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    干細(xì)胞干預(yù)與放射性泌尿系統(tǒng)損傷研究進(jìn)展

    2017-03-24 00:17:49柳云恩張玉彪佟昌慈史秀云叢培芳金紅旭侯明曉
    關(guān)鍵詞:膀胱炎間質(zhì)性泌尿系統(tǒng)

    毛 舜, 柳云恩, 張玉彪, 佟昌慈, 史秀云, 劉 穎, 叢培芳, 佟 周, 施 琳, 金紅旭, 侯明曉

    沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)部 全軍重癥(戰(zhàn))創(chuàng)傷救治中心實(shí)驗(yàn)室 遼寧省重癥創(chuàng)傷和器官保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,遼寧 沈陽(yáng) 110016

    ·干細(xì)胞研究·

    干細(xì)胞干預(yù)與放射性泌尿系統(tǒng)損傷研究進(jìn)展

    毛 舜, 柳云恩, 張玉彪, 佟昌慈, 史秀云, 劉 穎, 叢培芳,
    佟 周, 施 琳, 金紅旭, 侯明曉

    沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)部 全軍重癥(戰(zhàn))創(chuàng)傷救治中心實(shí)驗(yàn)室 遼寧省重癥創(chuàng)傷和器官保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,遼寧 沈陽(yáng) 110016

    干細(xì)胞; 核輻射; 放射性損傷; 腎損傷; 膀胱炎

    Stem cell; Nuclear radiation; Radiation injury; Renal injury; Cystitis

    核泄漏事故發(fā)生后,生活在受污染地區(qū)的人群同時(shí)受到外部(環(huán)境中的射線)和內(nèi)部(食物、水源等)輻射的影響,爆發(fā)各種各樣的疾病[1-2]。此外,臨床中接受放療的癌癥患者也同樣需要面對(duì)治療過(guò)程中因輻射導(dǎo)致的額外損傷[3-4]。輻射的損傷覆蓋到人體的各個(gè)臟器,其中,不乏對(duì)泌尿系統(tǒng)的損傷,主要包括放射性腎損傷和放射性膀胱損傷。近年來(lái),干細(xì)胞以其分化和再生能力成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),其與再生醫(yī)學(xué)的結(jié)合使其在免疫方面[5]、血液方面[6]、神經(jīng)方面[7-8]以及心血管方面[9]等諸多方面都發(fā)揮了積極作用。因此,對(duì)于放射性泌尿系統(tǒng)損傷進(jìn)行干細(xì)胞干預(yù)也不失為一個(gè)有前景的研究方向。

    1 干細(xì)胞對(duì)放射性腎損傷的干預(yù)

    2015年8月1日,Kamiya等[10]提供了一份關(guān)于戰(zhàn)時(shí)和意外輻射暴露的遲發(fā)性影響的報(bào)告,將慢性腎病作為潛在的遲發(fā)性威脅。放射性腎損傷是一種臨床上明顯但未得到重視的造血干細(xì)胞移植的后期并發(fā)癥,通常與移植前的全身照射有關(guān)[11]。局部或全身照射劑量低至5 Gy的輻射劑量并不致命,但會(huì)導(dǎo)致放射性腎病[12]。從輻射損害的嚴(yán)重程度來(lái)看,腎可能是最為敏感的腹部器官[13]。輻射引起放射性腎病,其特點(diǎn)是腎功能減少,表現(xiàn)為白蛋白、肌酐或尿素等水平的改變,與腎小球和管狀細(xì)胞的結(jié)構(gòu)改變有關(guān),這歸因于管狀上皮細(xì)胞對(duì)輻射較為敏感[14-15]。病理水平上,放射性腎病顯示為灌注障礙,增加血管通透性,炎癥反應(yīng)和纖維化[16-17]。目前,猜測(cè)其與氧化應(yīng)激損傷相關(guān)[18-19]。在放射性腎病中,蛋白尿和腎小球硬化的發(fā)展的分子機(jī)制在很大程度上仍然是未知的。在蛋白尿的原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病的發(fā)病機(jī)制中,足細(xì)胞越來(lái)越被認(rèn)為是重要的參與者[20]。

