腸道菌群代謝物在心血管疾病中的作用

田苗苗，曹 豐，聶勇戰(zhàn)

腸道菌群代謝物在心血管疾病中的作用

田苗苗，曹 豐，聶勇戰(zhàn)

腸道菌群在人體疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。腸道菌群代謝宿主攝入飲食形成的代謝產(chǎn)物，穿透腸上皮屏障或以其他方式進(jìn)入體循環(huán)，進(jìn)而激活一系列信號通路影響宿主生理過程。腸道菌群代謝物多種多樣，各種代謝物如何進(jìn)入體循環(huán)影響心血管系統(tǒng)及其在心血管疾病中發(fā)揮作用的分子機(jī)制，目前已有大量研究報(bào)道。本文就幾種常見腸道菌群代謝物在高血壓、動脈粥樣硬化及心力衰竭等心血管疾病中的作用和分子機(jī)制進(jìn)行綜述，為心血管疾病的治療提供新的方向。

腸道菌群；代謝物；心血管疾病

自從人類發(fā)現(xiàn)腸道中微生物的存在以來，腸道菌群在人體生理過程中的作用得到廣泛研究。腸道菌群作用于宿主的方式多種多樣，其代謝物對宿主健康也有顯著影響。不同代謝物的作用使宿主對致病因素的易感性發(fā)生變化，并且對多種疾病的病理進(jìn)程產(chǎn)生影響。在心血管疾病中，膽汁酸（bile acids, BAs）等一系列代謝物在疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用引起人們關(guān)注，也為心血管疾病的治療提供新方向，本文對幾種常見腸道菌群代謝物在心血管疾病中的作用和機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群和腸道菌群代謝物

人體腸道菌群由腸道內(nèi)的上千種細(xì)菌組成，主要分為益生菌、中性菌和病原菌3類，通過對環(huán)境的適應(yīng)，其數(shù)量和種類達(dá)到一種動態(tài)平衡的狀態(tài)。這些微生物在腸道內(nèi)形成一道屏障，阻止有害物質(zhì)進(jìn)入體循環(huán)而破壞體內(nèi)代謝平衡[1]。然而，外界或代謝紊亂刺激可能破壞腸內(nèi)皮屏障進(jìn)而增加宿主對疾病的易感性。有研究表明，腸道菌群在人體健康以及心血管疾病、消化道疾病和泌尿系統(tǒng)疾病等在內(nèi)的眾多疾病中具有重要作用[2]。

人體腸道菌群可產(chǎn)生大量代謝物質(zhì)。益生菌中，雙歧桿菌、乳酸桿菌和一些其他革蘭陽性球菌可以利用攝入飲食中纖維等營養(yǎng)，代謝產(chǎn)生豐富的維生素和多種氨基酸，使食物中的營養(yǎng)易于被人體吸收，在疾病預(yù)防、提高免疫力和抗病能力等方面都有積極作用[3]。其中，酪酸梭狀菌可利用食物中淀粉等物質(zhì)產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs），促進(jìn)其他益生菌生長的同時(shí)抑制有害菌生長，維持人體腸道菌群平衡[4]。而在中性菌和病原菌中，大腸桿菌、沙門氏菌和志賀氏菌等在人體腸道內(nèi)通過代謝產(chǎn)生大量內(nèi)毒素和有害氣體，破壞腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，改變腸內(nèi)皮屏障通透性，使細(xì)菌進(jìn)入體循環(huán)形成系統(tǒng)炎癥進(jìn)而影響人體健康[3]。

