基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎患者用藥規(guī)律探討＊

黃 旦，劉 健，忻 凌，萬 磊，宋 倩，郭錦晨，周 巧

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科 合肥 230038）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種主要累及骶髂關(guān)節(jié)，引起脊柱強(qiáng)直和纖維化，造成彎腰、行走活動(dòng)不利，并伴有不同程度的多器官損害的一種慢性炎癥性疾病，屬于風(fēng)濕病的一種[1]。我國AS發(fā)病率約為0.3%，發(fā)病高峰為15-35歲，平均年齡25歲[2]。該病與感染、遺傳、免疫有關(guān)，但確切的發(fā)病原因不詳。目前，尚無特效藥可根治，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要應(yīng)用非甾體抗炎藥及慢作用抗風(fēng)濕藥等，長期服藥，其副作用大，多數(shù)患者不能耐受。生物制劑能延緩AS放射學(xué)進(jìn)展，但其價(jià)格昂貴，長期使用療效、副作用尚不明確。近年來，中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎越來越受關(guān)注，中醫(yī)藥治療，不僅療效好，能減少西藥的不良反應(yīng)，而且能有效改善預(yù)后，減少復(fù)發(fā)。

AS屬于中醫(yī)“痹證”“大僂”等范疇。基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》痹證理論，總結(jié)新安醫(yī)家治痹經(jīng)驗(yàn)，并結(jié)合大量臨床實(shí)踐，認(rèn)為脾虛是AS發(fā)病的重要因素，風(fēng)、寒、濕、熱及瘀血乘虛侵襲人體，阻滯于經(jīng)脈、關(guān)節(jié)、肌肉是強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病的誘發(fā)因素，是標(biāo)實(shí)的表現(xiàn)。在此基礎(chǔ)上提出“健脾化濕通絡(luò)”的治則，取得了較好的臨床療效[3-6]。安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科為國家中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科，國家臨床重點(diǎn)?？?，應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)我科治療AS的用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行挖掘整理研究，探索其用藥規(guī)律，可為傳承和學(xué)習(xí)中醫(yī)的臨床經(jīng)驗(yàn)及學(xué)術(shù)思想開辟新的途徑和思路。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1984年ACR修訂的強(qiáng)直性脊柱炎紐約診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]或2009年3月ASAS發(fā)布的中軸型SPA分類標(biāo)準(zhǔn)[8]。納入患者均排除合并其他系統(tǒng)疾病或其他自身免疫性疾病等嚴(yán)重原發(fā)性疾病以及精神病患者，且治療有實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

1.2 一般資料

病例來源于2012年6月至2016年6月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院病例。共收集AS患者1 000例，其中男761例，女239例，年齡13-67歲,平均年齡（33.6±11.9）歲，使用中藥836例，涉及中藥268味，處方836個(gè)。

1.3 分組方法

按照住院期間是否使用芙蓉膏分為研究組和對(duì)照組，對(duì)照組單純使用中藥辨證論治治療，研究組使用中藥內(nèi)服及芙蓉膏外敷。芙蓉膏（安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)）。用溫水洗凈患處，擦干水后，用芙蓉膏和適量蜂蜜調(diào)成糊狀，均勻敷蓋于病變部位，厚度2 mm左右，然后用紗布外敷并固定，每12 h換敷1次。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析

根據(jù)《中華人民共和國藥典》[9]與十一五規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[10]確定中藥正名，防止異名同藥，利用Excel 2003進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。

1.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則

選取免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）、補(bǔ)體（C3、C4）、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、超氧化物歧化酶（SOD）指標(biāo)，用藥后IgA、IgM、IgG、C3、C4、hs-CRP、ESR、WBC下降取值定為T，不變或上升定為F；SOD上升取值定為T，不變或下降定為F；（注：治療指標(biāo)變化有利于減輕疾病時(shí)取值為T，反之，不利于發(fā)展取值為F，指標(biāo)無變化的剔除）。治療中藥“有”取值定為T，“無”取值定為F。使用SPSS Modeler 14.2對(duì)使用頻率排名前20味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,關(guān)聯(lián)規(guī)則的最小支持度設(shè)置為20%，最小置信度設(shè)置為60%。

