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    甲狀腺低分化癌3例臨床病理分析

    2017-03-20 04:20:01許婷婷謝峰梅宋雪雪楊茹雪馮振中
    關(guān)鍵詞:島狀核分裂濾泡

    許婷婷,李 楠,謝峰梅,宋雪雪,楊茹雪,馮振中

    甲狀腺低分化癌(poorly differentiated thyroid carcinoma, PDTC)是指臨床病理學(xué)特征介于甲狀腺高分化癌(well differentiated thyroid carcinomas, WDTC)與甲狀腺未分化癌(undifferentiated thyroid carcinomas, UTC)之間的濾泡源性的惡性腫瘤。1983年Sakamoto等[1]將有實(shí)性、梁狀及硬化性結(jié)構(gòu)的甲狀腺癌命名為低分化甲狀腺癌,隨后Carcangiu等[2]根據(jù)腫瘤的生長方式首次提出島狀癌(insular carcinoma)。WHO(2004)甲狀腺腫瘤組織學(xué)分類中正式把含有實(shí)性、島狀及梁狀成分的癌稱為低分化癌并單獨(dú)分類,2006年《都靈提議》中的描述則更為嚴(yán)謹(jǐn)[3]。WHO(2017))甲狀腺腫瘤新分類對(duì)PDTC重新詮釋并采用都靈提議。本文現(xiàn)報(bào)道3例PDTC,探討其臨床病理學(xué)特征,旨在提高對(duì)這一亞型的認(rèn)識(shí)水平。

    1 材料與方法

    1.1材料收集2013~2015年蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科存檔的甲狀腺手術(shù)切除標(biāo)本6 245例,其中良性腫瘤1 407例(22.53%),惡性腫瘤1 329例(21.28%)。在1 329例惡性腫瘤中1 231例為甲狀腺濾泡來源的惡性腫瘤,經(jīng)病理科兩位高級(jí)職稱專家對(duì)其重新審定,確定其中3例為PDTC。本組PDTC中女性1例,男性2例;年齡61~62歲,中位年齡61歲。3例均表現(xiàn)為頸部甲狀腺腫塊并在近期逐漸增大(表1)。影像學(xué)資料及輔助檢查:例1頸部MRI示頸部右側(cè)占位,性質(zhì)待定;例2細(xì)針吸取細(xì)胞學(xué)檢查提示轉(zhuǎn)移癌(傾向低分化癌)。例3未行輔助檢查。

    1.2方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,取材,脫水,石蠟包埋,4 μm厚切片,HE染色,免疫組化染色采用EnVision法。所用單克隆抗體包括thyroglobulin(TGB04+TGB05)、TTF-1(SPT24)、p53(DO-7)、Ki-67(MIB-1)、CK(AE1/AE3)、vimentin(V9)、Syn(SP11)、CgA(SP12)、Calcitonin(SP17)等,一抗及EnVision試劑盒均購自福州邁新公司。

    2 結(jié)果

    2.1眼觀例1、2為灰紅色甲狀腺組織,大小分別為4.5 cm×3.0 cm×2.0 cm、9.0 cm×5.5 cm×5.5 cm,切面均見灰紅色結(jié)節(jié)1個(gè),長徑分別為8.0 cm、2.0 cm;其中1例局部伴壞死,壞死灶長徑3.5 cm。例3甲狀腺組織切面見灰紅色結(jié)節(jié)1個(gè),長徑0.6 cm。

    2.2鏡檢腫瘤呈梁狀、實(shí)性或島狀生長,三種形態(tài)結(jié)構(gòu)混合存在。1例主要以纖維組織分隔包繞呈島狀排列,散在分布小濾泡結(jié)構(gòu)(圖1),淋巴管和血管侵犯易見。其瘤細(xì)胞形態(tài)較一致,核質(zhì)比高,核圓形或卵圓形,核濃染,核仁不明顯,核分裂象易查見(圖2)。1例主要呈小梁狀生長方式,瘤細(xì)胞伸長呈束狀或條索狀(圖3)。1例主要呈實(shí)性巢片狀生長,其瘤組織呈片狀,伴數(shù)量不等的纖維性間質(zhì)(圖4)。1例可見灶性并存的甲狀腺乳頭狀癌成分(圖5),乳頭狀癌成分<5%。3例核分裂象均≥3/10 HPF。2例見腫瘤性壞死(圖6)。

    2.3免疫表型例1:TTF-1、Tg、CD56、CK均陽性;例2:TTF-1、Tg、CD56、Syn、BCL-2均陽性,Cyclin D1強(qiáng)陽性;例3:TTF-1、CK(圖7)、vimentin、Galectin 3、CK19、p53(圖8)均陽性。3例Ki-67增殖指數(shù)分別為10%、10%和40%~50%。3例Calcitonin、CgA、MC均陰性。