腸道菌群可以通過產(chǎn)生具有生物活性的代謝產(chǎn)物對宿主的生物過程和遠(yuǎn)端器官產(chǎn)生影響[5-7]，其中產(chǎn)生的脂多糖和肽聚糖等微生物的部分結(jié)構(gòu)可以與宿主黏膜表面細(xì)胞相互作用，參與受體識別，刺激和建造宿主免疫系統(tǒng)[8]。一部分蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)通過腸道微生物代謝生成氨基酸、脂類等人體必需元素；另外一部分蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)通過有害微生物（比如產(chǎn)氣梭狀芽胞桿菌）代謝產(chǎn)生對人體有害的胺類、酚類和氨等，引起人體疾病和不適，對人體心血管、泌尿系統(tǒng)等產(chǎn)生很大影響[9-10]。

2 腸道菌群和心血管疾病

心血管疾病是發(fā)達(dá)國家人群致死的主要病因。肥胖、Ⅱ型糖尿病和代謝綜合征等逐步增加的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，也迫使我們尋找更有效的方法，減少心血管代謝失常的激發(fā)因素[11]。雖然治療心血管疾病已經(jīng)有大量臨床藥物，但是仍有部分病例在這些藥物的作用下無法治愈，所以我們須要探索心血管疾病中新的治療靶標(biāo)[8，12]。

近期，大量研究證實(shí)腸道微生物與心血管疾病具有明顯相關(guān)性。心力衰竭導(dǎo)致組織灌注不足和胃腸充血等血液動力學(xué)變化，改變了患者腸道形態(tài)、滲透性、功能和腸道菌群的豐度和組成，進(jìn)而損害腸屏障功能，加速其系統(tǒng)炎癥[13]。通過高通量測序檢測冠心病患者和正常人糞便中的菌群種類發(fā)現(xiàn)，在冠心病患者糞便中擬桿菌門含量高于健康對照；而在健康對照者糞便中厚壁菌門含量較高，也說明心血管疾病和腸道菌群存在緊密聯(lián)系[14]。 Li等[15]通過宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)方法對41例健康對照者、56例高血壓前期患者和99例原發(fā)性高血壓患者的腸道菌群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)高血壓前期和原發(fā)性高血壓患者與健康對照者之間，腸道菌群的豐度和多樣性、宏基因組組成、高血壓相關(guān)菌群的功能和特定腸型都有顯著差別。本文以三甲胺/氧化三甲胺（trimethylamine/ trimetlylamine oxide, TMA/ TMAO）、SCFAs、BAs、硫化氫（H2S）及其衍生物和吲哚/硫酸吲哚酚等腸道菌群常見代謝物為例探討腸道菌群代謝物對心血管疾病的影響。

3 常見腸道菌群代謝物和心血管疾病

3.1 TMA/TMAO TMA是一種人體腸道菌群代謝產(chǎn)生的有機(jī)化合物。腸道中微生物通過代謝攝入食物中的營養(yǎng)（如膽堿、磷脂酰膽堿和L-肉毒堿等）產(chǎn)生TMA，其經(jīng)過肝腸循環(huán)進(jìn)入肝臟，被黃素單氧酶快速氧化形成TMAO，釋放進(jìn)入體循環(huán)[16]。腎清除是體循環(huán)中TMAO的主要清除方式，所以血液中TMAO水平也和人體腎功能水平緊密聯(lián)系[17]。

研究發(fā)現(xiàn)，通過短期抗生素處理減少腸道菌群后，無菌小鼠體內(nèi)微生物代謝產(chǎn)生的TMAO水平降低且動脈粥樣硬化減少[18]。同樣在小鼠體內(nèi)，腸道菌群促進(jìn)了體內(nèi)膽堿-TMA/TMAO的轉(zhuǎn)化：喂食富含膽堿飲食的腸道菌群清除小鼠無法產(chǎn)生TMAO，沒有明顯血栓產(chǎn)生，說明腸道菌群在膽堿-TMAO的轉(zhuǎn)化中具有重要作用[19]。同時(shí)通過對超過4000例心血管疾病患者為期3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，TMAO水平和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)值相關(guān)，血液中TMAO水平越高，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)越高，且與冠狀動脈斑塊的脆弱甚至破裂密切相關(guān)[20]。另外，研究者通過對521例心腎綜合征患者5年隨訪發(fā)現(xiàn)，心腎綜合征患者血液中TMAO水平明顯高于健康對照人群，且高TMAO水平的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是低TMAO水平患者的2.8倍[21]。近期研究還發(fā)現(xiàn)，小分子抑制劑膽堿結(jié)構(gòu)類似物可以通過抑制微生物膽堿TMA裂解酶影響TMA和TMAO的合成，從而抑制動脈粥樣硬化的產(chǎn)生[22]。

