KBH4-LiCl還原制備2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇

張春文，韓建國

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KBH4-LiCl還原制備2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇

張春文，韓建國

（中昊（大連）化工研究設(shè)計(jì)院有限公司，遼寧 大連 116023）

研究了KBH4-LiCl還原2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮制備2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇的方法。實(shí)驗(yàn)中詳細(xì)考察了還原反應(yīng)的影響因素，通過條件實(shí)驗(yàn)對還原工藝進(jìn)行了優(yōu)化。對目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。

2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇；硼氫化鉀；氯化鋰；還原

2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇是合成抗抑郁藥 1-[3-(二甲胺基)丙基] -1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-5-氰異苯并呋喃（簡稱西酞普蘭）的關(guān)鍵中間體。西酞普蘭可用于抑郁癥、焦慮癥的常規(guī)治療，對其他多種精神障礙的癥狀同樣有效[1,2]。2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇可由2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮還原而得。以往2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇的合成主要采用氫化鋁鋰、硼氫化鈉等還原劑進(jìn)行還原，成本高，收率低，后處理困難[3, 4]。本文采用硼氫化鉀-氯化鋰體系作為還原劑制備2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)到100%，操作條件溫和，成本較低，具有工業(yè)放大基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

JASCO UV-1575 液相色譜儀（日本JASCO COPORATION）； HP 1100LC-MSD液質(zhì)聯(lián)用分析儀（美國惠普公司）；Varian INOVA 400 M 核磁共振波譜儀（美國Varian公司）。

5-溴苯酞為工業(yè)品；原料2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮按照文獻(xiàn)制備；95%乙醇、硼氫化鉀、氯化鋰等試劑均為分析純

1.2 2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的制備

5-溴苯酞和對氟苯基溴化鎂在溶劑四清呋喃中經(jīng)過格氏反應(yīng)、水解得到2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮，反應(yīng)式見下圖：

在干燥的、有氮?dú)獗Ｗo(hù)的125 mL四口瓶中，加入鎂粉3.6 g（0.146 mol）和8 mL四氫呋喃，緩慢升溫至60 ℃左右，加入少量碘，然后開始滴入25.5 g（0.145 mol）少量對溴氟苯。待反應(yīng)開始引發(fā)后，向?qū)︿宸街谢烊?2 mL四氫呋喃，繼續(xù)滴加，保持反應(yīng)液溫度在60 ℃左右，滴加完畢后保溫1 h，備用。

在干燥的250 mL四口反應(yīng)瓶中，投入24 g（0.113 mol）5-溴苯酞和160 mL四氫呋喃，攪拌降溫至-5 ℃左右，然后開始滴加上述制備的對氟苯基溴化鎂，保持溫度在0~5 ℃之間。滴加完畢，緩慢升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)4 h。常壓回收溶劑四氫呋喃至反應(yīng)物呈糊狀

1.3 2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇的合成

2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮經(jīng)過還原得到2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇，反應(yīng)式見下圖：

向上述制備的粗品2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮中加入1 500 mL 95%乙醇，攪拌降溫至物料分散成懸浮狀且內(nèi)溫0 ℃以下后，分批次加入38 g（0.7 mol）硼氫化鉀，約2 h加完。然后緩慢升溫至室溫，保持反應(yīng)，薄層色譜控制反應(yīng)終點(diǎn)。然后常壓回收乙醇，當(dāng)反應(yīng)物呈糊狀時停止回收。本文用色譜柱分離提純產(chǎn)物，展開劑采用乙酸乙酯：正己烷=5∶2，提純后旋蒸回收溶劑，得到淡黃色的產(chǎn)物含量為99.0%。MS(m/z):293.15(M-18)；1HMR（CDCl3）δ：3.65（s, H,OH），4.80（d,2H,CH2），5.66（s,1H,CH），6.29（s,1H,OH），6.95～6.97（d,1H,Ar-H）,7.04（d,1H,Ar-H），7.22～7.26（d,1H,Ar-H），7.32（s,1H,Ar-H），7.48（d,1H,Ar-H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 硼氫化鉀的用量對還原反應(yīng)的影響

硼氫化鉀的用量對還原結(jié)果有著很大的影響。理論上1摩爾硼氫化鉀就可以還原4摩爾的羰基化合物，但是實(shí)際上卻需要更多的硼氫化鉀來參與反應(yīng)才能反應(yīng)徹底。實(shí)驗(yàn)中選取了不同摩爾比來考察硼氫化鉀用量對反應(yīng)的影響。結(jié)果見表1。

表1 硼氫化鉀的用量對反應(yīng)結(jié)果的影響

注 ）a為2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮。

由表1可知，硼氫化鉀的用量對反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率影響較大。當(dāng)硼氫化鉀和2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的摩爾比低于1.2∶1時，反應(yīng)不能進(jìn)行完全；當(dāng)摩爾比大于1.2∶1時，繼續(xù)增大用量對于提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化率已經(jīng)沒有實(shí)際意義，除了提高生產(chǎn)成本外還會增加反應(yīng)后處理的難度。因此本文選擇硼氫化鉀與酮的摩爾比為1.2∶1是比較合適的反應(yīng)條件。