    腎具有損傷后自我修復(fù)的能力,盡管這種修復(fù)細(xì)胞的來(lái)源仍然備受爭(zhēng)議,但目前已經(jīng)普遍認(rèn)為腎固有的小管上皮細(xì)胞負(fù)責(zé)腎的修復(fù)[21]。換言之,能夠分化為腎小管上皮細(xì)胞的干細(xì)胞,都可能對(duì)腎損傷具有干預(yù)能力。已做相關(guān)干預(yù)研究的干細(xì)胞包括脂肪干細(xì)胞[22-23]、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞[24]、多能干細(xì)胞[25]、肝干細(xì)胞[26]以及人間充質(zhì)干細(xì)胞[27]等。其中,脂肪干細(xì)胞能夠通過(guò)降低細(xì)胞炎癥因子表達(dá)、降低中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期來(lái)降低腎損傷的炎癥反應(yīng);此外,該作用也降低了腎組織的纖維化,對(duì)于遠(yuǎn)期免疫調(diào)節(jié),也起到積極作用[22]。而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與低水平的激光照射相結(jié)合也能夠明顯改善腎功能[24]。同時(shí),有研究發(fā)現(xiàn),人間充質(zhì)干細(xì)胞還能夠引導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化并促進(jìn)腎組織再生,人肝干細(xì)胞則主要促進(jìn)性腎功能性以及形態(tài)學(xué)方面的恢復(fù)[26-27]。但這些研究多針對(duì)急性腎損傷的干預(yù),模型的建立主要為缺血再灌注損傷模型和順鉑誘導(dǎo)的急性損傷模型,但針對(duì)輻射性腎損傷的干細(xì)胞干預(yù)還鮮有報(bào)道。

    2 干細(xì)胞對(duì)放射性膀胱炎的干預(yù)

    放射性膀胱炎是一種少見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)疾病,主要癥狀包括尿頻、尿急、夜尿、疼痛、尿失禁、膀胱容量減少和血尿,通常是由放射治療和環(huán)磷酰胺引起的,其中高劑量(劑量>70 Gy)的放射治療的相關(guān)性更高[28]。放射性膀胱炎可分為3個(gè)階段:最初的急性炎癥反應(yīng)通常只在放射治療后幾周;接下來(lái)是無(wú)癥狀期,可以持續(xù)數(shù)月至數(shù)年;第3個(gè)是不可逆轉(zhuǎn)的慢性階段,代表了沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)管理的一系列臨床癥狀[29-30]。從嚴(yán)重程度看,可分為輕、中、重3度,診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和膀胱鏡檢查。

    通常不同程度的放射性膀胱炎需采用不同的治療方法。輕度采用保守配合高壓氧治療[31];中度采用膀胱沖洗聯(lián)合經(jīng)尿道電凝止血治療;重度采用經(jīng)尿道電凝止血聯(lián)合選擇性雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈分支栓塞術(shù)。但這些治療方法具有局限性且復(fù)發(fā)率較高。隨著人們眼光轉(zhuǎn)向干細(xì)胞,不少研究者也嘗試用干細(xì)胞對(duì)膀胱炎進(jìn)行干預(yù),包括使用人胚胎干細(xì)胞[32]、間充質(zhì)干細(xì)胞[33]、脂肪干細(xì)胞[34]和尿源性干細(xì)胞[35]。其中人胚胎干細(xì)胞主要以其誘導(dǎo)后的多能干細(xì)胞發(fā)揮作用,且實(shí)驗(yàn)對(duì)比顯示,其對(duì)于尿道細(xì)胞脫落、肥大細(xì)胞浸潤(rùn)、組織纖維化以及凋亡等方面的抑制作用都優(yōu)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞[32];脂肪干細(xì)胞與褪黑素聯(lián)用能夠顯著緩解尿血、降低炎癥因子(如白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、腫瘤壞死因子α等)的表達(dá)、減少活性氧自由基的產(chǎn)生,從而對(duì)急性間質(zhì)性膀胱炎具有較好的療效[34];此外,尿源性干細(xì)胞也通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及凋亡過(guò)程在精蛋白/脂多糖誘導(dǎo)的嚙齒類(lèi)動(dòng)物間質(zhì)性胰腺炎模型中發(fā)揮積極作用,為臨床間質(zhì)性膀胱炎患者的治療提供可能。但與腎損傷相似的是,這些研究也多針對(duì)間質(zhì)性膀胱炎,模型通常使用0.1 M鹽酸灌注或精蛋白/脂多糖誘導(dǎo),對(duì)于放射性膀胱炎的干細(xì)胞干預(yù)還未見(jiàn)報(bào)道。

    3 小結(jié)

    對(duì)于放射性泌尿系統(tǒng)疾病以及干細(xì)胞對(duì)泌尿系統(tǒng)疾病的干預(yù)的研究皆較成熟,使用干細(xì)胞對(duì)放射性泌尿系統(tǒng)疾病進(jìn)行干預(yù)勢(shì)必會(huì)成為新的研究方向,該方向?qū)⒇S富泌尿系統(tǒng)疾病的治療策略。同時(shí),對(duì)于泌尿系統(tǒng)疾病的相關(guān)發(fā)病機(jī)制也將提供線索和思路。

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    JP3全軍十二五面上項(xiàng)目(CSY12J002);全軍重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目(2013ZX09J13109-02B);全軍十二五面上項(xiàng)目(CSY13J002);總后衛(wèi)生部重大新上(ASM14L008)

    毛 舜(1989-),女,黑龍江綏化人,碩士

    侯明曉,E-mail:houmingxiao188@163.com

    2095-5561(2017)05-0306-03DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.05.12

    2017-09-09

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