有文章報(bào)道TMAO依賴血小板激活劑（二磷酸腺苷、凝血酶和膠原等）促進(jìn)胞內(nèi)釋放鈣離子，通過提高血小板敏感性影響血栓形成[23]。同時(shí)在TMAO機(jī)制的研究中還發(fā)現(xiàn)，TMAO喂食后小鼠體內(nèi)TGFβ/Smad3信號通路關(guān)鍵分子磷酸化Smad3表達(dá)明顯上調(diào)，且在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，ERK1/2和Smad3在細(xì)胞裂解液中和Ⅰ型膠原的產(chǎn)生、TMAO的出現(xiàn)相關(guān)，進(jìn)一步說明該通路可能為TMAO作用機(jī)制的相關(guān)通路[24]。近期有研究發(fā)現(xiàn)TMAO可以激活線粒體、蛋白激酶（protein kinase, PK）、胞外信號相關(guān)激酶和NF-κB信號通路等。Ma等[5]發(fā)現(xiàn)TMAO上調(diào)血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1）的表達(dá)水平，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附且激活PKC和p-NF-κB，進(jìn)而通過加速內(nèi)皮功能紊亂（包括減少內(nèi)皮細(xì)胞自我修復(fù)和增加單核細(xì)胞黏附）來促進(jìn)早期動脈粥樣硬化病理過程。另外，TMAO水平的增加影響心肌細(xì)胞線粒體中的丙酮酸鹽和脂肪酸合成，進(jìn)而影響線粒體修復(fù)，導(dǎo)致心臟組織能量代謝失調(diào)，增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度[25]?？偠灾琓MA/TMAO在心血管疾病中的作用是顯著的，然而使其成為一種新的心血管疾病治療靶標(biāo)前，還須開展大量的機(jī)制研究。

3.2 SCFAs SCFAs是微生物在腸道中厭氧發(fā)酵的主要產(chǎn)物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等，對宿主的疾病易感性有較大的影響。SCFAs，尤其是丁酸，對維持腸道的正常功能有重要意義[26]。研究人員發(fā)現(xiàn)腸道菌群中有9個(gè)屬的細(xì)菌具有在人體腸道內(nèi)發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs的能力，它們分別是厚壁菌門的Phascolarctobacterium、Roseburia、Blautia、Faecalibacterium、Clostridium、 Subdoligranulum、Ruminococcus和Coprococcus屬以及來自擬桿菌門的Bacteroides屬[27]。

心血管疾病中的心血管代謝疾?。òá蛐吞悄虿　⒙阅I病和終末期腎病等）主要特征為糖分解微生物（主要產(chǎn)生SCFAs）的減少和蛋白水解微生物（和產(chǎn)生尿毒素相關(guān)）的增加。同時(shí)，SCFAs在肥胖患者和肥胖動物模型中含量明顯增多，為宿主提供大量熱量。相反，SCFAs也可提供大量能量消耗底物從而抑制小鼠肥胖[28]?？傊?，SCFAs為人體提供所需能量的同時(shí)影響人體糖脂代謝，和心血管疾病聯(lián)系緊密。有研究顯示，在胰島素耐受的代謝綜合征患者體內(nèi)，丁酸產(chǎn)生水平明顯低于正常對照人群，通過糞菌移植，將較瘦的捐贈者糞便菌群移植入代謝綜合征患者腸道內(nèi)，丁酸產(chǎn)生菌的含量升高，顯著提高移植者胰島素敏感性[29]。SCFAs影響心血管疾病的具體分子機(jī)制如下。

