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    肺炎支原體社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素及其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究

    2020-12-20 07:39:32曹凱淇
    關(guān)鍵詞:空泡糖基化結(jié)構(gòu)域

    曹凱淇

    肺炎支原體是兒童和成人中細(xì)菌性社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的主要原因,越來越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明,肺炎支原體在導(dǎo)致哮喘過程中發(fā)揮主要作用[1-6]。肺炎支原體合成591個(gè)氨基酸的ADP-核糖基化和空泡蛋白,稱為社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征(CARDS)毒素[7]。

    1 肺炎支原體CARDS毒素的致病性及機(jī)制

    CARDS毒素是支原體感染過長(zhǎng)時(shí)間咳嗽甚至哮喘樣癥狀的主要致病因素[8]。研究表明,CARDS毒素能引起通過Balb/C信號(hào)通路影響的功能IgE,肥大細(xì)胞脫顆粒,誘發(fā)氣道高反應(yīng)性,哮喘樣病變,是肺炎支原體出現(xiàn)哮喘樣癥狀的主要原因[9-12]。

    CARDS毒素是肺炎支原體肺炎導(dǎo)致膿毒血癥甚至急性呼吸窘迫綜合征的致病因素。研究表明,CARDS毒素的N-末端200個(gè)殘基與霍亂毒素(CT)和百日咳毒素(PT)S1亞基具有同源性,包括特征為CT樣ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶(ADPRT)毒素家族的特征序列[13-15]。與CT和PT的多亞基性質(zhì)相反,CARDS毒素以單一多肽鏈形式出現(xiàn),與白喉毒素(DT)類似。除ADPRT活性外,CARDS毒素誘導(dǎo)細(xì)胞空泡形成,黏膜細(xì)胞脫落和抑制纖毛運(yùn)動(dòng)。重要的是,在小鼠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中[16],CARDS毒素單獨(dú)誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子,淋巴細(xì)胞活化、氣道疾病和功能障礙,重現(xiàn)了肺炎支原體感染的特征性癥狀。進(jìn)一步研究表明[17]CARDS毒素誘導(dǎo)IL-1β釋放對(duì)NLRP3(一種主要的炎性蛋白)的ADP-核糖基化。雖然肺炎支原體在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)基生長(zhǎng)過程中合成的CARDS毒素非常有限,但是在感染小鼠實(shí)驗(yàn)期間,毒素量明顯上調(diào)。這也提示CARDS毒素是導(dǎo)致膿毒性炎癥反應(yīng)的重要致病因素。

    近年來,對(duì)于CARDS毒素在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究很多,目前國(guó)外報(bào)道更傾向于CARDS毒素通過KELED序列逆轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制[18],這對(duì)于減少和消除肺炎支原體CARDS毒素的治療提供了新的方法。

    2 對(duì)于CARDS毒素的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制已有的相關(guān)研究

    研究表明[19],為了誘導(dǎo)其ADP-核糖基化和空泡的活性,CARDS毒素必須與宿主細(xì)胞受體結(jié)合,通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)蛋白介導(dǎo)的途徑被內(nèi)化,然后被運(yùn)輸?shù)教囟ǖ募?xì)胞內(nèi)細(xì)胞器。CARDS毒素的功能域分析證實(shí)了ADP-核糖基化活性與其N端的結(jié)合以及與其C末端的空泡活性和受體結(jié)合功能。對(duì)CARDS毒素的三維結(jié)構(gòu)分析揭示了三個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域的存在。結(jié)構(gòu)域1(D1)負(fù)責(zé)容納ADP-核糖基化活性,結(jié)構(gòu)域2(D2)和結(jié)構(gòu)域3(D3)負(fù)責(zé)受體識(shí)別,結(jié)合,內(nèi)在化和空泡化。為了發(fā)揮其ADP-核糖基化和空泡的活性,CARDS毒素通過易感宿主細(xì)胞,表面活性蛋白A和膜聯(lián)蛋白A2的質(zhì)膜上的至少兩種蛋白質(zhì)受體結(jié)合并被內(nèi)化。另外,研究證明CARDS毒素選擇性結(jié)合磷脂酰膽堿和鞘磷脂,在與這些受體結(jié)合后,CARDS毒素主要被ER蛋白介導(dǎo)的途徑吞噬[20]。

    3 對(duì)于CARDS毒素通過KELED序列逆轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究

    利用細(xì)胞器特異性抗體和SNAP標(biāo)簽方法來識(shí)別和表征毒素如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)和在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。研究結(jié)果[18]揭示了CARDS毒素的有趣和獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性,使其能夠進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和區(qū)室化,導(dǎo)致ADP-核糖基化介導(dǎo)的IL-1β釋放和空泡的形成。

    研究發(fā)現(xiàn)[18],CARDS毒素從早期細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到晚期內(nèi)涵體,然后通過逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(高爾基復(fù)合體)到ER。利用ER-SNAP-tag方法來定義CARDS毒素的時(shí)間轉(zhuǎn)運(yùn)。CARDS毒素的高效ER運(yùn)輸依賴于位于CARDS毒素的D1和D2結(jié)構(gòu)域之間的獨(dú)特KELED基序,其氨基酸序列為268-272。CARDS毒素向高爾基復(fù)合體運(yùn)輸至ER,對(duì)于ADP-核糖基化依賴性NLRP3介導(dǎo)的IL-1β分泌和誘導(dǎo)液泡形成是至關(guān)重要的。

    4 討論

    在本綜述中,在微生物毒素傳遞到ER的途徑方面已經(jīng)取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展,在這里,我們描述了肺炎支原體毒素如何通過其獨(dú)特的KELED基序到達(dá)ER[21]。CARDS毒素使用受體介導(dǎo)的ER蛋白依賴性內(nèi)吞作用進(jìn)入靶細(xì)胞,其過程與志賀菌和炭疽毒素相似,它通過晚期內(nèi)體通路轉(zhuǎn)移到達(dá)高爾基復(fù)合體并逃脫溶酶體降解。上述的研究結(jié)果表明CARDS毒素的這種晚期核內(nèi)體運(yùn)輸似乎不同于逆行途徑后的大多數(shù)其他毒素的運(yùn)輸機(jī)制,它們規(guī)避了晚期內(nèi)涵體,并直接從早期內(nèi)體選擇進(jìn)入到高爾基體。CARDS毒素和假單胞菌外毒素A(PE)有相似的轉(zhuǎn)運(yùn)模式。在晚期內(nèi)涵體中暴露于低pH可能觸發(fā)CARDS毒素蛋白結(jié)構(gòu)內(nèi)的構(gòu)象改變,促進(jìn)KELED依賴性結(jié)合ER再循環(huán)受體。這種特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)模式為進(jìn)一步治療提供了依據(jù)[22]。

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