特發(fā)性肺纖維化病情評(píng)估和預(yù)后生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

李 炯 綜述，蘇 立 審校

(重慶市中醫(yī)院：1.呼吸科；2.腫瘤科 400021)

·綜述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.25.045

特發(fā)性肺纖維化病情評(píng)估和預(yù)后生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

李 炯1綜述，蘇 立2△審校

(重慶市中醫(yī)院：1.呼吸科；2.腫瘤科 400021)

特發(fā)性肺纖維化；生物標(biāo)志物；預(yù)后

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是間質(zhì)性肺疾病中最常見(jiàn)的類(lèi)型，不同文獻(xiàn)報(bào)道的年發(fā)病率在百萬(wàn)分之十幾到幾十之間，且有上升趨勢(shì)。IPF患者總體預(yù)后極差，平均生存期約3年，甚至短于很多惡性腫瘤[1]。因此近年來(lái)IPF的研究日益受到重視，在發(fā)病機(jī)制、診斷模式及治療方法方面都有較大突破。2011年美國(guó)/歐洲/日本/拉美呼吸、胸科協(xié)會(huì)聯(lián)合推薦了新的IPF診斷模式，其結(jié)合臨床、影像、病理，并將多學(xué)科會(huì)診作為IPF診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。這種新模式的確立，使得大部分的IPF患者能夠明確診斷。但不同IPF患者間異質(zhì)性很大，單個(gè)患者生存期難以預(yù)估，其病程可以是急進(jìn)性發(fā)展，也可以在數(shù)年內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定，或在穩(wěn)定期突然惡化，出現(xiàn)急性加重(acute exacerbation of IPF，AE-IPF)。大約有5%～10%的IPF患者會(huì)出現(xiàn)AE-IPF，此時(shí)往往救治困難，病死率高，但特定患者是否或何時(shí)發(fā)生AE-IPF目前尚無(wú)評(píng)估方法。由于IPF的上述異質(zhì)性，判斷個(gè)體疾病的進(jìn)程、預(yù)后及是否有AE-IPF傾向是IPF繼診斷之后的重要臨床問(wèn)題，這直接關(guān)系到臨床決策的制訂，如：是否或何時(shí)開(kāi)始服用抗纖維化藥物或是否推薦肺移植。當(dāng)前臨床上估計(jì)IPF患者病情和預(yù)后主要依靠臨床特征，準(zhǔn)確性不高，也不能發(fā)現(xiàn)具有AE-IPF傾向的高?；颊撸虼薎PF精確的臨床診斷和個(gè)體化治療需要探索新的標(biāo)志物。同時(shí)IPF的新藥臨床試驗(yàn)也迫切需要可靠的指標(biāo)來(lái)實(shí)現(xiàn)病例準(zhǔn)確分層，以提高試驗(yàn)對(duì)藥效的檢驗(yàn)效能，并敏感反映藥物干預(yù)后病情的變化。

隨著IPF研究的深入，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了很多有希望的IPF病情評(píng)估和預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物，這是解決IPF患者分層、預(yù)后判斷、個(gè)體化治療和療效監(jiān)測(cè)等問(wèn)題的研究方向，也預(yù)示著IPF的診療將進(jìn)入分子化、個(gè)體化的時(shí)代。本文簡(jiǎn)要綜述當(dāng)前IPF病情評(píng)估和預(yù)后判斷的方法和近期報(bào)道的相關(guān)生物標(biāo)志物，并著重介紹一些具有較高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有潛在臨床應(yīng)用前景的生物標(biāo)志物。

