(píng)價(jià)工具來(lái)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用Meta-Disc1.4軟件和Review Manager 5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理， 檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1。Meta分析包括：①閾值效應(yīng)分析；②異質(zhì)性分析；③Meta回歸分析；④繪制SROC， 計(jì)算AUC及Q指數(shù)；⑤亞組分析。

2 結(jié)果

2. 1 納入文獻(xiàn)基本情況 初檢獲得文獻(xiàn)51篇， 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)刪除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后， 剩下10篇文獻(xiàn)[6-15]。見(jiàn)表1。

2. 2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 采用Revman5.1軟件使用QUADAS-2條目對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。見(jiàn)圖1。

2. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果

2. 3. 1 異質(zhì)性檢驗(yàn)

2. 3. 1. 1 閾值效應(yīng)檢驗(yàn) spearman相關(guān)系數(shù)r=0.407， P=0.243， 提示不存在明顯的閾值效應(yīng)及其引起的異質(zhì)性。

2. 3. 1. 2 非閾值效應(yīng)檢驗(yàn) 以診斷比數(shù)比探討非閾值引起的異質(zhì)性， 每一研究的診斷比數(shù)比與合并診斷比數(shù)比并不沿同一直線分布， 同時(shí)Cochran-Q=40.47， P=0.0000， 表明存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性。

2. 3. 2 Meta回歸 因上述結(jié)果證實(shí)研究間確實(shí)存在異質(zhì)性， 用Meta分析探討異質(zhì)性來(lái)源， 主要是與研究有關(guān)的復(fù)合變量（如對(duì)照組、年齡、檢測(cè)方法、檢測(cè)時(shí)間、臨床分期等）， 結(jié)果顯示明確療前D-D檢測(cè)組的精確性要比未明確療前D-D檢測(cè)組的精確性高3.15倍（RDOR=3.15， 95%Cl：0.89， 11.13， P=0.0692）， 提示研究間的異質(zhì)性可能與樣本是否為療前檢測(cè)有關(guān)。

2. 3. 3 合并統(tǒng)計(jì)量

2. 3. 3. 1 擬合SROC曲線 AUC=0.8541；Q指數(shù)=0.7851；合并診斷比數(shù)比為12.692（95%可信區(qū)間：6.817， 23.628）， 提示D-D對(duì)卵巢癌的診斷有高度的準(zhǔn)確性；但是合并診斷比數(shù)比（Heterogeneity chi-squared=40.47， P=0.000）合并靈敏度（Heterogeneity chi-squared=83.01， P=0.000）和合并特異度（Heterogeneity chi-squared=95.09， P=0.000）均提示有高度異質(zhì)性。

2. 3. 3. 2 亞組分析 因Meta回歸結(jié)果顯示， 異質(zhì)性產(chǎn)生的原因可能與是否為療前D-D檢測(cè)有關(guān)， 所以將明確為療前D-D檢測(cè)的文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析， 擬合SROC曲線：AUC為0.9080；Q指數(shù)為0.8399；合并診斷比數(shù)比為27.541（95%可信區(qū)間：15.586， 48.666）， （Heterogeneity chi-squared=5.28， P=0.152）， 提示研究間不存在異質(zhì)性， 所以采用固定效應(yīng)模型合并， 診斷比數(shù)比結(jié)果。亞組分析結(jié)果顯示AUC值與Q指數(shù)均高于亞組分析前， 提示療前D-D檢測(cè)對(duì)卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性更高。

3 討論

卵巢癌因其發(fā)病隱匿， 早期癥狀不明顯， 大約有70%診時(shí)已是晚期， 且卵巢癌晚期的5 年生存率僅約30%， 而早期的5年生存率可達(dá)70%～90%。因此， 早期診斷卵巢癌對(duì)患者的預(yù)后非常重要。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明， 健康人群與良、惡性腫瘤患者之間D-D水平存在顯著差異， 惡性腫瘤患者D-D水平與惡性腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移、臨床進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)[16]。但是， 國(guó)內(nèi)外關(guān)于D-D對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值研究尚少。

