紅景天苷干預(yù)心血管系統(tǒng)藥理研究進展

岳星星 謝春毅 陶曉瑜

摘要：紅景天苷是中藥紅景天的主要有效成分。近年研究表明，紅景天苷通過抑制心肌細(xì)胞死亡、促進血管再生、改善心功能、抑制血小板聚集、促進體脂動員和膽固醇代謝等藥理作用，發(fā)揮心血管系統(tǒng)的保護作用。本文綜述了近年來紅景天苷干預(yù)心血管系統(tǒng)藥理作用的研究進展，為進一步研究與應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：紅景天苷；心血管系統(tǒng)；藥理作用；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.03.032

中圖分類號：R285.5；R259.4 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）03-0130-04

Research Progress in Pharmacological Effects of Salidroside on Cardiovascular System YUE Xing-xing， XIE Chun-yi， TAO Xiao-yu （Shanghai TCM-Integrated Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200082， China）

Abstract： Salidroside is the most important bioactive component of Rhodiolae Crenulatae Radix et Rhizoma. Many recent studies have shown that salidroside plays an protective role in cardiovascular system by inhibiting myocardial cell death， promoting angiogenesis， improving heart function， inhibiting platelet aggregation， promoting body fat mobilization and cholesterol metabolism and other pharmacological effects. This article reviewed recent studies on pharmacological effects of salidroside on the cardiovascular system， providing references for the research and application of salidroside.

Key words： salidroside； cardiovascular system； pharmacological effects； review

紅景天苷是中藥紅景天中提取的一種苯乙醇類化合物，為紅景天主要有效成分[1]。紅景天在遺傳上已經(jīng)適應(yīng)了嚴(yán)重缺氧、低溫干燥、氣候驟變的惡劣環(huán)境，具有活血止血、清肺止咳、通脈止痛、扶正固本的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，紅景天苷具有耐缺氧、抗衰老、抗氧化、抗疲勞、抗輻射、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、清除自由基等多方面作用，對心血管系統(tǒng)、肝、腎、神經(jīng)細(xì)胞均具有保護作用，且不良反應(yīng)較小[2-3]，具有良好的開發(fā)前景?，F(xiàn)就近年來紅景天苷在心血管系統(tǒng)藥理作用的研究進展綜述如下，為臨床廣泛應(yīng)用提供依據(jù)。

1 保護心肌細(xì)胞

心肌細(xì)胞損傷包括可逆性損傷和不可逆性損傷，其中心肌細(xì)胞凋亡和壞死是心肌損傷的主要方式，自我吞噬和細(xì)胞老化等其他細(xì)胞死亡方式也參與心肌損傷的過程。心肌細(xì)胞死亡的主要機制包括氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、線粒體損傷、相關(guān)轉(zhuǎn)化因子

基金項目：上海市虹口區(qū)衛(wèi)生和計劃生育委員會重大醫(yī)學(xué)科研課題（虹衛(wèi)1501-01）

通訊作者：謝春毅，E-mail：xiechunyi@hotmail.com

的活化、細(xì)胞凋亡通路紊亂、DNA損傷等[4]，紅景天苷主要通過干預(yù)上述過程發(fā)揮心肌細(xì)胞保護作用。

1.1 抑制心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷

氧化應(yīng)激損傷指機體在遭受有害刺激時，體內(nèi)活性氧（ROS）產(chǎn)生和清除的動態(tài)平衡遭到破壞，ROS過量蓄積，通過氧化應(yīng)激反應(yīng)致細(xì)胞溶酶體、線粒體損傷[5]。具體表現(xiàn)為，ROS可直接引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和酶類變性、DNA損傷等，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡；另外，ROS以細(xì)胞內(nèi)信使身份，干預(yù)鈣離子信號傳遞、蛋白質(zhì)磷酸化過程及轉(zhuǎn)錄因子等，通過活化許多信號傳導(dǎo)通路，間接導(dǎo)致細(xì)胞損傷。研究表明，在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，心肌細(xì)胞損傷主要表現(xiàn)為細(xì)胞膜、線粒體及溶酶體損傷，這3方面緊密聯(lián)系，相互影響[6]。心肌細(xì)胞缺血缺氧時，組織中自由基生成增多而超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，導(dǎo)致膜脂質(zhì)過氧化，損傷心肌細(xì)胞膜，進而引起廣泛的心肌細(xì)胞損傷。紅景天苷具有顯著的抗氧化、清除氧自由基作用，通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯減輕氧自由基蓄積造成的心肌損害[7-8]。