表1 中藥藥性統(tǒng)計(jì)情況表

表2 中藥藥味統(tǒng)計(jì)情況表

1.6 隨機(jī)行走

利用SQL Server管理工具對(duì)患者住院病歷的全部數(shù)據(jù)進(jìn)行提取、轉(zhuǎn)換，建立新數(shù)據(jù)庫。然后清理噪聲數(shù)據(jù)，經(jīng)過邏輯性檢錯(cuò)，核查無誤后鎖定數(shù)據(jù)。因?yàn)楦鶕?jù)隨機(jī)行走模型建模思路，臨床中療效指標(biāo)如癥狀體征、理化指標(biāo)和一些量表指標(biāo)的過程性變化反映了相應(yīng)治療方案的效果，所以我們可將ESR、hs-CRP作為一個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)。

1.7 倫理要求

本研究方案經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

2 結(jié)果

2.1 藥物的性味

在836個(gè)處方268味中藥中，寒性的中藥(91味，33.96%)、溫性的中藥（90味，33.58%)是出現(xiàn)頻率最高的，而平性草藥(出現(xiàn)835次，99.88%)、溫性(出現(xiàn) 834次，99.76%)和寒性的(出現(xiàn)798次，95.45%)是使用頻率排名前三的草藥。（見表1）。味甘的中藥(118味，出現(xiàn)836次，100%)、味苦的中藥（141味，出現(xiàn) 833次，99.64%)、味辛的中藥(98味，出現(xiàn)833次，99.64%)是使用頻率排名前三的中藥。（見表2）。

2.2 藥物的歸經(jīng)

在836個(gè)處方中268味中藥，藥物歸經(jīng)以脾（胃）經(jīng)及肝（膽）經(jīng)居前兩位，歸脾胃經(jīng)的藥物使用最頻繁（使用率為100%）（見表3）。

表3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)情況表

表4 前20味中藥使用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)表

2.3 用藥頻數(shù)分析

在836個(gè)處方中268味中藥，使用頻率排名前20位的如下所示：

（a）補(bǔ)益藥：包括甘草、山藥、杜仲；

（b）活血化瘀藥：包括丹參、紅花、桃仁、牛膝、雞血藤、川芎；

（c）行氣藥：包括陳皮；

（d）健脾化濕藥：包括茯苓、薏苡仁、澤瀉；

（e）祛風(fēng)濕藥：包括威靈仙、狗脊、獨(dú)活、豨薟草、透骨草；

圖1 AS患者中醫(yī)辨證核心處方

表5 處方中藥物功效的搭配

（f）清熱藥：包括蒲公英、白花蛇舌草。

2.4 核心處方分析

如圖1所示，基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析方法，可以分析出我院風(fēng)濕科AS的常用藥物即核心處方：薏苡仁、陳皮、山藥、茯苓、澤瀉、蒲公英、白花蛇舌草、桃仁、紅花、丹參、豨薟草、威靈仙、杜仲、狗脊、甘草。

2.5 功效間的關(guān)聯(lián)規(guī)則

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘藥物功效之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥補(bǔ)益藥、活血化瘀藥、行氣藥、健脾化濕藥、祛風(fēng)濕藥、清熱解毒藥是相互關(guān)聯(lián)的且和補(bǔ)益藥聯(lián)合被使用。見表5。

2.6 對(duì)藥之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘兩對(duì)藥之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，置信度前五的藥對(duì)為紅花和桃仁、薏苡仁和茯苓、甘草和狗脊、甘草和威靈仙、蒲公英和白花蛇舌草，且在置信度較高的前10個(gè)藥對(duì)中含有補(bǔ)益藥甘草的有7對(duì)。見表6。

表6 處方中藥物的關(guān)聯(lián)分析

表7 藥物與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)分析

2.7 中藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)聯(lián)分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘中藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，驗(yàn)證中醫(yī)配伍模式，結(jié)果見表7。

2.8 炎癥指標(biāo)的隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)

研究組炎癥指標(biāo)Hs-CRP隨機(jī)波動(dòng)最大值90，行走步數(shù)321，行走正向增長率0.2804，比值3.57，隨機(jī)波動(dòng)冪律值0.3015±0.0678，綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)的正向遞增率0.4891，綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄次數(shù)184。研究組患者h(yuǎn)s-CRP共有184次綜合評(píng)價(jià)記錄，患者好轉(zhuǎn)或改善系數(shù)為0.4891。臨床意義在于患者綜合指標(biāo)每改善一分，需要行走3.57步，或者每正向行走一步，綜合改善率為28.04%，或在評(píng)價(jià)臨床療效時(shí)，以評(píng)價(jià)指標(biāo)實(shí)測(cè)值乘以0.4891為期望改善值，見圖2。

圖2 兩組患者h(yuǎn)s-CRP隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)

圖3 兩組患者ESR隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)

