泛硫乙胺的生產(chǎn)及應(yīng)用

鄭中紅+姜偉林+白彥兵

摘 要：泛硫乙胺是泛酸系列產(chǎn)品之一，在國外廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥臨床降高血脂藥和各種食品膳食劑中，但在國內(nèi)的生產(chǎn)研究及應(yīng)用均處于初始階段。文章作者介紹了泛硫乙胺在國內(nèi)外生產(chǎn)及應(yīng)用情況，并分析了國內(nèi)應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：泛酸；膳食劑；輔酶A；原料藥

泛硫乙胺又名潘特生，是由其英文Pantethine的音譯而來，是泛酸的酰胺形式化合物，可以看成泛酰巰基乙胺較穩(wěn)定的二硫聚合物，是組成輔酶A的重要前體物質(zhì)，同時還是乳酸桿菌的生長因子結(jié)構(gòu)中的一個重要組成部分，其天然存在形式為D（+）-構(gòu)型，是維生素B5的更有效形式。

泛硫乙胺的化學(xué)名為：N，N′-[二硫基雙[2，1-聯(lián)二乙基亞氨基-（3-氧代-3，1-丙二基）]]雙[2，4二羥基-3，3-二甲基丁酰胺]，英文名為：N，N|-[Dithiobis[2，1-ethanediylimino-（3-oxo-3，1-propanediyl）]]bis[2，4-dihydroxy-3，3-dimethylbutanamide]、D-Pantethine syrup、Pantethine，分子式：C22H42N4O8S2，摩爾質(zhì)量：554.73，是一種無色至淡黃色的、具有微弱氣味的澄清、粘稠狀液體，其結(jié)構(gòu)式如下：

泛硫乙胺作為輔酶A的前驅(qū)物質(zhì)[1]，主要用于醫(yī)藥工業(yè)和食品膳食劑的生產(chǎn)，其功能主要能改善生物體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝異常，使過氧化脂質(zhì)的形成及血小板聚焦得到抑制，防止血管壁沉積膽固醇。市售的泛硫乙胺（CAS號：16816-67-4、138148-35-3）有含量80%的泛硫乙胺原料藥、泛硫乙胺片劑、泛硫乙胺膠囊、泛硫乙胺顆粒等，本文作者主要介紹含量80%的泛硫乙胺原料藥。

1 泛硫乙胺的國內(nèi)外生產(chǎn)研究情況

在泛硫乙胺的合成中，關(guān)鍵的反應(yīng)步驟是泛酸中的羧基和胱胺中的氨基形成酰胺基的反應(yīng)。它和蛋白質(zhì)合成中肽鍵的生成類似，所以泛硫乙胺的合成主要是模擬肽的合成方法。到目前為止它的合成途徑主要有以下3種：第一種途徑是直接用泛酸或泛酸鈣和胱胺或胱胺鹽反應(yīng)，生產(chǎn)酰胺鍵來合成；第二種途徑是先將泛酸上的二個羥基保護起來，然后再進行泛酸上的羧基和胱胺上的氨基生成酰胺鍵的反應(yīng)和脫保護基的反應(yīng)；第三種途徑是通過重要中間體：2-（2-D-泛解酰胺乙基）-2-噻唑啉來合成。由于第一種合成途徑簡單，目前普遍被采用，具體合成路線如下：

化學(xué)法或酶拆分 β-丙氨酸鈣 胱胺或其鹽類

↓ ↓ ↓

dl-泛解酸內(nèi)酯→D-泛解酸內(nèi)酯→D-泛酸鈣→泛硫乙胺粗品→過陰、陽離子交換樹脂或大孔吸附樹脂→泛硫乙胺成品。

上世紀(jì)60年代，日本已開發(fā)并工業(yè)化生產(chǎn)泛硫乙胺，于1967年制成泛硫乙胺各種制劑等藥品上市。此后，陸續(xù)有西班牙、意大利和澳大利亞的制藥企業(yè)從日本第一制藥公司購買泛硫乙胺作為原料藥，加工成制劑投入市場。近幾年來，隨著泛硫乙胺縮合工藝改進和泛硫乙胺分離純化技術(shù)的不斷深入研究，國內(nèi)已經(jīng)能生產(chǎn)出高收率、高純度的泛硫乙胺原料藥。

國內(nèi)外生產(chǎn)泛硫乙胺原料藥的企業(yè)主要有日本第一制藥公司、日本相互藥工、意大利Cosma SpA、浙江杭州鑫富藥業(yè)股份有限公司；生產(chǎn)泛硫乙胺制劑的生產(chǎn)廠家主要有日本第一制藥公司、美國Coen-zyme-A Technoloyies Ins。

泛硫乙胺的國際市場總需求量為1020t/a以上，生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)遵循各自的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或日本藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格。表1為泛硫乙胺原料藥的質(zhì)量指標(biāo)。

2 泛硫乙胺的物性及功能

2.1 產(chǎn)品的物理化學(xué)性能

泛硫乙胺具有低粘度、溶解性能好，是應(yīng)用于其他領(lǐng)域的潛力泛酸系列產(chǎn)品。

（1）低粘度

泛硫乙胺為粘稠狀的無色至淡黃色透明液體，含水量20%左右，在室溫下能方便自如地操作它。在相同溫度下對比，它的黏度比其他液體狀泛酸系列產(chǎn)品低。因此，它具有理想的黏度，相比較其他液體狀泛酸系列產(chǎn)品，它在使用上更具優(yōu)勢。

（2）化學(xué)穩(wěn)定性

它在空氣中、光照、潮濕及中性至弱酸性環(huán)境下都很穩(wěn)定，只有在強酸、強堿中容易被破壞分解，在強堿中尤甚。

（3）溶解性

泛硫乙胺易溶于水和甲醇中，能溶于乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等有機溶劑，不溶于乙醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、苯、氯仿等有機溶劑。