肖露等[9]以體外培養(yǎng)H9c2細(xì)胞為基礎(chǔ)，以H2O2造成氧化應(yīng)激損傷模型，通過檢測細(xì)胞活力、培養(yǎng)液中肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、SOD活性和丙二醛（MDA）含量的變化來探討不同劑量紅景天苷對氧化應(yīng)激損傷H9c2心肌細(xì)胞的保護作用及其相關(guān)機制。結(jié)果顯示，紅景天苷能明顯降低細(xì)胞LDH、CK及MDA釋放量，升高抗氧化物酶SOD活性。表明紅景天苷具有抗H9c2心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的能力。Zhu Y等[10]用紅景天苷處理H2O2氧化應(yīng)激誘導(dǎo)條件下的H9c2大鼠心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)紅景天苷能有效抑制細(xì)胞內(nèi)MDA的產(chǎn)生，保護心肌細(xì)胞免受氧化損傷，具體機制可能與激活內(nèi)源性磷脂酰肌醇3-激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶（PI3K-Akt）途徑和抗氧化酶，提高PI3K的表達和活性有關(guān)。

1.2 拮抗心肌細(xì)胞鈣超載

鈣超載指機體在一些有害因素的刺激下，鈣平衡系統(tǒng)功能失調(diào)，導(dǎo)致鈣分布紊亂，而引起細(xì)胞內(nèi)鈣濃度異常性升高。心肌細(xì)胞缺血缺氧時，細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)遭到破壞，引發(fā)鈣超載，后者進一步導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化障礙、線粒體膜電位下降、三磷酸腺苷（ATP）代謝水平降低、細(xì)胞質(zhì)磷脂酶和蛋白酶激活，最終對心肌細(xì)胞造成不可逆損害[11]，此外，細(xì)胞內(nèi)鈣超載還可激活多種酶類并誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)抑癌基因p53、B淋巴細(xì)胞瘤（Bcl）-2基因家族成員，即刻早期基因（IEGs）家族成員c-fos等的表達，促進熱休克蛋白及脂肪酸合成酶表達，引發(fā)DNA斷裂，促進細(xì)胞凋亡[12-13]。

紅景天苷具有拮抗細(xì)胞內(nèi)鈣超載的作用，從而保護心肌細(xì)胞。張博[14]在原代培養(yǎng)SD大鼠乳鼠心肌細(xì)胞上建立H2O2損傷模型，觀察不同劑量紅景天苷對心肌細(xì)胞凋亡率、MDA含量、SOD活性、LDH活性、細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的影響。結(jié)果表明，紅景天苷對心肌細(xì)胞凋亡有抑制作用，其作用機制可能與其抗脂質(zhì)過氧化、抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。朱寧等[15]采用體外培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞，以N2飽和缺氧培養(yǎng)基制備心肌細(xì)胞缺氧損傷模型，分別給予不同濃度的紅景天苷處理，觀察其對心肌細(xì)胞的保護作用。結(jié)果顯示紅景天苷能夠降低培養(yǎng)液中MDA水平，提高SOD活性，增強肌漿網(wǎng)鈣泵（SERCA）活性，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，且這種作用呈一定劑量依賴趨勢。表明紅景天苷對缺氧誘導(dǎo)培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞損傷具有保護作用，具體作用機制可能與其減輕氧自由基損傷及提高SERCA活性拮抗鈣超載有關(guān)。

1.3 抑制心肌細(xì)胞線粒體功能損傷

線粒體是細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)氧化還原的重要場所，為細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)活動提供能量，當(dāng)心肌細(xì)胞線粒體功能受到損害，易引起細(xì)胞能量代謝障礙，導(dǎo)致心肌損傷。線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）是位于線粒體內(nèi)外膜之間連接處的一組蛋白復(fù)合體，是一種非特異性通道，它參與基質(zhì)的離子平衡和線粒體體積的調(diào)節(jié)，在細(xì)胞的生存、凋亡中扮演著重要角色。當(dāng)心肌細(xì)胞mPTP開放水平增高時，易引發(fā)線粒體腫脹及膜系完整性的破壞，損害線粒體功能[16]，進一步導(dǎo)致線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C（Cyto.C）等物質(zhì)釋放到胞漿內(nèi)，并最終引起心肌細(xì)胞損傷。紅景天苷通過抑制心肌細(xì)胞線粒體功能損傷，發(fā)揮心肌細(xì)胞保護作用。