    表1 3例甲狀腺低分化癌的臨床特征

    ①②③④⑤⑥⑦⑧

    圖1瘤細(xì)胞呈島狀排列,由纖維組織分隔包繞圖2瘤細(xì)胞形態(tài)一致,細(xì)胞較小,核圓形或卵圓形,胞質(zhì)透亮,核分裂象≥3/10 HPF圖3瘤細(xì)胞呈小梁狀排列圖4瘤細(xì)胞呈實(shí)性巢片狀排列圖5瘤組織中灶性存在甲狀腺乳頭狀癌成分圖6腫瘤性壞死

    圖7瘤細(xì)胞CK陽性,EnVision兩步法圖8瘤細(xì)胞p53陽性,EnVision兩步法

    2.4隨訪本組3例PDTC均為住院患者,2例患者隨訪至今無復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,生存良好;另1例失訪。

    3 討論

    3.1臨床特點(diǎn)PDTC是介于WDTC和UTC之間的惡性腫瘤,由于過去的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,其確切發(fā)病率較難統(tǒng)計(jì)。本組中2例男性,1例女性,但多數(shù)大樣本報(bào)道中,男性與女性發(fā)病率為1 ∶2,其好發(fā)于中老年人?;颊咭话惚憩F(xiàn)為孤立的甲狀腺腫物,常為多年腫物并在近期快速增大。少數(shù)患者表現(xiàn)吞咽不適感、聲音嘶啞、皮下結(jié)節(jié)等初發(fā)癥狀[4]。超聲表現(xiàn)為邊界不清、回聲不均勻的實(shí)性腫塊。CT檢查可見腫塊浸潤頸部周圍結(jié)構(gòu)。

    3.2病理學(xué)特征WHO(2004)把PDTC確定為甲狀腺腫瘤中獨(dú)立的實(shí)體亞型。其瘤組織特征主要以實(shí)性、小梁狀、島狀生長模式,伴有明顯壞死和血管侵犯。瘤細(xì)胞形態(tài)均一,細(xì)胞較小,染色質(zhì)濃染,核仁不清楚,核分裂象常見。2006年基于對(duì)WHO標(biāo)準(zhǔn)的詮釋制定了《都靈提議》[3]。WHO(2017)采用《都靈提議》,具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)濾泡上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤;(2)實(shí)體、梁狀、島狀生長模式;(3)無典型甲狀腺乳頭狀癌的細(xì)胞核特征(毛玻璃樣核、核溝、核內(nèi)假包涵體);(4)至少出現(xiàn)以下3種形態(tài)學(xué)特征之一:腫瘤性凝固性壞死或核分裂象≥3個(gè)/10 HPF或迂曲核。迂曲核:核稍小,外形多輕度不規(guī)則,類似葡萄干樣,核較一致,染色質(zhì)濃染,均勻分布,無核內(nèi)假包涵體,核溝罕見,其潛在的生物學(xué)意義是甲狀腺乳頭狀癌部分去分化。壞死常為實(shí)性細(xì)胞巢或細(xì)胞島中心境界清楚的凝固性壞死。PDTC核分裂數(shù)較高分化腫瘤增多。對(duì)于在腫瘤組織中存在最低比例的上述形態(tài)結(jié)構(gòu)才能診斷PDTC,WHO(2017)甲狀腺腫瘤分類未給出具體標(biāo)準(zhǔn),以致于對(duì)PDTC診斷目前尚有爭(zhēng)議。部分學(xué)者認(rèn)為腫瘤組織出現(xiàn)>10%的梁狀、島狀或?qū)嵭詤^(qū)域就有意義[5],但大部分學(xué)者認(rèn)為梁狀、島狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)在腫瘤組織中>50%則強(qiáng)烈提示患者預(yù)后不良。本組分析采用WHO(2017)甲狀腺腫瘤新分類及大部分學(xué)者觀點(diǎn)(島狀、梁狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)>50%)作為PDTC診斷標(biāo)準(zhǔn),3例均診斷為PDTC。對(duì)于腫瘤組織中表現(xiàn)上述三種結(jié)構(gòu)≤50%的甲狀腺腫瘤,本次復(fù)查過程中未做具體統(tǒng)計(jì)。

