代謝類藥物治療和預(yù)防原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展

顏世超 丁隆 崔可欣 徐桂超

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 黑龍江省佳木斯市 154000

代謝類藥物治療和預(yù)防原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展

顏世超 丁隆 崔可欣 徐桂超

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 黑龍江省佳木斯市 154000

本文先簡要分析了原發(fā)性肝癌與代謝障礙的關(guān)系，然后介紹了S腺甘蛋氨酸、二甲雙弧、他汀類三種可治療與預(yù)防原發(fā)性肝癌的代謝藥物，對藥物的作用機制進(jìn)行分析。

代謝藥物；原發(fā)性肝癌；代謝障礙

近幾年，有研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌與人體代謝有緊密的聯(lián)系，因此在治療與預(yù)防原發(fā)性肝癌上，各種代理些類藥物起到非常重要的作用，因此代謝類藥物的作用機制成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)界研究熱點，通過研究的不斷深入，相信未來將發(fā)現(xiàn)更多用于預(yù)防與治療原發(fā)性肝癌的代謝類藥物。

1 原發(fā)性肝癌與人體代謝之間的關(guān)系

日本學(xué)者一項針對肝癌與代謝關(guān)系的研究政治了兩者存在一定的聯(lián)系，該研究通過給兩組實驗鼠的體表涂上能夠誘發(fā)癌癥的低濃度化學(xué)物質(zhì)，然后對其中的一組喂食高脂肪食物，另一組則喂食普通食物，結(jié)果顯示，喂食高脂肪的一組實驗鼠均換上肝癌，而另一組則無一換肝癌[1]。另外，中國臺灣某大型研究團體也進(jìn)行了一項高達(dá)11年的研究，研究的對象是985815名對象，結(jié)果顯示糖尿病患者肝癌發(fā)病率要比非糖尿病患者高，研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病與年齡、性別、高血壓等協(xié)同作用，提升肝癌的患病風(fēng)險。

上述兩項研究均證實了原發(fā)性肝癌與代謝存在一定的聯(lián)系，代謝紊亂會增加肝癌發(fā)生風(fēng)險，并且與其它危險因素會產(chǎn)生協(xié)同作用，使得肝癌的發(fā)生率及病死率大大提升。

2 不同代謝類藥物治療及預(yù)防原發(fā)性肝癌的臨床應(yīng)用

當(dāng)前，常見的用于治療及預(yù)防原發(fā)性肝癌的代謝類藥物主要包括S腺甘蛋氨酸、二甲雙弧、他汀類三種，其臨床應(yīng)用及作用機制具體如下。

2.1 S腺甘蛋氨酸

原發(fā)性肝癌患者體內(nèi)的蛋氨酸代謝出現(xiàn)異常情況，肝功能損傷影響人體S腺甘蛋氨酸的合成。而使用S腺甘蛋氨酸則能夠有效處理肝損傷問題，有效預(yù)防脂肪性肝炎以及肝癌的發(fā)生率[2]。Olive等的研究中對長期缺乏S腺甘蛋氨酸的小鼠進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)小鼠的肝損傷嚴(yán)重，而通過S腺甘蛋氨酸外源用藥，結(jié)果顯示小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞大量凋亡，這表明S腺甘蛋氨酸能夠起到抑制細(xì)胞增殖的效果，對降低肝臟損傷以及預(yù)防肝癌意義突出。

S腺甘蛋氨酸的作用機制：肝臟中的S腺甘蛋氨酸能夠影響蛋氨酸苷轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，在肝癌組織中，S腺甘蛋氨酸會因為過度消耗而導(dǎo)致含量大大降低。作為參與生物甲基反應(yīng)的重要供體，S腺甘蛋氨酸能夠抑制細(xì)胞內(nèi)脫甲基酶的活性，而外源供給S腺甘蛋氨酸的目的也是通過提升甲基供體反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子甲基化，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。此外，Wnt/β連環(huán)蛋白作為肝癌發(fā)生機制的重要通路，蛋白的異常表達(dá)會導(dǎo)致肝癌數(shù)量的上升，肝癌組織中，Wnt通路中的抗原遞呈細(xì)胞、軸蛋白以及β連環(huán)蛋白會導(dǎo)致通路出現(xiàn)異常表達(dá)的情況，而在給予S腺甘蛋氨酸供給后，則能夠有效抑制β連環(huán)蛋白的活性，使肝癌信號的合成受阻。