尹敬等[17]利用H9c2細(xì)胞建立H2O2損傷模型，分別給予不同濃度的紅景天苷處理，觀察其對心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的線粒體保護作用和具體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制。結(jié)果表明紅景天苷能夠通過線粒體保護途徑對抗H2O2誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，且這種保護作用可能是通過PI3K/Akt通路促進其下游因子糖原合成酶激酶-3β的磷酸化，從而抑制mPTP的開放實現(xiàn)的。李婷等[18]研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞模型在紅景天苷干預(yù)后，細(xì)胞內(nèi)Bcl-2蛋白的表達顯著升高，Cyto.C的表達有所下降，而線粒體內(nèi)Cyto.C的表達有所升高。表明紅景天苷可通過抑制心肌細(xì)胞mPTP的開放在低氧細(xì)胞模型中發(fā)揮抗凋亡作用。

1.4 調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子-1α表達

缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）是由氧依賴性α亞基和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性β亞基組成的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在低氧條件下可被誘導(dǎo)產(chǎn)生，通過一定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制發(fā)揮防止組織損傷、抑制細(xì)胞凋亡和維持機體氧穩(wěn)態(tài)的重要作用[19-20]。紅景天苷通過上調(diào)HIF-1α蛋白的表達，顯著發(fā)揮對抗缺氧引起的心肌損傷的保護作用。

龍怡等[21]通過建立體外缺氧缺糖心肌細(xì)胞損傷模型，分別測定心肌細(xì)胞活力、LDH和MDA含量的變化，結(jié)果表明，與缺氧對照組相比較，紅景天苷具有提高心肌細(xì)胞活力、降低損傷心肌細(xì)胞LDH和MDA的含量、減輕心肌細(xì)胞損傷程度、有效保護心肌細(xì)胞的作用，紅景天單體成分紅景天苷、酪醇能明顯上調(diào)HIF-1α mRNA表達。Zhang J等[22]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可增加HIF-1α及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達，從而改善心肌細(xì)胞因缺氧所致生存能力喪失的情況，減少細(xì)胞凋亡，且這種效應(yīng)存在劑量依賴性。

1.5 調(diào)控重要凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax等表達

抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-XL）、促凋亡蛋白（Bax）等均屬于Bcl-2家族成員，是參與細(xì)胞凋亡途徑的重要蛋白，Bcl-2家族蛋白的“陰陽平衡”影響mPTP的膜電位，決定Cyto.C的釋放與否，從而影響細(xì)胞生存。紅景天苷通過干預(yù)心肌細(xì)胞重要凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax表達，發(fā)揮心肌保護作用。

賀振燕等[23]用不同劑量的紅景天苷干預(yù)慢性心力衰竭模型大鼠，觀察心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)，檢測心肌細(xì)胞Bcl-2、Bax蛋白表達變化。結(jié)果表明，紅景天苷通過抑制凋亡蛋白Bcl-2、促進凋亡蛋白Bax的表達，干預(yù)心力衰竭進程，且隨劑量增加，其抑制凋亡蛋白Bcl-2表達的能力逐漸升高，而促進凋亡蛋白Bax表達的能力逐漸下降。紅景天苷劑量為20 mg/kg時差異最顯著，其作用效果與卡托普利相當(dāng)。Tan C B等[24]研究結(jié)果表明，紅景天苷可以通過調(diào)節(jié)Bcl-2家族的表達來減少ROS的產(chǎn)生，從而抑制細(xì)胞凋亡重要相關(guān)蛋白caspase-3的活性，保護內(nèi)皮細(xì)胞免受氯化鈷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

2 促進血管新生

VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、腎上腺髓質(zhì)素（AM）、內(nèi)皮素等促血管新生因子參與調(diào)控體內(nèi)血管新生過程，血管新生可有效緩解心肌缺血，保護心血管系統(tǒng)。紅景天苷通過影響VEGF、FGF、AM及其受體的表達干預(yù)血管新生進程，進而發(fā)揮心血管系統(tǒng)保護作用，但其調(diào)控各因子促血管新生的上下游作用靶點仍有待進一步探討。