2.2 反應(yīng)溫度對還原反應(yīng)的影響

反應(yīng)溫度也是影響反應(yīng)的一個重要因素。當(dāng)懸浮在乙醇中的硼氫化鉀加入反應(yīng)液中時，反應(yīng)溫度迅速上升，同時反應(yīng)體系有大量泡沫產(chǎn)生，因此需要控制硼氫化鉀滴入的速度和采用冰鹽浴來控制反應(yīng)溫度不至于反應(yīng)過于劇烈。表2是不同溫度下進(jìn)行還原反應(yīng)，所得產(chǎn)物在還原反應(yīng)液中含量的結(jié)果：

表2 反應(yīng)溫度對反應(yīng)結(jié)果的影響

注 ）a為2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮。

由上表可知，反應(yīng)溫度的高低影響著還原產(chǎn)物的收率。反應(yīng)溫度在-5～10 ℃和-15～-5 ℃之間時，反應(yīng)均較為溫和，此時還原產(chǎn)物在反應(yīng)混合物中的含量也相對最高。當(dāng)溫度升高到10～25 ℃時，反應(yīng)稍為劇烈，能明顯觀察到反應(yīng)瓶內(nèi)有大量白色泡沫產(chǎn)生，反應(yīng)選擇性略有下降。繼續(xù)升高反應(yīng)溫度，則有大量泡沫攜帶反應(yīng)液溢出，同時反應(yīng)選擇性也顯著下降。綜合考慮，本文選擇-5～10 ℃作為還原反應(yīng)的合適溫度。

2.3 氯化鋰的加入對還原反應(yīng)的影響

在反應(yīng)液中加入氯化鋰能夠顯著提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率。本文對氯化鋰的用量進(jìn)行了探討，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 氯化鋰的用量對反應(yīng)的影響

注 ）a為2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮。

由上面實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，還原反應(yīng)液中如果不加入氯化鋰，在相同的反應(yīng)條件內(nèi)，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率較低。實(shí)驗(yàn)表明，僅加入原料2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮摩爾數(shù)的百分之一的氯化鋰即可顯著提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，所以實(shí)驗(yàn)確定氯化鋰與2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮摩爾比為0.01∶1時為合適的反應(yīng)條件。

采用氯化鋰催化的硼氫化鉀來還原2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮，效果較為理想，究其原理可能是因?yàn)槁然嚪肿又袃r鍵不是典型的離子鍵，因此能溶于許多溶劑中使反應(yīng)更易進(jìn)行；另外，鋰離子半徑較小，電荷密度較大，鋰化合物中的化學(xué)鍵可能比其他堿金屬相應(yīng)化合物中的化學(xué)鍵更具有共價性。因此硼氫化鉀和氯化鋰發(fā)生了離子交換反應(yīng)，實(shí)際上是生成的硼氫化鋰作為還原劑來完成反應(yīng)的。

3 結(jié)論

本文以5-溴苯酞為原料，經(jīng)過格氏、還原兩步反應(yīng)合成了目的產(chǎn)物2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮，還原劑采用硼氫化鉀-氯化鋰體系，還原選擇性好，操作條件溫和，后處理簡便，成本較低，對于酮類化合物的還原具有借鑒意義。

[1]劉萍. 抑郁癥治療藥西酞普蘭[J]. 國外醫(yī)藥：合成藥. 生化藥. 制劑分冊, 1999，20 (6)：343.

[2]趙和云. 抗抑郁新藥西酞普蘭[N]. 中國醫(yī)藥報，2003, 9, 30.

[3]Bogeso KP, Toft AS. Phthalan derivatives [P]. DE: 2657013, 1977, 07, 28.

[4]Narahari BA, Srinivas GV,Gaonkar SL et al. Process for preparing 5-substituted-1- (4-Fluoro-phenyl) -1,3-dihydroisobenzofurans: WO, 2005066185 [P]. 2005, 07, 27.

Synthesis of 2-Hydroxymethyl-4-bromo-4'-fluorodiphenylmethanol

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(China Haohua(Dalian) Research & Design Institute of Chemical Industry Co.,Ltd.,Liaoning Dalian 116023,China)

Synthesis process of 2-hydroxymethyl-4-bromo-4'-fluorodiphenylmethanol from 2-hydroxymethyl-4-bromo-4'-fluorodibenzophenone by the reduction reaction with KBH4-LiCl as reducing agent was researched. The influence factors of the reduction reaction were investigated, and the synthesis process was optimized. The object product was analyzed by MS and H-NMR.

2-hydroxymethyl-4-bromo-4'-fluorodiphenylmethanol; potassium borohydride; lithium chloride; reduction reaction

2017-04-06

張春文（1979-），男， 遼寧建昌人，碩士，高級工程師，2009年畢業(yè)于大連理工經(jīng)濟(jì)化工專業(yè)，主要從事醫(yī)藥中間體合成研究。

TQ 201

A

1004-0935（2017）07-0640-03