1 IPF的臨床評(píng)估指標(biāo)

IPF患者的某些臨床特征，包括一般情況、肺功能結(jié)果、影像和病理學(xué)特點(diǎn)等，能夠在一定程度上提示其預(yù)后，這是當(dāng)前臨床評(píng)估IPF患者病情和預(yù)后的主要依據(jù)。通常認(rèn)為：高齡、男性、吸煙史、低體質(zhì)量指數(shù)、合并肺動(dòng)脈高壓或肺氣腫提示預(yù)后不良[2]。研究顯示年齡小于50歲的患者預(yù)后相對(duì)較好，而50歲以上的患者則預(yù)后差，且隨年齡的增加，平均生存期進(jìn)一步縮短。IPF好發(fā)于男性，有研究指出女性患者較男性有生存優(yōu)勢(shì)，危險(xiǎn)比(hazard ration,HR)為0.63，95%可信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI)為0.41～0.97。但年齡、性別和IPF預(yù)后的關(guān)系在其他研究中并未能重復(fù)[3]?；颊? min步行距離小于250 m或24周內(nèi)步行距離下降大于50 m均提示死亡風(fēng)險(xiǎn)高[4]。有研究報(bào)道經(jīng)右心導(dǎo)管測(cè)定的伴肺動(dòng)脈高壓的IPF患者1年期病死率為28%，顯著高于肺動(dòng)脈壓正?；颊叩?%，然而侵入性的心導(dǎo)管檢查在IPF診斷中并不具備臨床實(shí)用性，后續(xù)也缺少類(lèi)似實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證心導(dǎo)管肺動(dòng)脈壓測(cè)定在IPF病情評(píng)估中的價(jià)值，而非侵入性的超聲肺動(dòng)脈壓檢測(cè)被認(rèn)為有較大的誤差。

肺功能測(cè)定是IPF的基本檢查之一，多種指標(biāo)中通常認(rèn)為提示預(yù)后的是用力肺活量(forced vital capacity,FVC)和一氧化碳的彌散量(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLCO)。因FVC和DLCO的基線水平常受到其他肺部并發(fā)癥如肺氣腫等影響，所以其下降速度更能反映預(yù)后，通常認(rèn)為DLCO下降達(dá)15%時(shí)可認(rèn)為疾病進(jìn)展，而文獻(xiàn)提出FVC在6個(gè)月中下降5%～10%提示患者后續(xù)1年中死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[4]。

高分辨CT (high resolution computed tomography，HRCT)是IPF的標(biāo)準(zhǔn)影像檢查方法，除用于診斷，也可用于判斷預(yù)后。研究報(bào)道HRCT上纖維化范圍半定量評(píng)分與IPF患者病死率顯著相關(guān)，此種評(píng)分的主要缺陷在于結(jié)果受評(píng)判者的主觀影響大，重復(fù)率不高，近年來(lái)各種計(jì)算機(jī)輔助自動(dòng)化定量CT技術(shù)迅速發(fā)展，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)病變范圍客觀、數(shù)字化定量，其在IPF監(jiān)測(cè)中的價(jià)值和具體運(yùn)用方式有待今后研究確認(rèn)[5]。

由于單一臨床特征的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性不高，研究中發(fā)展出整合數(shù)種臨床特征的多參數(shù)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，比較有代表性的是GAP評(píng)分，其納入了性別、年齡和肺功能這些臨床最常見(jiàn)的參數(shù)，根據(jù)GAP指數(shù)將患者分成3期，1年預(yù)期病死率分別為6%、16%和39%[6]。相對(duì)于單一臨床指標(biāo)，多參數(shù)系統(tǒng)應(yīng)該能提高IPF預(yù)測(cè)的效能，但上述評(píng)分系統(tǒng)建立于回顧性的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，其準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

總體而言，單獨(dú)依靠臨床特征來(lái)判斷個(gè)體IPF患者的病情和預(yù)后準(zhǔn)確性不夠理想，也沒(méi)有臨床指標(biāo)或評(píng)分模型能夠預(yù)示AE-IPF的風(fēng)險(xiǎn)，且不能反映IPF患者發(fā)病的主要機(jī)制。因此對(duì)IPF患者更準(zhǔn)確的病情和預(yù)后判斷還有待于其他指標(biāo)，比如生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。