    3.3免疫表型目前尚未發(fā)現(xiàn)PDTC特異的免疫組化標(biāo)志物,診斷PDTC主要依據(jù)組織病理學(xué)特征。PDTC的免疫組化標(biāo)志物中Tg、TTF-1、Galectin 3、CK、p53常呈陽性,CK19部分陽性;CT、CgA、Syn常呈陰性;少數(shù)病例CgA、Syn弱陽性。PDTC與WDTC相比,Tg和TTF-1陽性水平降低。有文獻(xiàn)報(bào)道,PDTC中廣譜CK陽性率可達(dá)100%。p53標(biāo)記惡變中的甲狀腺癌,在WDTC中p53常為陰性。CK19、Galectin 3主要用于標(biāo)記甲狀腺乳頭狀癌,但在甲狀腺濾泡狀癌和PDTC中也可表達(dá)。PDTC瘤細(xì)胞的高增殖率可通過免疫組化Ki-67來證實(shí),但有文獻(xiàn)報(bào)道在兩組按照都靈標(biāo)準(zhǔn)診斷的PDTC患者中評(píng)估Ki-67增殖指數(shù),一組增殖指數(shù)為13%(3%~40%),另一組Ki-67增殖指數(shù)確為3.7%(2%~10.7%)[6-7]。說明并不是所有PDTC的Ki-67都有較高增殖指數(shù),診斷PDTC主要依據(jù)不是細(xì)胞分裂活躍程度而是腫瘤性壞死。與正常甲狀腺及WDTC相比,PDTC中Cyclin D1表達(dá)升高,這可能提示Cyclin D1與PDTC的發(fā)生有重要關(guān)聯(lián)。本組3例PDTC中1例Galectin 3、CK19、p53均呈陽性,這可能與甲狀腺乳頭狀癌部分去分化有關(guān);CT均陰性充分證明PDTC來源于濾泡上皮,符合PDTC特征。

    3.4遺傳學(xué)PDTC的發(fā)病因素尚不明確,可能有3種機(jī)制:(1)濾泡癌部分去分化;(2)乳頭狀癌部分去分化;(3)不經(jīng)過WDTC階段。甲狀腺癌的DNA相關(guān)標(biāo)志物包括BRAF、Ras、Pax-8/PPARγ和RET/PTC等[8]。在PDTC中體細(xì)胞突變分為兩組。一組:BRAF和Ras突變。一組:發(fā)生于低分化癌和間變性癌,不見于WDTC的TP53和β-catenin(CTNNB1)突變??寺⌒訰ET/PTC和Pax-8/PPARγ重排卻很少見于PDTC,提示致癌基因不能產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤去分化的“分子環(huán)境”。Ras基因的突變與預(yù)后有關(guān)。

    3.5診斷及鑒別診斷由于PDTC罕見,且無特異性臨床表現(xiàn),診斷主要依據(jù)病理學(xué)檢查,需與以下疾病鑒別:(1)髓樣癌:兩者均有實(shí)性、島狀生長方式并缺乏腔內(nèi)膠樣物。部分甲狀腺髓樣癌由于細(xì)胞之間的擠壓,細(xì)胞間和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的淀粉樣物不明顯,這與島狀癌更難鑒別,但甲狀腺髓樣癌核質(zhì)比與核分裂象低于PDTC,壞死罕見。免疫表型:髓樣癌Tg陰性,CT、CgA、Syn、CEA均陽性。(2)廣泛侵襲性濾泡癌:由于缺乏乳頭狀癌核特征與低分化癌很難鑒別,濾泡癌腫瘤性壞死不明顯,核分裂象低于PDTC。免疫表型:甲狀腺濾泡狀癌除Tg、TTF-1陽性外,多數(shù)低分子量CK及E-cadherin陽性。(3)乳頭狀癌實(shí)體亞型:腫瘤實(shí)體或梁狀區(qū)域>50%腫瘤成分,可有鱗狀化生,但具有乳頭狀癌典型核特征。(4)未分化癌:瘤細(xì)胞的大小和形態(tài)呈多形性(圓形、梭形或卵圓形)并見瘤巨細(xì)胞。其細(xì)胞及細(xì)胞核較PDTC大,核分裂高于PDTC。免疫表型:CK呈局灶陽性,Tg、TTF-1常呈陰性,Ki-67增殖指數(shù)50%~60%。(5)甲狀腺轉(zhuǎn)移癌:免疫組化顯示Tg在正常濾泡細(xì)胞和腔內(nèi)膠樣物均可表達(dá),具有較高的組織特異性。可以根據(jù)免疫組化Tg陽性進(jìn)行鑒別。

    3.6治療及預(yù)后近年報(bào)道PDTC患者的生存時(shí)間平均為5.9年,5年及10年生存率為45%~62%[9]和46.3%[6],明顯低于WDTC患者。PDTC易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,肺和腦為常見的轉(zhuǎn)移部位[10],骨和肝也可發(fā)生轉(zhuǎn)移,有文獻(xiàn)報(bào)道少數(shù)病例在卵巢、皮膚出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶[11-12]。腫瘤的治療措施至今尚未標(biāo)準(zhǔn)化。甲狀腺全切+淋巴結(jié)清掃術(shù)是首選。手術(shù)后外照射和放射性碘治療作用尚未明確。抑制BRAF激酶的靶向性治療及TP53基因治療,可能成為一種有前景的治療方案。

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