替諾福韋酯聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案治療初治肺結(jié)核合并慢性乙肝的臨床療效

林寶勇，胡懷陽(yáng)，楊慶堂

1.惠安縣醫(yī)院感染性疾病科，福建泉州 362100；2.惠安縣中醫(yī)院內(nèi)科，福建泉州 362100

肺結(jié)核與慢性乙肝（chronic hepatitis B, CHB）均為全球重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，我國(guó)是兩種疾病高流行、高負(fù)擔(dān)的國(guó)家之一。據(jù)報(bào)道，在初治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者中約10%伴有CHB[1]。在我國(guó)，肺結(jié)核感染者中7.3%～13.7%存在HBsAg 陽(yáng)性[2]。肺結(jié)核合并CHB 是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的健康問(wèn)題，因?yàn)榭菇Y(jié)核藥物大多具有潛在或明顯的肝毒性，同時(shí)結(jié)核分枝桿菌對(duì)肝臟具有侵襲性[3]，合并CHB 時(shí)無(wú)疑會(huì)影響治療的耐受性，容易導(dǎo)致抗結(jié)核失敗。據(jù)報(bào)道，伴有CHB 的肺結(jié)核患者出現(xiàn)藥物性肝損害的風(fēng)險(xiǎn)增加5.83 倍[4]。目前對(duì)于合并CHB 的肺結(jié)核患者，抗結(jié)核治療聯(lián)合抗病毒治療已逐步成為共識(shí)，與常規(guī)保肝藥物相比，抗病毒藥物更有利于為抗結(jié)核治療奠定良好基礎(chǔ)[5-6]。口服核苷和核苷酸類(lèi)藥物（nucleoside analogues, NAs）是主要的抗病毒藥物，替諾福韋上市較晚，相比恩替卡韋等其他NAs，其對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損害的影響尚缺乏報(bào)道。本研究選擇2018 年1 月—2021 年1 月惠安縣醫(yī)院收治的82 例初治肺結(jié)核合并CHB 患者，分析替諾福韋酯有助于預(yù)防藥物性肝損害，保證抗結(jié)核治療的順利進(jìn)行，使初治肺結(jié)核合并CHB 患者獲益，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇本院收治的82 例初治肺結(jié)核合并慢性乙肝患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，每組41 例。研究組中男25 例，女16 例；年齡32～68歲，平均（44.94±9.15）歲。對(duì)照組中男27 例，女14例；年齡36～65 歲，平均（46.12±10.93）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[7]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為初次治療，之前未接受任何形式的抗結(jié)核治療；②符合《慢性乙型肝炎防治指南》[8]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，處于乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA, HBV DNA）高載量，肝功能代償；③年齡≥18 歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類(lèi)型肝病及其他原因引起的肝損害者；②合并腎病、血液系統(tǒng)疾病、艾滋病其他重大疾病者；③嗜煙酒，遵醫(yī)行為低下者；④臨床資料不完整者。

1.3 方法

兩組患者均于抗結(jié)核治療前2～4 周開(kāi)始抗病毒治療，盡量待HBV DNA轉(zhuǎn)陰或下降＞5.0×102copies/mL、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic pyruvic transaminase, ALT）復(fù)常后再開(kāi)始進(jìn)行抗結(jié)核治療，抗結(jié)核治療全程均進(jìn)行抗病毒治療。對(duì)照組予以恩替卡韋膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20100129；規(guī)格：0.5 mg×14片），0.5 mg/次，1次/d。研究組予以替諾福韋酯片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20153090；規(guī)格：300 mg×30 片），300 mg/次，1 次/d。

采用2HRZE/4HR 抗結(jié)核方案：異煙肼片（國(guó)藥準(zhǔn)字H33021636；規(guī)格：100 mg×100 片），0.3 g/次，1 次/d；利福平膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H44020771；規(guī)格：0.15 g×100 粒），0.45 g/次，1 次/d；吡嗪酰胺片（國(guó)藥準(zhǔn)字H21022354；規(guī)格：0.25 g×100片），1.5 g/次，1次/d；乙胺丁醇片（國(guó)藥準(zhǔn)字H21022349；規(guī)格：0.25 g×100片），0.75 g/次，1 次/d。

兩組患者均接受48 周治療。

治療過(guò)程中按要求復(fù)查血清病毒學(xué)及生化檢查、痰細(xì)菌學(xué)檢查、胸部X 線檢查等，治療結(jié)束后持續(xù)追蹤隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組患者肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸。本研究采用《耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案》[9]和《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南（2015 年版）》[10]推薦的轉(zhuǎn)歸定義：①治療失敗：定義為因不耐受藥物、出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，需中止治療或更換治療方案。②痰菌轉(zhuǎn)陰：定義為連續(xù)3 次痰涂片抗酸桿菌陰性及痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陰性。③病灶吸收：胸部X 線顯示病灶吸收范圍＞50%為顯著吸收；吸收30%～＜50%為吸收；吸收＜30%為不變；病灶擴(kuò)大為惡化。④空洞：完全消失為閉合；空洞直徑縮小≥50%及為縮小；縮?。?0%為不變；直徑增加為增大。⑤復(fù)發(fā)：定義為痰菌陰轉(zhuǎn)患者停藥后連續(xù)2 次（間隔4 周）痰培養(yǎng)陽(yáng)性。