2 生物標(biāo)志物

2.1基因標(biāo)志物 自2000年以來(lái)已經(jīng)報(bào)道了數(shù)十種基因多態(tài)性與IPF的發(fā)病或者預(yù)后相關(guān)，涉及多個(gè)參與免疫或炎性反應(yīng)的功能基因，提示在基因?qū)用嫣N(yùn)含著IPF患者的預(yù)后信息，但很多結(jié)果來(lái)自于小樣本研究且尚未被其他研究驗(yàn)證[7]。值得注意的是隨著近年來(lái)數(shù)個(gè)大樣本的全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association studies，GWAS)的完成，發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)基因標(biāo)志與IPF發(fā)病和預(yù)后高度相關(guān)。

MUC5B基因編碼黏蛋白參與氣道防御反應(yīng)，2011年發(fā)現(xiàn)其啟動(dòng)子單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)位點(diǎn)rs35705950上攜帶次要等位基因的個(gè)體IPF發(fā)病率明顯增高[8-9]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)攜帶rs35705950次要等位基因的IPF患者較其他IPF患者預(yù)后更好，其疾病表現(xiàn)為一種較緩慢的進(jìn)展過(guò)程[10]。這一結(jié)果隨后被多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)立重復(fù)，使得MUC5B啟動(dòng)子SNP成為IPF發(fā)病和預(yù)后較明確的標(biāo)志物。

TOLLIP基因編碼一種重要的免疫調(diào)節(jié)蛋白，參與Toll樣受體介導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子信號(hào)通路。一個(gè)大樣本、多中心的GWAS研究發(fā)現(xiàn)：TOLLIP基因上3個(gè)SNP位點(diǎn)與IPF的易感性相關(guān)，其中rs5743890的次要等位基因攜帶者患IPF的風(fēng)險(xiǎn)低，但同時(shí)此基因型的IPF患者病死率顯著增高[HR=1.72;95%CI(1.24,2.38)][11]。

新近的一項(xiàng)隊(duì)列研究進(jìn)一步探討了攜帶不同TOLLIP和MUC5B基因SNP的患者對(duì)IPF藥物(吡非尼酮、硫唑嘌呤、N-乙酰半胱氨酸)反應(yīng)的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TOLLIP基因rs3750920位點(diǎn)為T(mén)T基因型的患者服用N乙酰半胱氨酸能顯著降低其死亡、肺移植、住院或FVC下降超過(guò)10%的風(fēng)險(xiǎn)[HR=0.14;95%CI(0.02,0.83)]，若此位點(diǎn)為CC基因型，使用該藥物反而有增加患者上述風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)[HR=3.23;95%CI(0.79,13.16);P=0.10][12]。

除了基因多態(tài)性以外，端粒長(zhǎng)度是另一個(gè)關(guān)注較多的IPF預(yù)后基因標(biāo)志。大約1/3的散發(fā)性IPF患者外周血單個(gè)核細(xì)胞端粒長(zhǎng)度低于同齡人，而Stuart等[13]檢測(cè)了370例肺纖維化患者(其中149例為IPF)的外周血單個(gè)核細(xì)胞端粒的長(zhǎng)度，并探討其與非肺移植生存期(transplant-free survival)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)端粒長(zhǎng)度是IPF患者獨(dú)立的預(yù)后指數(shù)[HR=0.22;95%CI(0.08～0.63)]，IPF患者生存期隨端?？s短逐步降低，而非IPF的間質(zhì)性肺病患者生存與端粒長(zhǎng)度無(wú)相關(guān)性。這一結(jié)果在后續(xù)3個(gè)獨(dú)立隊(duì)列研究中得到了驗(yàn)證[14]。