本研究為D-D對(duì)卵巢癌診斷價(jià)值的Meta分析， 通過(guò)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)， 共有10篇文獻(xiàn)入選， QUADAS-2評(píng)分結(jié)果顯示多數(shù)為高質(zhì)量文章， 且均有明確或可通過(guò)計(jì)算得到的敏感度和特異度， 合并診斷比值比為12.692， 提示D-二聚體對(duì)卵巢癌的診斷有高度的準(zhǔn)確性， 但靈敏度、特異度、合并診斷比值比均存在高度異質(zhì)性， Meta分析結(jié)果顯示研究的異質(zhì)性來(lái)源可能為是否明確為療前D-D檢測(cè)， 因此將明確為療前檢測(cè)的文章進(jìn)行亞組分析， 亞組分析結(jié)果顯示合并診斷比值比為27.541， 且AUC值與Q指數(shù)均高于亞組分析前， 提示療前D-D檢測(cè)對(duì)卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性更高。

本文研究也存在局限性， 納入Meta分析的文獻(xiàn)僅為10篇， 原始研究的數(shù)量太少， 異質(zhì)性大， 且影響了異質(zhì)性分析， 結(jié)果不穩(wěn)定；同時(shí)納入的文獻(xiàn)均為電子檢索， 并未進(jìn)行手動(dòng)搜索， 可能導(dǎo)致灰色文獻(xiàn)的缺失。

Meta分析結(jié)果顯示治療前D-D水平的測(cè)定對(duì)于卵巢癌的臨床診斷有較高的SROC AUC和Q指數(shù)， 可作為臨床輔助診斷卵巢癌的有效工具。

參考文獻(xiàn)

[1] Liu J， Matulonis UA. New advances in ovarian cancer. Oncology， 2010， 24（8）：721-728.

[2] 胡玉崇， 陸景坤， 張捷. D-二聚體在卵巢癌診斷與病情監(jiān)測(cè)中的價(jià)值. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析， 2012， 12（4）：335-337.

[3] Andersen MR， Goff BA， Lowe KA， et al. Use of a Symptom Index， CA125， and HE4 to predict ovarian cancer. Gynecologic Oncology， 2009， 116（3）：378-383.

[4] 周貞. D-二聚體檢測(cè)在婦科惡性腫瘤中的臨床意義. 中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志， 2010， 20（5）：1141-1142.

[5] Man YN， Wang YN， Hao J， et al. Pretreatment plasma D-dimer， fibrinogen， and platelet levels significantly impact prognosis in patients with epithelial ovarian cancer independently of venous thromboembolism. International Journal of Gynecological Cancer Official Journal of the International Gynecological Cancer Society， 2014， 25（1）：24-32.

[6] 陳明， 林仲秋， 陳勍， 等. 聯(lián)用CA_（125）和D-二聚體檢測(cè)在卵巢癌鑒別診斷中的作用研究. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志， 2007， 23（8）： 475-477.

[7] 程霞. 血清糖蛋白、惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子及D-二聚體聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值. 中國(guó)基層醫(yī)藥， 2010， 17（23）： 3173-3174.

[8] 劉喻， 王明波， 王曉萍. 聯(lián)合D-二聚體和CA125提高卵巢癌診斷率的研究. 寧夏醫(yī)學(xué)雜志， 2010， 32（6）：538-539.

[9] 王娟， 曾磊. CA125與D-二聚體聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值. 中國(guó)臨床研究， 2012， 25（4）：324-325.

[10] 潘東升. D-D和CA125聯(lián)檢在卵巢癌鑒別診斷中的價(jià)值. 放射免疫學(xué)雜志， 2013， 26（4）：486-488.

[11] 莊月珍， 鄭霖， 王榮龍. CA125、TSGF及D-二聚體聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌診斷的臨床意義. 吉林醫(yī)學(xué)， 2013， 34（28）：5767-5768.

[12] 劉列. 卵巢癌患者血漿D-二聚體水平變化及意義. 中國(guó)社區(qū)醫(yī)師， 2014（26）：107.

[13] 馮曉丹， 葉莉莉， 高玲娟， 等. 聯(lián)合檢測(cè)CA125、CYFRA21-1及D-dimer對(duì)卵巢癌早期篩查與診斷的應(yīng)用價(jià)值. 中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志， 2015（20）：3512-3513.

[14] 金元， 徐笑紅， 張敏. 卵巢癌與腫瘤標(biāo)志物及凝血功能變化的相關(guān)性分析. 中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志， 2015（23）：4095-4097.

[15] 俸蔚， 代春梅， 薛冰蓉. 女性生殖道腫瘤患者血漿D二聚體水平檢測(cè)的評(píng)價(jià). 血栓與止血學(xué)， 2016， 22（3）：286-290.

[16] Diao D， Wang Z， Cheng Y， et al. D-dimer： not just an indicator of venous thrombosis but a predictor of asymptomatic hematogenous metastasis in gastric cancer patients. Plos One， 2014， 9（7）：e101125.