2.2 二甲雙弧

Zhang等研究對2型糖尿病患者使用了二甲雙弧進(jìn)行治療，治療結(jié)果顯示患者用藥后原發(fā)性肝癌的發(fā)病幾率大大降低，同時合并患有糖尿病與肝癌患者的臨床癥狀也得到有效改善，死亡率大大降低[3]。Bosetti等的研究調(diào)查中，也對糖尿病患者使用二甲雙弧治療的情況進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示用藥后，患者患肝癌的風(fēng)險大大降低，試驗中的對照組使用了常規(guī)胰島素、磺脲類藥物，對照組結(jié)果顯示使用傳統(tǒng)藥物后，糖尿病患者患肝癌的風(fēng)險卻明顯提升。

二甲雙弧作用機制：二甲雙弧通常包括兩種作用機制，第一種是通過抑制線粒體氧化磷酸化，激活A(yù)MPK，進(jìn)入達(dá)到抑制mTOR信號通路的目的。在該作用機制中，AMPK通路主要是發(fā)揮調(diào)節(jié)糖、脂類以及膽固醇代謝的作用，通過二甲雙弧激發(fā)AMPK活性，降低腫瘤產(chǎn)生風(fēng)險。第二種是降血糖后抑制胰島素生長因子受體的正常表達(dá)，2型糖尿病多半伴有高胰島素血癥，該癥狀會調(diào)節(jié)生物體內(nèi)某些生長因子的活性，從而使肝癌發(fā)生并延展，而二甲雙弧則主要在于抑制肝臟中的關(guān)鍵糖代謝基因轉(zhuǎn)錄，從而使胰島素的敏感性上升，達(dá)到降低血糖以及胰島素水平的目的，抑制癌細(xì)胞的生長。此外，高血糖患者受自身胰島素抵抗力較差以及脂類代謝障礙的影響，使得攝入體內(nèi)的葡萄糖以及脂肪酸未能得到有效利用，最終導(dǎo)致大量的甘油三酯與脂肪酸堆積與肝細(xì)胞，使肝細(xì)胞代謝產(chǎn)生影響，而二甲雙弧主要是降低脂肪生成酶的表達(dá)以及脂肪生成，降低肝病的發(fā)生幾率。

2.3 他汀類

McGlynn等研究統(tǒng)計了英國1988年至2011年巢式病例的治療，結(jié)果顯示，使用他汀類藥物的人群患肝癌的風(fēng)險大大降低，并且對于本身患有糖尿病以及慢性肝病的患者，使用他汀類藥物對緩解患者的癥狀有重要意義[4]。Butt等對患有丙型肝炎病毒的調(diào)查結(jié)果顯示，對患者使用他汀類藥物后，患者對病毒的持續(xù)應(yīng)答增加，肝硬化及肝癌發(fā)生率明顯下降。由此可見，他汀類藥物對肝癌的預(yù)防與早期治療效果顯著，這位他汀類作為肝癌的新輔助療法提供詢證。

他汀類作用機制：他汀類屬于羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥基戊酸的代謝途徑，使得細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成量下降，促使血清膽固醇清除并使水平下降，減少脂質(zhì)的合成及分泌。此外，他汀類藥物還能阻滯細(xì)胞的周期，加快腫瘤細(xì)胞的凋亡，通過分子通路影響發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，從而抑制肝癌細(xì)胞的增值，他汀類藥物還能夠有效抑制肝癌轉(zhuǎn)移與擴散，這可能與他汀類降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性相關(guān)。

3 結(jié)語

原發(fā)性肝癌的預(yù)防及治療是當(dāng)前研究的熱點，相關(guān)研究顯示肝癌與生物代謝有很大的聯(lián)系，文章基于代謝紊亂與肝癌關(guān)系對常見的代謝類藥物S腺甘蛋氨酸、二甲雙弧、他汀類三種藥物的相關(guān)研究與作用機制進(jìn)行論述，相信隨著研究的不斷深入，更多的代謝類抗肝癌藥物會逐漸涌現(xiàn)，為肝癌治療及預(yù)防提供更大便利。

（通訊作者：丁?。?/p>

[1]汝文文,張路,王東亮,王鳳山,唐偉.華蟾素預(yù)防和治療原發(fā)性肝癌的臨床研究進(jìn)展[J].中國藥物評價,2014(02):92-95.

[2]田慧,夏景林.原發(fā)性肝癌介入治療中化療藥物劑量的研究進(jìn)展[J/OL].實用腫瘤雜志,2014(04).

[3]王旭杰,王松,馮衛(wèi)華,于春鵬.鉑類藥物在原發(fā)性肝癌介入治療中的臨床研究進(jìn)展[J/OL].齊魯醫(yī)學(xué)雜志,2014(04).

[4]朱端權(quán),袁方超,龔建平.分子靶向藥物治療原發(fā)性肝癌的進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué),2015(31):4440-4443.

顏世超（1991-），男，山東省禹城市人?，F(xiàn)為佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科研究生在讀。

丁隆，現(xiàn)為佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外二科副主任醫(yī)師。