SCFAs可以通過直接激活G蛋白受體（G protein receptors, GPR），比如GPR41和GPR43，影響人體包括炎癥反應(yīng)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)在內(nèi)的多個(gè)重要生理過程[7]。在敲除嗅覺受體78和GPR41的小鼠中，激活GPR41受體可以降低血壓，可能由于腸道神經(jīng)和中樞神經(jīng)之間的相互作用，進(jìn)而影響血壓的調(diào)節(jié)[30]。在肥胖小鼠中，SCFAs和GPR41結(jié)合誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞內(nèi)分泌激素PYY的表達(dá)，導(dǎo)致其從飲食中獲取更多能量；相反，SCFAs可以通過GPR43抑制小鼠脂肪組織中的脂肪聚集和刺激肝臟及肌肉的能量釋放[31]。另外，SCFAs可以激活在多數(shù)組織（包括脂肪組織和腸上皮細(xì)胞）中存在的游離脂肪酸受體 FFAR 2和FFAR3，刺激結(jié)腸L細(xì)胞釋放厭食激素多肽和胰高血糖素樣多肽，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞釋放大量的脂肪酸[32]。

總之，SCFAs在Ⅱ型糖尿病、慢性腎病等心血管代謝失調(diào)相關(guān)疾病中的作用是顯而易見的。在調(diào)節(jié)宿主對胰島素敏感性、能量代謝和血壓等方面都有顯著的功效。盡管其具體分子機(jī)制還有很大爭議，但SCFAs為腸-心血管之間的微生物代謝物作用機(jī)制的研究提供了廣闊的思路。

3.3 BAs BAs是一類對人體健康有很大影響的腸道菌群代謝物。初級BAs由肝細(xì)胞產(chǎn)生，主要包括膽酸和鵝脫氧膽酸，次級BAs由初級BAs在小腸和結(jié)腸中經(jīng)過腸道菌群代謝產(chǎn)生，主要包括脫氧膽酸和石膽酸。BAs參與人體對飲食中脂肪和脂肪溶解分子的吸收，然而，由于BAs的多樣性，其對宿主生理學(xué)的作用機(jī)制仍須深入研究[33]。

在人體內(nèi)，BAs對脂類的降解和體內(nèi)膽固醇的平衡具有重要意義。腸道內(nèi)BAs通過微生物代謝，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)膽固醇的合成。腸道菌群的改變可直接影響B(tài)As的形成過程，且BAs水平的增高對糖尿病、心血管疾病都會產(chǎn)生積極的影響[34]。有研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病和血液中高BAs含量相關(guān)，心房纖維性顫動患者血清中BAs濃度和組成都與健康對照人群有差異[6]。同時(shí)，Zvecaz等[12]發(fā)現(xiàn)一些BAs在心肌細(xì)胞凋亡中起重要作用，可能對心肌細(xì)胞產(chǎn)生損傷作用。

目前針對BAs與人體疾病的關(guān)系進(jìn)行了大量的研究，然而對具體的發(fā)生發(fā)展機(jī)制還不能充分闡明。有文獻(xiàn)報(bào)道多種BAs通過激活核受體參與代謝能量調(diào)節(jié)，如法尼醇X受體（farnesoid X receptor, FXR）和BAs受體TGR5均可調(diào)節(jié)脂質(zhì)、葡萄糖和能量代謝[35]。FXR可調(diào)節(jié)BAs合成，通過微生物代謝釋放FXR激動劑激活FXR，誘導(dǎo)腸內(nèi)纖維母細(xì)胞生長因子15大量表達(dá)，抑制膽固醇7α-羥化酶在肝臟中的表達(dá)進(jìn)而影響體內(nèi)BAs存儲量和組成[36]。另外，在LKlr敲除小鼠中，F(xiàn)XR激動劑降低BAs的多樣性的同時(shí)減少膽固醇的吸收和合成[37]。除此之外，BAs可抑制11-βHSD，通過假性醛固醇增多效應(yīng)而介導(dǎo)血壓升高。同時(shí)，有研究報(bào)道BAs（包括鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸和石膽酸）可通過NF-βB和P38-MAPK信號通路激活I(lǐng)CAM-1和VAM-1，進(jìn)而引起血管損傷[38]。大量文獻(xiàn)報(bào)道中對機(jī)制的研究和臨床中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象變化均為后續(xù)研究BAs參與心血管疾病的機(jī)制提供思路。

