國內(nèi)研究氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療心絞痛效果的Meta分析

陳 鵬 曲凌光

1.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院急診科，寧夏銀川 750001；2.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，寧夏銀川 750001

心絞痛是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的暫時缺血與缺氧所引起的以發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，根據(jù)心絞痛自然病程分型：穩(wěn)定型心絞痛：是指勞力性心絞痛病程穩(wěn)定一個月以上；不穩(wěn)定型心絞痛：包括初發(fā)勞力性心絞痛、惡化勞力性心絞痛及自發(fā)性心絞痛[1]。由于心絞痛嚴重影響人體健康和生活質(zhì)量，對其藥物治療的研究持續(xù)不斷，阿司匹林是治療心腦血管疾病的傳統(tǒng)有效藥物，與二磷酸腺苷受體拮抗劑氯吡格雷聯(lián)合用藥能提升療效[2]，兩藥聯(lián)合使用主要適應(yīng)癥是急性心肌梗死，和冠心病支架術(shù)后1年恢復(fù)，近年來，這種用藥方案也逐步被應(yīng)用于心絞痛的治療，國內(nèi)眾多學(xué)者采用多種實驗設(shè)計方法探討對聯(lián)合用藥的療效，涌現(xiàn)出大量研究結(jié)果并使用循證醫(yī)學(xué)的理念進行綜合分析，曾穎等[3-4]分別就聯(lián)合用藥對血小板的聚集率及急性心?；颊叩寞熜в绊懽鲞^Meta分析研究，顧永麗等[5]對不穩(wěn)定型心絞痛進行了Meta分析。本研究在前人研究的基礎(chǔ)上，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的基本原則，從眾多文獻中篩選優(yōu)質(zhì)研究結(jié)果，使用Meta分析的方法分析聯(lián)合用藥對穩(wěn)定型和非穩(wěn)定型心絞痛的療效，以探討聯(lián)合用藥對國人患者可靠結(jié)論，由于老年人為心絞痛的好發(fā)多發(fā)人群，因此本研究單獨將其列為因素。

1 資料與方法

1.1 文獻篩選

使用中文醫(yī)學(xué)文獻搜索引擎中國知網(wǎng)、維普搜索2010年1月～2016年12月的相關(guān)文獻，主題詞為：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林；心絞痛；老年冠心病。文獻納入統(tǒng)計方法標(biāo)準(zhǔn)為：（1）隨機分配方法；（2）研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；（3）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性。文獻納入實驗方法標(biāo)準(zhǔn)為：（1）用藥方式為對照組口服阿司匹林，觀察組在此基礎(chǔ)上加服氯吡格雷；（2）不穩(wěn)定型心絞痛有療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：心絞痛完全控制或發(fā)作次數(shù)減少＞80%，或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～79%；無效：心絞痛無變化或發(fā)作次數(shù)減少＜50%。（3）穩(wěn)定型心絞痛有療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：有效： 臨床癥狀消失，心絞痛發(fā)作次數(shù)或硝酸甘油用量減少達到80% 以上或臨床癥狀緩解，心絞痛發(fā)作次數(shù)或硝酸甘油用量減少達到50%～80%；無效：臨床癥狀無緩解，心絞痛發(fā)作次數(shù)或硝酸甘油用量減少不到50%。經(jīng)篩選，入選十篇文獻[6-15]。見表1。

表1 納入文獻基本情況

1.2 Meta分析

將入選文獻按穩(wěn)定型、非穩(wěn)定型和老年心絞痛歸類（見表1）。采用RevMan5.3軟件對資料進行定量綜合分析，首先通過卡方對同類研究間的異質(zhì)性進行評價，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進行分析；若P＜0.1，I2 ＞50%，則認為研究間存在異質(zhì)性，應(yīng)先分析異質(zhì)性來源，可采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量研究結(jié)果；同時，采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚的分析。

2 結(jié)果

2.1 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療穩(wěn)定型心絞痛的療效Meta分析

Meta 分析[6-8]結(jié)果顯示，P=0.56＞0.1，I2＜ 50%，表明三項研究間具有同質(zhì)性，采用國定模式fixed進行分析；董海平[8]2013年發(fā)表的文獻所占權(quán)重最大，置信區(qū)間相對較窄，說明結(jié)果相對精確。合并效應(yīng)量落在無效線的右側(cè)，表明試驗組的效應(yīng)量（有效率）大于對照組的效應(yīng)量，所以表明聯(lián)合用藥因素總體會增加穩(wěn)定型心絞痛患者治療的有效率（有效事件）。見圖1～2。