2.2蛋白標(biāo)志物 外周血中蛋白標(biāo)志物是IPF生物標(biāo)志物中研究得最多的一類(lèi)，由于標(biāo)本易于獲得，檢測(cè)技術(shù)如酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)等較為普及，很多研究都嘗試在血液中尋找能預(yù)測(cè)IPF疾病過(guò)程和預(yù)后的蛋白標(biāo)志，研究發(fā)現(xiàn)參與IPF 3種核心發(fā)病機(jī)制：肺泡上皮細(xì)胞損傷、纖維沉積、免疫功能紊亂的多種蛋白都在外周血中升高，且與IPF的預(yù)后不良或快速進(jìn)展相關(guān)，包括：肺表面活性蛋白、黏蛋白1(krebs von den lungen-6/ mucin 1,KL-6)、趨化因子CXCL13、CCL18、白細(xì)胞介素8(interleukin -8)、細(xì)胞間黏附分子1、基質(zhì)金屬蛋白酶1和7(MMP-1 and MMP-7)等等[2,15]。

KL-6是Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞膜上的大分子糖蛋白，其外周血濃度升高反映了肺泡上皮細(xì)胞功能的紊亂或損傷，是IPF發(fā)病機(jī)制中重要的一環(huán)，研究發(fā)現(xiàn)患者血清中KL-6升高與包含IPF在內(nèi)的多種間質(zhì)性肺病的預(yù)后不良相關(guān)，另外較高的血液KL-6水平還可能預(yù)示患者具有發(fā)生AE-IPF的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

肺泡表面活性蛋白是另一類(lèi)靈敏反映肺泡上皮損傷的生物標(biāo)志，其在IPF病情和預(yù)后判斷中的價(jià)值也被很多研究所關(guān)注。早期的小樣本回顧性研究顯示外周血SP-A和SP-D濃度與HRCT顯示的肺泡炎癥范圍呈正比，且3年后隨訪存活的患者較死亡的患者有較低的血清SP-A和SP-D基線水平。后續(xù)研究也顯示血液SP-A和SP-D升高均是IPF患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且SP-D在AE-IPF患者中表達(dá)更高[16]。

CXCL13是一種介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞向炎癥病灶遷移的趨化因子，參與許多免疫性疾病的發(fā)病過(guò)程。研究報(bào)道IPF患者血漿CXCL13水平顯著高于慢性阻塞性肺疾病患者和健康對(duì)照，IPF患者中CXCL13水平最高的亞組生存時(shí)間較其他組患者明顯縮短[HR=5.5;95%CI(1.8，16.9)]，且CXCL13在AE-IPF的患者中明顯升高，連續(xù)測(cè)量中若CXCL13增高50%以上，則提示患者將出現(xiàn)呼吸衰竭[17]。

另一個(gè)可能預(yù)測(cè)患者預(yù)后的趨化因子是CCL18，文獻(xiàn)報(bào)道CCL18血清基線水平與6個(gè)月內(nèi)患者肺功能的下降程度呈正相關(guān)，以150 ng/mL作為CCL18的截?cái)嘀?，CCL18高水平組較CCL18低水平組死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[HR=7.98;95%CI(2.49，25.51)][18]。

骨膜蛋白能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，與器官纖維化有關(guān)。一個(gè)小規(guī)模的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)骨膜蛋白在IPF患者外周血和肺內(nèi)纖維化病灶中異常高表達(dá)，血漿骨膜蛋白水平較高者其48周內(nèi)的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高[HR=1.47;95%CI(1.03，2.10)][19]。

