氯吡格雷動(dòng)物試驗(yàn)藥效學(xué)研究進(jìn)展

李穎萌 劉文君 張敏 盧建中

江中藥業(yè)股份有限公司 江西省南昌市 330006

氯吡格雷動(dòng)物試驗(yàn)藥效學(xué)研究進(jìn)展

李穎萌 劉文君 張敏 盧建中

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氯吡格雷是心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)用藥之一，可用于心肌梗死、缺血性卒中、外周動(dòng)脈性疾病、急性冠脈綜合征的二級(jí)預(yù)防。由于氯吡格雷研發(fā)年份較早，目前研究報(bào)道主要集中在臨床應(yīng)用，動(dòng)物試驗(yàn)藥效學(xué)較少。但氯吡格雷應(yīng)用的基礎(chǔ)性和廣泛性，使其研究方法對(duì)其他心血管藥物的開(kāi)發(fā)具有極大借鑒意義，所以本文對(duì)氯吡格雷動(dòng)物試驗(yàn)藥效學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

氯吡格雷;動(dòng)物試驗(yàn);研究進(jìn)展

1 急性缺血模型

急性缺血模型所采用的試驗(yàn)動(dòng)物有大鼠、兔、犬等，評(píng)價(jià)指標(biāo)有血小板聚集率、炎癥因子、內(nèi)皮功能等。

BJ Wang等[1]采用急性心肌梗死大鼠模型，研究西洋參皂苷（PQS）和雙重抗血小板組合（阿司匹林+氯吡格雷）對(duì)急性心肌梗死大鼠血小板活性、內(nèi)皮功能的影響。PQS和雙重抗血小板組的心室腔面積與心臟橫切面積比值下降。雙重抗血小板組、PQS 加雙重抗血小板組的血小板聚集率、血栓素B2顯著降低。PQS加雙重抗血小板組6-keto-PGF1α、NO顯著增加，ET-1顯著降低。說(shuō)明PQS和雙重血小板聯(lián)用能改善內(nèi)皮功能和心室重構(gòu)。

高脂血癥是心血管疾病如急性心肌梗死（AMI）的高風(fēng)險(xiǎn)因素。AR Mohamed等[2]評(píng)估了阿司匹林和/或氯吡格雷對(duì)高膽固醇AMI大鼠的保護(hù)作用。結(jié)果顯示模型大鼠PTΧ3、TGF-b1、CK、LDH均有升高。阿司匹林和/或氯吡格雷組上述指標(biāo)比未給藥組降低。兩者聯(lián)用組比單用下降更多。說(shuō)明阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用，可以減弱高脂血癥病人血管炎癥進(jìn)程，直接阻礙AMI形成。

2 動(dòng)脈粥樣硬化模型

動(dòng)脈粥樣硬化模型所采用的試驗(yàn)動(dòng)物有兔、基因敲除小鼠等，評(píng)價(jià)指標(biāo)有斑

塊大小及構(gòu)成、內(nèi)膜增生等。

A Afek等[3]采用基因敲除小鼠模型研究氯吡格雷對(duì)斑塊大小及構(gòu)成的影響。結(jié)果表明氯吡格雷顯著減小斑塊，增加動(dòng)脈粥樣硬化纖維區(qū)域，增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性。說(shuō)明氯吡格雷能顯著降低動(dòng)脈粥樣化負(fù)擔(dān)，穩(wěn)定斑塊，與其調(diào)節(jié)T細(xì)胞和脾內(nèi)皮祖細(xì)胞的作用有關(guān)。

衛(wèi)景沛等[4]采用兔動(dòng)脈粥樣硬化模型研究藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。結(jié)果顯示氯吡格雷有抑制內(nèi)膜增生和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的作用，與阿托伐他汀、普羅布考聯(lián)用效果更佳。