本研究總樣本量為278例，漏斗圖呈對稱的漏斗狀，說明無發(fā)表偏倚。

圖1 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療穩(wěn)定型心絞痛的療效結(jié)果表格和森林圖

圖2 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療穩(wěn)定型心絞痛療效的漏斗圖

2.2 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林腸溶片治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察

Meta[9-12]分析結(jié)果顯示，P=0.54＞0.1，I2＜50%，表明四項研究間具有同質(zhì)性，采用國定模式fixed進行分析；趙倡武[10]2010和邵瑩[11]2014年發(fā)表的文獻所占權(quán)重最大，置信區(qū)間相對較窄，說明結(jié)果相對精確。合并效應(yīng)量落在無效線的右側(cè)，表明試驗組的效應(yīng)量大于對照組的效應(yīng)量，所以表明聯(lián)合用藥因素總體會增加不穩(wěn)定型心絞痛患者治療的有效率。見圖3 ～ 4。

本研究總樣本量為577例，漏斗圖呈對稱的漏斗狀，說明無發(fā)表偏倚。

圖3 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效結(jié)果表格和森林圖

圖4 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療不穩(wěn)定型心絞痛療效的漏斗圖

2.3 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療老年冠心病的臨床療效觀察

Meta[13-15]分析結(jié)果顯示，P=0.74＞0.1，I2＜50%，表明三項研究間具有同質(zhì)性，采用國定模式fixed進行分析；田昀[15]2016年發(fā)表的文獻所占權(quán)重最大，置信區(qū)間相對較窄，說明結(jié)果相對精確，但區(qū)間線小部分超出無效線。合并效應(yīng)量落在無效線的右側(cè)，表明試驗組的效應(yīng)量大于對照組的效應(yīng)量，所以表明聯(lián)合用藥因素總體會增加老年冠心病患者治療的有效率。見圖5 ～ 6。

本研究總樣本量為266例，漏斗圖呈對稱的漏斗狀，說明無發(fā)表偏倚。

圖5 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療老年心絞痛的臨床療效結(jié)果表格和森林圖

圖6 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療老年心絞痛療效的漏斗圖

3 討論

氯吡格雷為新一代的血小板聚集抑制劑，具有選擇性抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體結(jié)合，隨后抑制激活A(yù)DP與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物，從而抑制血小板聚集的作用。阿司匹林的主要作用機制為通過抑制血小板中的環(huán)氧化酶，阻止血小板花生四烯酸衍變成血栓素，從而抑制血小板聚集，防止血栓的作用，兩藥聯(lián)合使用從理論上講可有效抗栓及抗血小板治療[3-5]，龐國珍，陳青等[16-17]研究表明，胰島素抵抗與氯吡格雷抵抗發(fā)生率無相關(guān)性， 各項冠心病危險因素與氯吡格雷抵抗發(fā)生率無相關(guān)性。國內(nèi)對此研究文獻較多，顧永麗等認為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林和低分子肝素的三聯(lián)用藥治療不穩(wěn)定型心絞痛的效果優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合低分子肝素的二聯(lián)用藥，并可明顯降低心臟不良事件的發(fā)生率，但也稱該Meta所納入論文質(zhì)量不高[5]，結(jié)果存在一定偏倚；Bovill等[18]的Meta 分析結(jié)果表明，與安慰劑相比，標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷伍用阿司匹林治療可使ACS患者的MI、心血管源性死亡和卒中的發(fā)生率分別降低20%、7%和16%；此外，還有些文獻對老年聯(lián)合用藥治療老年高血壓病進行了探討，劉君等研究氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療老年冠心病的療效顯著，可明顯促進患者心臟供血功能的恢復(fù)，且安全性較高[13]。Mata分析為“薈萃分析”，可綜合近期相似實驗方法取得的結(jié)論評價某一指標(biāo)，為綜合評價氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林聯(lián)用藥治療對國內(nèi)患者的療效，本文使用Mata分析的辦法將近年國內(nèi)發(fā)表的此方面的文獻進行綜合分析，力圖找到較為明確的結(jié)論。