上述研究顯示出外周血蛋白標(biāo)志物作為IPF病情和預(yù)后標(biāo)志的良好前景，但許多指標(biāo)的可靠性還需進(jìn)一步驗(yàn)證。比如在另一個(gè)較大樣本(n=118)IPF回顧性研究中，未能證實(shí)外周血KL-6 和SP-D是IPF獨(dú)立的預(yù)后不良的因素[20]。此外抗纖維化藥物吡非尼酮的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：連續(xù)檢測(cè)血清KL-6、SP-A和SP-D變化并不能反映出患者對(duì)治療的反應(yīng)[21-22]。這些研究結(jié)果的差異，可能是因?yàn)楹芏嘣缙谘芯慷酁樾颖?、回顧性分析，且通常只選擇性地檢測(cè)一個(gè)或幾個(gè)感興趣蛋白。因此很多蛋白標(biāo)志物的臨床價(jià)值，需要更有力的研究設(shè)計(jì)來(lái)驗(yàn)證，比如大樣本、多中心、前瞻性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)并采用蛋白組學(xué)層面的方法，避免單獨(dú)檢測(cè)幾個(gè)指標(biāo)帶來(lái)結(jié)果的偏倚。

Richards等[23]使用多重免疫分析等技術(shù)同時(shí)檢測(cè)了49個(gè)血漿蛋白，從中發(fā)現(xiàn)MMP-1、MMP-7、MMP-8等5種蛋白的增高能特異性地鑒別IPF和慢性阻塞性肺疾病等其他肺疾病，并且血漿MMP-7的水平與患者FVC%和DLCO%檢測(cè)值呈負(fù)相關(guān)。Richards研究小組后續(xù)報(bào)道了通過(guò)對(duì)231例IPF患者的92個(gè)候選蛋白的檢測(cè)，在推導(dǎo)隊(duì)列中(n=140)發(fā)現(xiàn)血漿MMP-7、IACM-1、IL-8、VACM-1、S100A12是排除年齡、性別、肺功能差異后的獨(dú)立預(yù)后因子。并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證隊(duì)列(n=101)測(cè)定，證實(shí)了這5種蛋白的增高都預(yù)示患者的非肺移植生存期縮短，且MMP-7、IACM-1、IL-8顯著升高預(yù)示患者總生存期縮短[24]。MMP-7對(duì)預(yù)后判定的價(jià)值在另一項(xiàng)納入了438例IPF病例的大型隊(duì)列研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證，血漿MMP-7水平大于5.7 ng/mL是獨(dú)立于性別、肺功能和MUC5B基因型之外的預(yù)后不良因素[HR=2.06;95%CI(1.05～4.07)][10]。

PROFILE研究是迄今為止關(guān)于IPF較大規(guī)模的前瞻性多中心隊(duì)列研究，使用蛋白組學(xué)的檢測(cè)技術(shù)，旨在發(fā)現(xiàn)新的蛋白標(biāo)志并驗(yàn)證之前報(bào)道過(guò)的多個(gè)蛋白標(biāo)志物在IPF患者中的表達(dá)情況。一項(xiàng)來(lái)自該研究的結(jié)果探討了血漿中基質(zhì)蛋白降解產(chǎn)物對(duì)IPF的預(yù)后的判斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)某些膠原蛋白降解片段在IPF患者中較對(duì)照人群升高，更重要的是不斷增高的膠原降解片段濃度與IPF進(jìn)展顯著相關(guān)，其中6種片段每3個(gè)月的增長(zhǎng)速度對(duì)患者生存有預(yù)測(cè)作用，這提示蛋白標(biāo)志物的連續(xù)測(cè)定能夠動(dòng)態(tài)地反映IPF的疾病進(jìn)程和預(yù)后[24]。

2.3微生物標(biāo)志物 細(xì)菌和病毒感染在IPF的發(fā)生和進(jìn)展中可能起一定的作用。目前尚無(wú)病毒感染指標(biāo)物能提示預(yù)后的報(bào)道，而最近有兩項(xiàng)研究顯示了細(xì)菌感染指標(biāo)對(duì)IPF預(yù)后判斷的潛在價(jià)值。在IPF的另一個(gè)大樣本多中心前瞻性隊(duì)列研究COMET研究中，患者的支氣管肺泡灌洗液以焦磷酸測(cè)序分析其中微生物的構(gòu)成，結(jié)果顯示：在IPF患者肺內(nèi)若存在某些特定類(lèi)型鏈球菌和葡萄球菌則其無(wú)進(jìn)展生存期短[25]。另一項(xiàng)研究顯示IPF患者的肺部細(xì)菌負(fù)荷是患者獨(dú)立的預(yù)后因素，以定量PCR測(cè)定支氣管肺泡灌洗液中細(xì)菌16SrRNA的基因量，拷貝數(shù)較高者相對(duì)于較低者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[HR=4.59;95%CI(1.05,20)][26]。