3.4 H2S及其衍生物 腦、心和腎等多種人體器官可以通過不同底物進(jìn)行酶促反應(yīng)生成H2S，目前已有大量研究探討H2S在人體系統(tǒng)循環(huán)中的作用。在人體腸道中，以Desulfovibrio、Desulfobacter、Desulfobulbus 和 Desulfotomaculu等屬為主的腸道硫酸鹽還原菌，以硫酸鹽為底物生成大量H2S[9]。最初，H2S被認(rèn)為是有害氣體，然而通過大量研究發(fā)現(xiàn)，H2S作為氣體遞質(zhì)在人體內(nèi)發(fā)揮著信號傳導(dǎo)的作用。

H2S是人體多種生理過程，包括細(xì)胞保護(hù)、血管擴(kuò)張、血管新生、調(diào)節(jié)血壓和降低心率等的重要介質(zhì)，在心血管疾病中起著重要的作用[39-40]。通過給高血壓和正常血壓大鼠體內(nèi)注射生理鹽水和硫化鈉（H2S供體）發(fā)現(xiàn)，高血壓大鼠的平均動脈血壓顯著下降，且持續(xù)時(shí)間較長（＞90 min），同時(shí)大鼠心率降低但不影響心電圖形態(tài)和QTc間隔[41]。用新霉素處理后，大鼠體內(nèi)硫代硫酸鹽等H2S衍生物水平明顯降低，說明大鼠體內(nèi)H2S含量和高血壓相關(guān)[41]。H2S作用于心血管疾病的具體機(jī)制如下。

H2S通過ATP敏感離子通道影響血壓調(diào)節(jié)，同時(shí)通過MAPK信號通路介導(dǎo)血管形成[42]；將一種ATP敏感離子通道抑制劑格列苯脲處理經(jīng)硫化鈉誘導(dǎo)后大鼠發(fā)現(xiàn)，血壓降低能力減弱[43]。和H2S相同的氣體遞質(zhì)一氧化氮在體循環(huán)中具有同樣重要的地位，2者通過化學(xué)相互作用生成硝基（nitroxyl, HNO）等，在動脈粥樣硬化、心血管保護(hù)等方面有重要意義[44]。HNO是一種強(qiáng)氧化還原劑，可以與游離巰基反應(yīng)來影響蛋白質(zhì)功能，進(jìn)而影響心血管功能[40]。研究發(fā)現(xiàn)，HNO處理動物模型中，血管密度降低，動脈粥樣硬化減少，同時(shí)血管生成因子VEGF和HIF1α血液水平降低[45]。除此之外，H2S通過調(diào)控抗凋亡信號通路關(guān)鍵分子（如BCL-1、caspase-3等）和調(diào)節(jié)細(xì)胞呼吸作用促進(jìn)線粒體自我修復(fù)功能來發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用[46]。