（4）無毒性

泛硫乙胺對雌、雄小鼠和雌、雄大鼠經(jīng)口LD50均大于10.0g/kg，屬實際無毒級；未見潛在致突變作用；在最大劑量為667mg/kg體重下，泛硫乙胺對大鼠未觀察到有害作用。

2.2 產(chǎn)品的生化功能

臨床醫(yī)學(xué)上應(yīng)用泛酸、泛硫乙胺作為輔酶A合成的前體物質(zhì)，能改善蛋白質(zhì)代謝異常、血管壁脂質(zhì)代謝異常和血小板機能異常等生化作用，用于預(yù)防和治療高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、脂肪肝；改善血液中的血小板數(shù)和出血傾向。

由于泛硫乙胺分子是泛酰巰基乙胺的氧化形式，具有一定的穩(wěn)定性，且其分子結(jié)構(gòu)更接近輔酶A，所以泛硫乙胺更具有生化活性。與葉酸相比，它在生物體內(nèi)更容易被轉(zhuǎn)化，從而合成輔酶A，提高生物體內(nèi)輔酶A濃度水平，促進了輔酶A的生化作用：如參與體內(nèi)眾多代謝途徑、參與機體大量必需物質(zhì)的合成、參與激活脂肪酸代謝、激活免疫作用等。

3 泛硫乙胺的應(yīng)用情況

3.1 泛硫乙胺在國外的應(yīng)用研究情況

最早研究泛硫乙胺的國家為日本，于1966年成功開發(fā)泛硫乙胺原料，并于1967年制成藥品制劑上市應(yīng)用于臨床，至今已有近50年的使用歷史。日本第一制藥株式會社對泛硫乙胺有非常深入地研究，并申請了多項專利。

3.1.1 在醫(yī)藥臨床中的應(yīng)用

泛硫乙胺作為輔酶A的重要前體物質(zhì)，具有諸多的生化功能，在醫(yī)藥應(yīng)用方面，泛硫乙胺作為降血脂藥，能降低血清中總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇、甘油三脂的濃度，以及增高高密度脂蛋白（HDL）膽固醇濃度；作為腸蠕動促進劑，用于治療遲緩性便秘及術(shù)后腸道麻痹；作為皮膚抗炎劑。

在臨床應(yīng)用方面，國外只對泛硫乙胺的降血脂作用的應(yīng)用有比較多的臨床研究，日本將泛硫乙胺以單方制劑作為高血脂藥和以復(fù)方制劑作為營養(yǎng)保健藥，應(yīng)用于臨床40多年，降血脂效果得到認(rèn)可。

3.1.2 在保健食品中的應(yīng)用

過去，因國外發(fā)達國家物質(zhì)生活水平高和自古以來的飲食文化，喜好高脂肪食品，高血脂癥人群占相對比例較高；所以，現(xiàn)在國外營養(yǎng)學(xué)觀念提倡除了改善飲食結(jié)構(gòu)，還倡導(dǎo)利用保健食品促進和保持健康并降低發(fā)病危害；因泛硫乙胺具有的特殊生化功能，所以它作為能夠預(yù)防和降低心腦血管疾病的保健食品應(yīng)運而生。在美國，對泛硫乙胺作為膳食補充劑的應(yīng)用研究非?；钴S，市場上出現(xiàn)了大量的泛硫乙胺膳食補充劑，劑型大多為軟膠囊，也有少量為含片，劑量一般為600mg/d。

3.2 泛硫乙胺在國內(nèi)的應(yīng)用前景

國內(nèi)泛硫乙胺的研究起步較晚，2000年代初期才有浙江杭州鑫富藥業(yè)股份有限公司一家開始對泛硫乙胺原料生產(chǎn)技術(shù)及其制劑進行研究，并于2000年代中期開始批量生產(chǎn)泛硫乙胺原料。在這之前，因泛硫乙胺原料所限，國內(nèi)的藥品制劑生產(chǎn)廠家均從日本第一制藥株式會社進口泛硫乙胺液體原料或顆粒，加工成片劑或分裝成膠囊作為高血脂藥銷售。

國內(nèi)已將泛硫乙胺作為高血脂藥應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，但在保健食品領(lǐng)域的應(yīng)用幾乎為空白。中國隨著近30多年來經(jīng)濟的飛速發(fā)展，人們的物質(zhì)生活也越來越豐富，伴有高血脂癥的心腦血管疾病患者隨之增多，心腦血管疾病已成為了威脅人類健康的頭號殺手；所以將泛硫乙胺應(yīng)用于保健食品領(lǐng)域，用于預(yù)防高血脂癥和廣大需要調(diào)血脂、減肥、抗疲勞、補充能量等亞健康人群中尤為重要。

4 結(jié)束語

中國泛酸工業(yè)經(jīng)過近20年的不斷發(fā)展壯大，泛酸鈣的產(chǎn)量已達到全球第一，泛醇的用量在不斷增加，泛醇乙醚也占有了一定量的市場，對于這些成就的取得，我們可喜可賀。但是，泛硫乙胺作為輔酶A的重要前體物質(zhì)，且其生化功能廣泛，在國外應(yīng)用研究非?；钴S，作為食品膳食劑備受推崇；而在國內(nèi)僅有幾家企業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用它，更令人擔(dān)心的是，它在我國的保健食品應(yīng)用領(lǐng)域幾乎為零。

參考文獻

[1]A.F.Wagner.Vitamins and Coenzymes[M].New york：john Wiley & Sons，Inc.，1964：99.

[2]M.Shimizu，G.Ohta，O.Nagase，S.Okada，Y.Hosokawa，Chem.& Pharmace utical Bull.，1965，13：180-188.