3 臨床指標(biāo)聯(lián)合生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)模型

在發(fā)掘新的生物標(biāo)志物的同時(shí)，將現(xiàn)有生物標(biāo)志物和臨床指標(biāo)聯(lián)合是運(yùn)用生物標(biāo)志物的另一思路。研究發(fā)現(xiàn)臨床預(yù)測(cè)模型聯(lián)合SP-A和SP-D檢測(cè)或SP-A、MMP-7、KL-6檢測(cè)，較單獨(dú)使用臨床預(yù)測(cè)模型提高了預(yù)后判定的準(zhǔn)確性[20，27]。而以性別、FVC、DLCO和MMP-7水平構(gòu)成患者的危險(xiǎn)指數(shù)公式，可將患者分為高危和低危兩組，高危組平均生存期僅為1.56年，顯著短于低危組的5.13年[23]。這些結(jié)果說(shuō)明了臨床指標(biāo)和生物標(biāo)志物聯(lián)用可提高對(duì)疾病評(píng)估和預(yù)后判定的有效性。

4 小結(jié)和展望

對(duì)于IPF這樣高度異質(zhì)性的疾病，運(yùn)用基于疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的分層管理策略，是提高其療效的必然途徑，因此尋找對(duì)IPF的病情評(píng)估和預(yù)后判斷的有效方法，是目前臨床上急需解決的問(wèn)題。隨著研究的深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)很多的IPF相關(guān)生物標(biāo)志物，它們可能對(duì)疾病程度、患者預(yù)后、AE-IPF的風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)示作用，但應(yīng)該看到，IPF生物標(biāo)志物的研究還處于起步階段，大部分報(bào)道的生物標(biāo)志物要運(yùn)用到臨床尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前只有為數(shù)不多的指標(biāo)，如MUC5B基因多態(tài)性和MMP-7等具有較多高級(jí)別的證據(jù)支持，初步具備了臨床應(yīng)用的前景。但可以預(yù)見(jiàn)的是，隨著高通量的檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，更多大樣本前瞻性隊(duì)列研究的實(shí)施，在不遠(yuǎn)的將來(lái)會(huì)出現(xiàn)一批準(zhǔn)確率高、重復(fù)性好的IPF生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物將幫助實(shí)現(xiàn)患者危險(xiǎn)程度的精確分層，預(yù)測(cè)其疾病發(fā)展的特點(diǎn)，為治療決策提供依據(jù)，并靈敏地反映治療效果，這將顯著地改變當(dāng)前IPF的診療模式，并最終改善IPF患者的預(yù)后。

[1]Raghu G,Collard HR,Egan JJ,et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(6):788-824.

[2]Ley B,Collard HR,King TE.Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(4):431-440.

[3]Du Bois RM,Albera C,Bradford WZ,et al.6-minute walk distance is an independent predictor of mortality in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Eur Res J,2014,43(5):1421-1429.

[4]Du Bois RM,Weycker D,Albera C,et al.Forced vital capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis test properties and minimal clinically important difference[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,184(12):1382-1389.

[5]Hansell DM,Goldin JG,King J,et al.CT staging and monitoring of fibrotic interstitial lung diseases in clinical practice and treatment trials:a position paper from the Fleischner Society[J].Lancet Respir Med,2015,3(6):483-496.