3.5 吲哚/硫酸吲哚酚 以大腸桿菌為主的腸道菌群通過代謝食物中的色氨酸產(chǎn)生大量吲哚，在微生物氧化酶的作用下進(jìn)一步氧化為吲哚酚。和TMAO類似，吲哚酚在肝臟內(nèi)通過磺化反應(yīng)生成硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate, IS），并通過尿液排出。IS在尿毒癥患者體內(nèi)含量較高，是尿毒癥毒素中含量最高的吲哚類化合物，和腎纖維化具有相關(guān)性，可通過增加氧化應(yīng)激等方式影響腎功能[47]。

由于心腎綜合征患者須要進(jìn)行長期血液透析，所以長期透析引起的動脈粥樣硬化是其產(chǎn)生心血管疾病的主要原因。通過分析258例血液透析患者血液中的IS水平發(fā)現(xiàn)，血漿中IS水平與初次心力衰竭現(xiàn)象出現(xiàn)相關(guān)[48]。IS過度蓄積可能影響心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷，同時(shí)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷抑制其自我修復(fù)，增加血管通路血栓形成[49]。Wu等[48]通過對306例須要進(jìn)行動靜脈移植或造瘺的血液透析患者IS血液水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，IS的血液水平和移植術(shù)后血栓的形成相關(guān)。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)早期心腎綜合征患者中，血液中硫酸吲哚酸水平和延長的QTc間隔相關(guān)[50]。

IS在心腎綜合征患者體內(nèi)高度蓄積具有高致命風(fēng)險(xiǎn)，為了尋求有效的治療方法，需要將其作用心血管系統(tǒng)的分子機(jī)制研究透徹。研究顯示，IS上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的黏附分子，增強(qiáng)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，說明IS可能通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能損傷形成血栓，增加心腎綜合征患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[51]。另外，通過口服吸附劑AST120降低腎切除大鼠體內(nèi)IS水平后，大鼠左心室纖維化減弱、TGF-β和p-NFκB水平下降[52]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，高含量IS通過抑制AMPK/UCP2信號通路、增加氧化壓力誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大[53]。

人體內(nèi)IS通常與白蛋白結(jié)合，使得常規(guī)血液透析無法徹底清除。除構(gòu)建新透析技術(shù)以外，飲食中減少色氨酸攝入、保持腸道菌群內(nèi)穩(wěn)態(tài)和口服吸附劑等方法也可用來清除心腎綜合征患者體內(nèi)IS，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[54]。

3.6 其他代謝產(chǎn)物 腸道菌群的代謝物多種多樣，目前所研究的僅僅是其中的少數(shù)。在慢性腎病患者中，腸道菌群的組成發(fā)生明顯改變，導(dǎo)致循環(huán)的尿素進(jìn)入腸道被微生物尿素酶水解為大量的氨，進(jìn)而生成大量氫氧化銨。氨和氫氧化銨可破壞腸上皮屏障功能，使腸道細(xì)菌DNA和尿毒素轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)循環(huán)中，最終形成系統(tǒng)炎癥[55]。另外，體循環(huán)中的尿素水平也和尿毒癥患者后期冠狀動脈硬化相關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病小鼠模型中，糞便中D-乳酸的含量明顯高于正常對照組，提示腸道菌群代謝物和血糖代謝之間的緊密聯(lián)系[56]。另外，腸道中乳酸菌對降低膽固醇水平的作用也引起研究者關(guān)注。在乳酸菌處理大鼠中，血清中甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白和肝臟中甘油三酯和總膽固醇含量均有明顯下降[57]。其他比如一氧化氮、一氧化碳和氨等腸道菌群代謝產(chǎn)物，在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用均有報(bào)道[9]。