對比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林聯(lián)用藥治療穩(wěn)定型、非穩(wěn)定型和老年心絞痛類型的效果，各組森林圖結(jié)果均表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林聯(lián)用藥治療穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛的效果優(yōu)于單獨使用阿司匹林治療，可明顯降低心臟不良事件的發(fā)生率，這個結(jié)論在老年患者身上同樣適用，值得在臨床治療上可進一步推廣。研究結(jié)果相對精確的趙倡武[10]、田昀[15]及邵瑩[11]在各組中樣本量最多，提示增加樣本量可提高研究精度，使結(jié)論更為可靠。所有各組中漏斗圖均呈對稱的漏斗狀，無發(fā)表偏倚，說明該類實驗采用的實驗對照方法較為成熟，可作為繼續(xù)研究的首選手段。

為確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，本研究排除了非隨機研究文獻和療程較短研究的結(jié)果，但在其他方面也存在一定局限性：只檢索了中文數(shù)據(jù)庫，可能會存在遺漏發(fā)表在外國文獻研究我國病人數(shù)據(jù)的問題；有些研究方法未提到是否使用盲法研究；受國內(nèi)此方面文獻數(shù)量限制，完全符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究較少，質(zhì)量不一，文獻來源有非核心期刊結(jié)果；各文獻用藥劑量、時間及生產(chǎn)廠家不同，造成結(jié)果存在一定偏倚；各組均每日服藥劑量相同，但在用藥時間上存在差異交大，研究結(jié)果相對精確的趙倡武[10]用氯吡格雷療程為3個月、邵瑩[11]為1個月，田昀[15]為6周，最佳療程難以確定。另外，納入文獻使用的藥物有國產(chǎn)藥物，也有進口藥物，因此不便于比較國產(chǎn)和進口藥物療效的差別。本研究認為，以上兩點也是今后研究需關(guān)注的方向。

[1] 楊明剛.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療不穩(wěn)定型心絞痛的效果觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（9）：51.

[2] 孫斌.氯吡格雷的臨床研究進展[J].中國實用醫(yī)藥 ，2011，6（35）：246-247.

[3] 曾穎，許姿敏.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷應(yīng)用對血小板聚集率影響的 Meta分析 [J].循證醫(yī)學(xué)，2008，8（3）：162-168.

[4] 唐海沁，楊維維，胡世蓮，等.氯吡格雷與阿司匹林抗血小板治療ST段抬高型急性心肌梗死患者的系統(tǒng)評價 [J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2009，28（2）：143-150.

[5] 顧永麗，于鋒，葛衛(wèi)紅.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林和低分子肝素治療不穩(wěn)定型心絞痛的Meta 分析[J]．安徽醫(yī)藥，2013，17（8），1402-1404.

[6] 方萬芬. 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療穩(wěn)定型心絞痛伴糖尿病的療效觀察[J].糖尿病新世界，2014，15（38）：8-10.

[7] 王宇峰.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療穩(wěn)定型心絞痛伴糖尿病的效果分析[J].糖尿病新世界，2015，18（44）：12-16.

[8] 董海平.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療穩(wěn)定型心絞痛伴糖尿病的療效及安全性研究[J].實用藥物與臨床，2013，8（16：747-749.

[9] 張清.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對改善不穩(wěn)定型心絞痛的作用研究[J].藥物與臨床，2013，33（51）：71-72 .

[10] 趙倡武.氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛300例臨床觀察 [J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，8（4）：34-35.

[11] 邵瑩.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效 [J].實用臨床醫(yī)學(xué)，2014，12（15）：30-31.

[12] 黃健雄.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察 [J].中國藥房，2011，24（22）：2270-2271.

[13] 劉君.用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療老年冠心病的療效探析 [J].藥物與臨床，2015，16（13）：150.

[14] 李開亮.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療老年冠心病的臨床療效觀察[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2011，8（11）：1229-1231.

[15] 田昀.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療社區(qū)老年冠心病心絞痛患者療效觀察[J].臨床醫(yī)藥，2016，5：62-63.

[16] 龐國珍，高漢華，黃石安，等．氯吡格雷抵抗相關(guān)因素分析 [J]．實用藥物與臨床，2012，15（2）：82-85．

[17] 陳青，米樹華． 氯吡格雷抵抗影響因素的研究[J]．中國醫(yī)藥，2011，6（11） ： 1432-1434．

[18] Bovill EG，Terrin ML，Stump DC，et al.Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator，heparin，and aspirin for acute myocardial infarction.Results of the Th rombolysis in Myocardial Infarction （TIMI），Phase II Trial. Ann Intern Med，1991，115（4）：256-265.