3 冠狀動(dòng)脈介入治療的研究

冠狀動(dòng)脈介入治療模型所采用的試驗(yàn)動(dòng)物是豬，評(píng)價(jià)指標(biāo)有炎癥因子、凝血因子等。

高曉等[5]采用冠脈成形術(shù)（PCI）和近距離放射療法豬模型，研究氯吡格雷長(zhǎng)期治療對(duì)C反應(yīng)蛋白（CRP）的影響。結(jié)果表明，與PCI 之后氯吡格雷治療1個(gè)月相比，3個(gè)月對(duì)CRP的降低效果更好。所以PCI之后延長(zhǎng)氯吡格雷治療時(shí)間可以更好降低CRP。采用相同模型考察氯吡格雷治療時(shí)間對(duì)組織因子（TF）的影響。結(jié)果顯示，延長(zhǎng)氯吡格雷治療可以降低冠脈和血液中TF表達(dá)。

王新剛等[6]采取豬冠狀動(dòng)脈介入術(shù)模型研究氯吡格雷對(duì)術(shù)后再狹窄的治療作用。結(jié)果顯示氯吡格雷可以抑制血小板聚集和血栓形成。

4 其他

任更樸等[7]采用冠狀動(dòng)脈微栓塞模型，比較了阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑的治療效果。結(jié)果表明，三者均可抑制血栓形成，三者聯(lián)用協(xié)同增效，主要機(jī)制與減少血小板聚集，上調(diào)cAMP ，下調(diào)TΧA2、PDEⅢ水平有關(guān)。聶亞雄等[8]采用尼古丁誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷模型研究氯吡格雷對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用。結(jié)果顯示，氯吡格雷通過(guò)上調(diào)NO、降低內(nèi)皮素1，發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮作用。

5 總結(jié)

氯吡格雷動(dòng)物試驗(yàn)藥效學(xué)研究主要集中在3方面：

（1）對(duì)急性缺血模型的影響；

（2）阻礙動(dòng)脈粥樣硬化的研究；

（3）冠脈介入術(shù)后使用氯吡格雷治療的效果。

研究表明氯吡格雷不僅從抗血小板聚集方面發(fā)揮作用，還與其抗炎、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等作用有關(guān)。本綜述為抗血小板制劑在心血管疾病方面的動(dòng)物試驗(yàn)藥效研究提供參考。

（通訊作者： 盧建中）

[1]BJ Wang,YLiu,QH Shang et al.Interaction of PanaxquinquefoliusSaponin and Dual Antiplatelets on Vascular Endothelial Function in Rats with Acute Myocardial Infarction[J].Biomed Research International,2015(05):1-7.

[2]AR Mohamed,WF Hadidy.Assessment of the Prophylactic Role of Aspirin and/or Clopidogrel on Experimentally Induced Acute Myocardial Infarction in Hypercholesterolemic Rats[J].Drugs in R&D,2014(14):233-239.

[3]AAfek,E Kogan，S Mayselauslender et al.Clopidogrel attenuates atheroma formation and induces a stable plaque phenotype in apolipoprotein E knockout mice[J].Microvascular Research,2009,77(03):364-369.

[4]衛(wèi)景沛,王素香,王擁軍.阿托伐他汀、氯吡格雷、普羅布考合用對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展的抑制作用[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2009(26):15-17.

[5]高曉，趙云梅，李永勝等.延長(zhǎng)氯吡格雷療程對(duì)經(jīng)皮冠脈介入治療豬模型機(jī)體炎性反應(yīng)的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病,2008,16(09):4-5.

[6]王新剛,陳明,鄭博等.低劑量氯吡格雷在冠狀動(dòng)脈再狹窄家豬模型中應(yīng)用的初步探討[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志,2011(06):45-48.

[7]任更樸，劉義慶，張炳昌.阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑抗血栓形成作用及其機(jī)制的研究[J].山東醫(yī)藥,2014,54(42):14-16.

[8]聶亞雄,尹劍,黃如訓(xùn)等.氯吡格雷對(duì)尼古丁誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷的保護(hù)作用[J].中華老年心腦血管病雜志,2010(07):637-640.