比較兩組患者慢性乙肝治療轉(zhuǎn)歸。參考《慢性乙型肝炎防治指南》[8]。①病毒學(xué)應(yīng)答：定義為血清HBV DNA 低于檢測(cè)值下限（5.0×102copies/mL）；②組織學(xué)應(yīng)答：定義為肝組織炎癥壞死評(píng)分降低≥2分，Metavir 纖維化積分≥1 分。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）及率（%）表示，以χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肺結(jié)核轉(zhuǎn)歸比較

兩組患者均無(wú)治療失敗者，兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率、空洞改善及復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者肺結(jié)核轉(zhuǎn)歸比較[n(%)]

2.2 兩組患者乙肝轉(zhuǎn)歸比較

兩組患者病毒學(xué)應(yīng)答率、組織學(xué)應(yīng)答率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者乙肝轉(zhuǎn)歸比較[n(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者對(duì)治療藥物總體耐受，均未發(fā)生CHB急性發(fā)作，研究組出現(xiàn)6 例胃腸不適癥狀，1 例輕度腎功損害，2 例關(guān)節(jié)痛，1 例皮疹，2 例疲勞；對(duì)照組出現(xiàn)9 例胃腸不適癥狀，4 例輕度腎功損害，1 例關(guān)節(jié)痛，3 例皮疹，2 例疲勞。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.261，P＞0.05），均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不影響治療。

3 討論

我國(guó)人口基數(shù)大，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染與結(jié)核分枝桿菌感染率高，由于免疫功能紊亂等原因，不乏患者存在CHB 與肺結(jié)核共感染。2HRZE/4HRE 抗結(jié)核方案是初治肺結(jié)核的一線方案，然而由于藥物種類(lèi)多、具有不同程度的肝臟毒性且服藥時(shí)間長(zhǎng)，容易損害肝臟，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致肝衰竭。藥物性肝損害是抗結(jié)核治療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。據(jù)報(bào)道，抗結(jié)核藥物是引起藥物性肝損害的第二大原因，僅次于中藥，接受抗結(jié)核治療的患者發(fā)生藥物性肝損害的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到2%～40%[11]。對(duì)于CHB 與肺結(jié)核共感染的患者而言，在抗結(jié)核治療中如何保護(hù)肝臟是個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題?！犊菇Y(jié)核藥物性肝損傷診治指南（2019年版）》中建議，對(duì)于有抗病毒治療指征的肺結(jié)核合并CHB 患者，在抗結(jié)核治療之前或同時(shí)啟動(dòng)核苷類(lèi)抗病毒治療[12]。周青等[13]研究分析了抗結(jié)核治療后乙肝病毒再激活的影響因素，結(jié)果顯示，基線HBV DNA 高載量是影響乙肝病毒再激活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而早期啟動(dòng)恩替卡韋抗病毒是保護(hù)因素。方利娟等[14]研究表明，恩替卡韋能夠降低肝損害風(fēng)險(xiǎn)，并有利于提高抗結(jié)核治療效果，減少耐藥菌株的出現(xiàn)。替諾福韋酯與恩替卡韋同屬于NAs，但替諾福韋酯對(duì)合并CHB 患者抗結(jié)核治療的價(jià)值尚缺乏報(bào)道。替諾福韋酯為替諾福韋-5'-單磷酸腺苷類(lèi)似物的酯類(lèi)前體藥，研究發(fā)現(xiàn)，其可強(qiáng)效、長(zhǎng)期抑制HBV 復(fù)制，并具有高耐藥基因屏障[15]。Ⅲ 期研究表明，替諾福韋酯治療初治CHB 患者的HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率較其他NAs 有一定提高，并且對(duì)于以往接受過(guò)NAs 治療的患者，其抗HBV 活性不會(huì)減弱[16]。本研究在抗結(jié)核治療前2～4 周對(duì)患者啟動(dòng)替諾福韋酯或替諾福韋酯治療，結(jié)果顯示，研究組痰菌轉(zhuǎn)陰率為82.93%，對(duì)照組為78.05%，研究組有所提高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者病灶吸收率、空洞改善情況和隨訪復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。周琿堃等[17]對(duì)高病毒載量HBV 患者進(jìn)行為期2 年的觀察，結(jié)果顯示，替諾福韋酯（69.6%）與恩替卡韋（62.8%）治療48 周的HBV DNA＜500 copies/mL 病毒學(xué)應(yīng)答率并無(wú)明顯差異。本結(jié)果亦顯示，研究組病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)到95.12%，組織學(xué)應(yīng)答率達(dá)到90.24%，對(duì)照組分別為87.80%、85.37%，研究組有所提高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在治療過(guò)程中，兩組患者均無(wú)CHB 急性發(fā)作，對(duì)抗結(jié)核藥物總體耐受，無(wú)治療失敗者。以上提示，與恩替卡韋相比，替諾福韋酯同樣安全有效，能有效抑制HBV復(fù)制及活性，促進(jìn)HBV DNA 轉(zhuǎn)陰，并保護(hù)肝組織，抑制肝組織炎癥及纖維化，提高CHB 患者對(duì)抗結(jié)核藥的耐受性，為抗結(jié)核治療的順利進(jìn)行提供良好基礎(chǔ)，使患者避免因肝損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)而中止治療，最終確保抗結(jié)核治療的效果。

綜上所述，肺結(jié)核合并CHD 患者使用替諾福韋酯治療既能抑制病毒復(fù)制，保護(hù)肝組織，又能提高機(jī)體對(duì)抗結(jié)核藥物的耐受性，防止CHB 急性發(fā)作，保證抗結(jié)核療效，與恩替卡韋的效果相當(dāng)。