[6]Ley B,Ryerson CJ,Vittinghoff E,et al.A multidimensional index and staging system for idiopathic pulmonary fibrosis[J].Ann Int Med,2012,156(10):684-691.

[7]Kropski JA,Blackwell TS,Loyd JE.The genetic basis of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Eur Respin J,2015,45(6):1717-1727.

[8]Zhang YZ,Noth I,Garcia JG,et al.A variant in the promoter of MUC5B and idiopathic pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med,2011,364(16):1576-1577.

[9]Seibold MA,Wise AL,Speer MC,et al.A common MUC5B promoter polymorphism and pulmonary fibrosis[J].N Engl J Med,2011,364(16):1503-1512.

[10]Peljto AL,Zhang YZ,Fingerlin TE,et al.Association between the MUC5B promoter polymorphism and survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].JAMA,2013,309(21):2232-2239.

[11]Noth I,Zhang YZ,Ma SF,et al.Genetic variants associated with idiopathic pulmonary fibrosis susceptibility and mortality:a genome-wide association study[J].Lancet Respir Med,2013,1(4):309-317.

[12]Oldham JM,Ma SF,Martinez FJ,et al.TOLLIP,MUC5B,and the response to N-Acetylcysteine among individuals with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2015,192(12):1475-1482.

[13]Stuart BD,Lee JS,Kozlitina J,et al.Effect of telomere length on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis:an observational cohort study with Independent validation[J].Lancet Respir Med,2014,2(7):557-565.

[14]Vij R,Noth I.Peripheral blood biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Trans Res,2012,159(4):218-227.

[15]Ohshimo S,Ishikawa N,Horimasu YA,et al.Baseline KL-6 predicts increased risk for acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respir Med,2014,108(7):1031-1039.

[16]Collard HR,Calfee CS,Wolters PJ,et al.Plasma biomarker profiles in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2010,299(1):L3-L7.

[17]Vuga LJ,Tedrow JR,Pandit KV,et al.C-X-C motif chemokine 13 (CXCL13) is a prognostic biomarker of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,189(8):966-974.

[18]Prassel A,Probst C,Bargagli E,et al.Serum CC-Chemokine ligand 18 concentration predicts outcome in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2009,179(8):717-723.

[19]Naik PK,Bozyk PD,Bentley JK,et al.Periostin promotes fibrosis and predicts progression in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2012,303(12):L1046-L1056.

[20]Song JW,Do KH,Jang SJ,et al.Blood biomarkers MMP-7 and SP-A predictors of outcome in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Chest,2013,143(5):1422-1429.

[21]Ley B,Brown KK,Collard HR.Molecular biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2014,307(9):L681-L691.

[22]Rosas IO,Richards TJ,Konishi K,et al.MMP1 and MMP7 as potential peripheral blood biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis[J].PLoS One,2008,5(4):e93.

[23]Richards TJ,Kaminski N,Baribaud F,et al.Peripheral blood proteins predict mortality in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2012,185(1):67-76.

[24]Jenkins RG,Simpson JK,Saini G,et al.Longitudinal change in collagen degradation biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis:an analysis from the prospective,multicentre PROFILE study[J].Lancet Respir Med,2015,3(6):462-472.

[25]Han MK,Zhou YE,Murray S,et al.Lung microbiome and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis:an analysis of the COMET study[J].Lancet Respir Med,2014,2(7):548-556.

[26]Molyneaux PL,Cox MJ,Willis-Owen SA,et al.The role of bacteria in the pathogenesis and progression of idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,190(8):906-913.

[27]Kinder BW,Brown KK,Mccormack FX,et al.Serum surfactant protein-A is a strong predictor of early mortality in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Chest,2009,135(6):1557-1563.

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重慶市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)學(xué)科研面上項(xiàng)目(20142072)。

李炯(1979-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事呼吸病學(xué)方面的研究。

△通信作者，E-mail:drsuli0307@163.com。