對(duì)照組炎癥指標(biāo)hs-CRP隨機(jī)波動(dòng)最大值137，行走步數(shù)674，行走正向增長率0.20336，比值4.92，隨機(jī)波動(dòng)冪律值0.3126±0.0981，綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)的正向遞增率0.409，綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄次數(shù)335。對(duì)照組患者h(yuǎn)s-CRP共有335次綜合評(píng)價(jià)記錄，患者好轉(zhuǎn)或改善系數(shù)為0.409。臨床意義在于患者綜合指標(biāo)每改善一分，需要行走4.28步，或者每正向行走一步，綜合改善率為20.336%，或在評(píng)價(jià)臨床療效時(shí)，以評(píng)價(jià)指標(biāo)實(shí)測(cè)值乘以0.409為期望改善值，見圖2。

研究組炎癥指標(biāo)ESR隨機(jī)波動(dòng)最大值65，行走步數(shù)258，行走正向增長率0.2519，比值3.97，隨機(jī)波動(dòng)冪律值0.2606±0.0977，綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄次數(shù)147，綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)的正向遞增率為0.4422。研究組患者ESR共有147次綜合評(píng)價(jià)記錄，患者好轉(zhuǎn)或改善系數(shù)為0.4422。臨床意義在于患者綜合指標(biāo)每改善一分，需要行走3.97步，或者每正向行走一步，綜合改善率為25.19%，或在評(píng)價(jià)臨床療效時(shí)，以評(píng)價(jià)指標(biāo)實(shí)測(cè)值乘以0.4422為期望改善值，見圖3。

對(duì)照組炎癥指標(biāo)ESR隨機(jī)波動(dòng)最大值90，行走步數(shù)481，行走正向增長率0.1871，比值5.34，隨機(jī)波動(dòng)冪律值0.294 2±0.116 4，綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)的正向遞增率為0.4，綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)記錄次數(shù)225。對(duì)照組患者ESR共有225次綜合評(píng)價(jià)記錄，患者好轉(zhuǎn)或改善系數(shù)為0.4。臨床意義在于患者綜合指標(biāo)每改善一分，需要行走5.34步，或者每正向行走一步，綜合改善率為18.71%，或在評(píng)價(jià)臨床療效時(shí)，以評(píng)價(jià)指標(biāo)實(shí)測(cè)值乘以0.4為期望改善值，見圖3。

3 討論

從藥物的使用角度分析，AS是一個(gè)全身性疾病，從中醫(yī)理論分析其病因，脾虛是AS發(fā)病的基礎(chǔ)，脾胃虧虛，運(yùn)化失職，氣血虧虛是強(qiáng)直性脊柱炎的關(guān)鍵，而風(fēng)、寒、濕、熱、瘀血痹阻也是AS的主要發(fā)病的關(guān)鍵因素。

寒熱平調(diào)，甘苦辛并用。性寒、性溫和性平中藥為出現(xiàn)頻率排名前三位的中藥，同時(shí)也是使用頻率前三位的中藥，寒性藥物具有清熱解毒、瀉熱通便等功效，主要用于熱毒瘡瘍、熱結(jié)便秘等陽熱證，溫性藥物具有溫里散寒、溫經(jīng)通絡(luò)等功效，主要用于中臟虛寒、風(fēng)寒痹證等陰寒證，而平性藥物藥性平和、作用較緩和，且具有寒熱雙向適用性。味甘、味苦、味辛的草藥為出現(xiàn)及使用頻率排名前三位的草藥，中醫(yī)理論認(rèn)為，甘味能補(bǔ)、能和、能緩，痹證以關(guān)節(jié)的腫痛為主要表現(xiàn)，甘味藥可起到緩急止痛的功效，且甘味藥具有補(bǔ)益和中的作用，能調(diào)和脾胃、營血，扶助正氣?？辔赌苄埂⒛茉?、能堅(jiān)，在痹證中可起到清熱瀉火解毒的作用。辛味能散、能行，具有發(fā)散、行氣活血的作用，可治療痹證的氣血阻滯。