姜曉斐等[25]觀察紅景天對心肌梗死大鼠心肌組織AM及其受體降鈣素受體樣受體（CRLR）表達的影響。結(jié)果表明，紅景天苷具有上調(diào)AM、CRLR表達從而促進急性心肌梗死大鼠缺血心肌血管新生的作用，但其對AM的作用是否具有集中于缺血心肌本身靶向性，仍有待于進一步的研究證實。楊雷等[26]通過不同劑量的紅景天苷作用于大鼠心肌梗死模型，觀察VEGF mRNA及左心室心肌組織VEGF蛋白的表達，結(jié)果顯示，和模型組比較，紅景天苷各劑量組VEGF mRNA和心肌組織胞漿中VEGF蛋白的表達明顯升高（P<0.01）。表明紅景天苷通過上調(diào)VEGF的表達促心肌梗死后心肌組織的血管新生。

3 對血液流變學(xué)的影響

血液流變學(xué)異常表現(xiàn)為全血黏度的升高，血液在微循環(huán)中的流動性減慢，參與冠心病等心血管系統(tǒng)疾病的形成過程。近年來研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷具有抗血小板聚集、降低全血黏度、調(diào)節(jié)血脂等作用，通過影響血液流變學(xué)指標(biāo)發(fā)揮心血管系統(tǒng)保護作用。闕肖冬等[27]通過觀察血瘀大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以明顯降低紅細(xì)胞比容、血液黏度、血小板聚集率，延長凝血時間。但紅景天苷改善血液流變學(xué)指標(biāo)具體作用機制尚不明確，有待于進一步探討。

4 改善心功能

心肺復(fù)蘇后心功能的改變與多種機制有關(guān)，涉及缺血-再灌注損傷、缺氧/復(fù)氧、應(yīng)激等方面病理生理，其綜合作用結(jié)果會降低心功能，影響總體預(yù)后。采用亞低溫、改善心臟微循環(huán)等治療方法對改善心功能有一定的積極意義[28-29]，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷通過多途徑、多靶點的復(fù)雜作用機制，不僅可以改善慢性心衰模型大鼠心功能，保護缺血-再灌注心肌，還在應(yīng)激保護、抗疲勞等方面取得較好的療效[30]。

鄧節(jié)喜等[31]建立大鼠心肺復(fù)蘇模型，超聲檢查不同時間點給予紅景天苷注射液自主循環(huán)恢復(fù)維持2 h后大鼠左心室功能，離體培養(yǎng)心肌細(xì)胞以檢測紅景天苷干預(yù)后鈣調(diào)神經(jīng)磷酸-Aβ（CaN-Aβ）、SERCA2α的表達，研究結(jié)果表明，紅景天苷可同時下調(diào)CaN-Aβ、上調(diào)SERCA2α的表達，改善大鼠心臟功能，具體作用的信號通路尚待探討。該課題組進一步建立兔失血性休克并復(fù)蘇成功模型，并于復(fù)蘇后2周內(nèi)在不同時間點采用體表超聲動態(tài)觀察兔心功能變化及ELISA檢測血清肌鈣蛋白水平，結(jié)果表明，紅景天苷可減輕失血性休克兔的心肌損傷程度，改善其心功能，并縮短心功能恢復(fù)時間，且這種積極作用具有持續(xù)性[32]。

5 小結(jié)

心血管系統(tǒng)疾病嚴(yán)重危害人類健康，影響人類的生活質(zhì)量。紅景天苷具有多種藥理作用，可以通過多途徑、多靶點的作用機制干預(yù)心血管系統(tǒng)，對心血管系統(tǒng)疾病的防治具有重要作用。其保護作用主要表現(xiàn)在抑制心肌細(xì)胞壞死和凋亡、改善血液流變學(xué)指標(biāo)、促進血管新生、改善心功能等方面。此外，在抗炎、穩(wěn)定斑塊、松弛血管平滑肌、抑制心肌纖維化等方面，紅景天苷也發(fā)揮著重要作用，具有明顯的抗動脈粥樣硬化和降血壓等功效[33]。目前，紅景天苷心血管系統(tǒng)保護作用的多數(shù)相關(guān)研究仍停留于小樣本的基礎(chǔ)研究階段，缺乏標(biāo)志性的臨床試驗，且多數(shù)為藥效學(xué)研究，具體表達調(diào)控機制的系統(tǒng)研究尚不足。因此，后續(xù)研究重點在于深入探討紅景天苷心血管系統(tǒng)保護作用的重要調(diào)控機制以及各調(diào)控機制的交互作用，探索關(guān)鍵作用靶點。同時，應(yīng)開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，運用循證醫(yī)學(xué)理念探討紅景天苷心血管系統(tǒng)保護作用的療效，從而為其廣泛應(yīng)用提供依據(jù)。

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（收稿日期：2016-04-22）

（修回日期：2016-05-05；編輯：向宇雁）