腸道菌群代謝物成千上萬，除上述介紹之外，還有很多已知的和未知的微生物代謝物在體循環(huán)和心血管代謝中起重要作用，以多種方式參與心血管代謝。

4 針對腸道菌群代謝物的治療方法

大量腸道菌群和心血管疾病相關(guān)性的報(bào)道使心血管疾病治療方法有了新的研究方向。針對腸道菌群代謝物的調(diào)控有望成為新的治療方式。主要有以下幾種：①臨床中最常用的方法是飲食干預(yù)。多個(gè)研究顯示，高纖維飲食促進(jìn)特定醋酸鹽產(chǎn)生菌大量繁殖，對于心臟肥大和纖維化均有積極影響[58]。相對于低脂高纖維飲食，以奶酪和肉類為主的飲食產(chǎn)生大量的膽固醇和載脂蛋白A-1，對人體心血管造成負(fù)面影響[59]。②益生菌的添加可以增加產(chǎn)生特定代謝物的腸道微生物，進(jìn)而調(diào)控腸道微生物代謝物的組成以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。③抗生素等藥物的利用也可調(diào)控腸道菌群的組成和代謝物，然而抗生素的非特異性所帶來的不良反應(yīng)也引起很大爭議。④近年來，糞菌移植術(shù)引起人們很大關(guān)注，多例肥胖患者通過糞菌移植改變自身腸道菌群組成和代謝物成功減重或緩解腸道感染，然而糞便中可能存在的毒素或感染因子也使移植產(chǎn)生很大爭議[60]。⑤通過對代謝物影響心血管疾病的分子機(jī)制的充分研究，一些小分子酶，比如近期發(fā)現(xiàn)的一種膽堿結(jié)構(gòu)類似物1，3-二甲基丁醇，可用來抑制微生物從營養(yǎng)中代謝產(chǎn)生TMA進(jìn)而降低TMAO水平，減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[22]。雖然這些治療干預(yù)手段還不完全成熟，但是為我們研究通過將腸道菌群代謝物作為靶標(biāo)的治療方法開拓了新的思路。

5 展 望

通過大量的研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝物和心血管疾病如高血壓、動脈粥樣硬化、心力衰竭、Ⅱ型糖尿病和肥胖有緊密聯(lián)系，通過對TMA/ TMAO、SCFAs、BAs、H2S及其衍生物和吲哚/硫酸吲哚酚在疾病中作用機(jī)制的充分認(rèn)識，進(jìn)一步揭示這些疾病的未知領(lǐng)域。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，質(zhì)譜分析、高通量測序和生物信息學(xué)分析技術(shù)快速發(fā)展，我們可以通過代謝組學(xué)、宏蛋白質(zhì)組學(xué)等研究方法尋找更多代謝過程關(guān)鍵分子，探尋心血管疾病發(fā)生發(fā)展和腸道菌群代謝物之間相互作用的關(guān)鍵分子，也為今后的治療手段提供新思路新方法。

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（2017-05-28收稿 2017-06-12修回）

（本文編輯 趙雅琳）

Role of gut microbial metabolites in cardiovascular disease

TIAN Miao-miao, CAO Feng, NIE Yong-zhan*
State Key Laboratory of Cancer Biology, Xijing Hospital of Digestive Diseases, Fourth Military Medical University, Xi′an 710032, China *Corresponding author, E-mail: nieyongzhan@qq.com

Gut microbiota plays an important role in human disease’s development and progression. Gut microbiota metabolizes host’s intake food and forms metabolites, which are involved in general circulation through enteric epithelial barrier or other ways, thus triggering a series of signal pathways and affecting host’s physiological processes. There are diverse kinds of gut microbial metabolites. The molecular mechanisms underlying the invasion and effects of various metabolites in cardiovascular metabolic diseases are elucidated. In this review we discuss the molecular mechanisms of several common metabolites of gut microbiota in cardiovascular diseases, such as hypertension, atherosclerosis and heart failure, with the aim of providing a new direction for the treatment of cardiovascular diseases.

gut microbiota; metabolite; cardiovascular disease

R37；R54

A

1007-8134(2017)03-0138-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.004

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81672702）

710032 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院腫瘤生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（田苗苗、聶勇戰(zhàn)）；100853 北京，中國人民解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科（曹豐）

聶勇戰(zhàn)，E-mail： nieyongzhan@qq.com