扶正祛邪為配伍的基礎(chǔ)。歸脾胃經(jīng)及肝經(jīng)的藥物使用頻率最高，藥物歸經(jīng)以脾（胃）經(jīng)居首位，歸脾經(jīng)的藥物使用最頻繁（使用率為100%）。根據(jù)中醫(yī)理論，脾為后天之本，氣血生化之源，脾在體合肌肉而主四肢，主運(yùn)化而喜燥惡濕，脾虛失于運(yùn)化，則水液內(nèi)停而產(chǎn)生水濕痰飲等病理產(chǎn)物，水濕痰飲等阻滯經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，影響氣血運(yùn)行而為瘀。水濕產(chǎn)生后，又困遏脾氣，致使脾氣不升，脾陽不振，加重脾虛[11,12]。脾胃虧虛，氣血生化乏源，營衛(wèi)失調(diào)，風(fēng)、寒、濕、熱外邪易乘虛而入，痹阻筋骨、關(guān)節(jié)，影響氣血運(yùn)行，不通則痛；脾胃虧虛，運(yùn)化失職，痰濕內(nèi)生，影響血液運(yùn)行，化而為瘀，不通則痛；痰瘀痹阻，郁久可化熱。治療中強(qiáng)調(diào)扶正祛邪為治療強(qiáng)直性脊柱炎的配方基礎(chǔ)[13,14]。藥物頻數(shù)分析說明具有扶正作用的補(bǔ)益藥以健脾為主，健脾有益氣健脾如甘草、山藥，行氣健脾如陳皮，健脾化濕如薏苡仁和茯苓，祛邪則根據(jù)AS的發(fā)病基礎(chǔ)分別使用具有化濕通絡(luò)、清熱解毒和祛風(fēng)濕作用藥物。關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘的結(jié)果表明，中藥的配伍注重扶正祛邪，補(bǔ)益藥、活血化瘀藥、行氣藥、健脾化濕藥、祛風(fēng)濕藥、清熱藥是相互關(guān)聯(lián)的且和補(bǔ)益藥聯(lián)合被使用，對(duì)藥紅花和桃仁的配伍達(dá)到了活血化瘀的作用，蒲公英和蛇舌草的配伍達(dá)到了清熱解毒的作用，薏苡仁和茯苓的配伍達(dá)到了健脾化濕的作用，同時(shí)甘草與狗脊、威靈仙、蒲公英、陳皮、薏苡仁、豨薟草、丹參的配伍使用突出了益氣健脾配伍在治療中的基礎(chǔ)作用。

中藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表明：山藥與茯苓、牛膝、澤瀉關(guān)聯(lián)于C3、C4、hs-CRP下降，山藥其甘平，歸脾肺腎經(jīng)，具有益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)脾肺腎之功，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)山藥多糖具有提高免疫器官指數(shù)、巨噬細(xì)胞吞噬功能、T淋巴細(xì)胞能力[15]。狗脊與蛇舌草、川芎、山藥關(guān)聯(lián)于IgA、IgG、IgM下降，與獨(dú)活關(guān)聯(lián)于SOD上升，狗脊具有祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝的作用，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)狗脊有明顯抗炎及抗氧化作用，且燙狗脊優(yōu)于生狗脊[16-18]。豨薟草與牛膝關(guān)聯(lián)于ESR、WBC下降，豨薟草其辛苦寒，祛風(fēng)濕、利關(guān)節(jié)，《本草圖經(jīng)》謂其“治肝腎風(fēng)氣，四肢麻痹，骨間痛”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)豨薟草具有較好的抗炎抗免疫作用，能夠改善局部病理反應(yīng)達(dá)到抗風(fēng)濕作用[12]。學(xué)者研究[19]豨薟草提取物能減輕關(guān)節(jié)炎小鼠的足趾腫脹，降低血清和組織中細(xì)胞因子表達(dá)水平，具有抗炎作用。

本研究利用隨機(jī)行走模型評(píng)價(jià)芙蓉膏外敷聯(lián)合中藥內(nèi)服對(duì)活動(dòng)期強(qiáng)直性脊柱炎患者炎癥指標(biāo)的影響，兩組患者綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)存在長程關(guān)聯(lián)，隨機(jī)行走模型表明中藥內(nèi)外合治組炎癥指標(biāo)（ESR、hs-CRP）的行走正向增長率及改善系數(shù)均較單純內(nèi)治組高。利用隨機(jī)行走模型可以比較客觀地評(píng)價(jià)慢性疾病臨床干預(yù)的遠(yuǎn)期效果，但對(duì)異常值不敏感，有待于進(jìn)一步挖掘處理，建立有中醫(yī)臨床特色的縱向綜合療效分析。

綜上所述：我院風(fēng)濕科治療AS以從脾論治為主，寒溫并用，甘苦同施，肝脾同調(diào)，祛邪不忘扶正，標(biāo)本兼治，中醫(yī)藥在改善免疫炎癥指標(biāo)上具有優(yōu)勢(shì)，且內(nèi)外合治在改善炎癥指標(biāo)上優(yōu)于單純內(nèi)治，可值得推廣。

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