慢性口服糖皮質(zhì)激素制備大鼠抑郁癥模型

王穎　薛楠　劉小艷　王銳　陳建鳴　趙欣　張宇　張策　李建國(guó)

【摘要】 目的：通過(guò)慢性口服糖皮質(zhì)激素制備大鼠抑郁模型，為抑郁癥的研究提供有效的動(dòng)物模型。方法：選取成年SD大鼠，隨機(jī)分為對(duì)照組、高劑量組和低劑量組，自由進(jìn)食飲水。對(duì)照組口服2.4%乙醇溶液，高劑量組（H組）和低劑量組（L組）分別口服皮質(zhì)酮溶液。前14 d皮質(zhì)酮濃度分別為100、25 μg/mL，第15天將其濃度降為起始濃度的50%，口服3 d，第18天將其濃度再次降為起始濃度的25%，口服4 d，共21 d。ELISA測(cè)定大鼠每周血清中糖皮質(zhì)激素水平。觀察大鼠在強(qiáng)迫游泳，高架十字迷宮和糖水偏愛實(shí)驗(yàn)中的各項(xiàng)指標(biāo)，并評(píng)價(jià)抑郁模型的效果。結(jié)果：ELISA結(jié)果顯示，口服皮質(zhì)酮可以增加大鼠血清中激素濃度。給藥后，實(shí)驗(yàn)組在強(qiáng)迫游泳中的漂浮時(shí)間均較給藥前增加，在高架十字迷宮閉臂所待時(shí)間延長(zhǎng)，在開臂的時(shí)間縮短，糖水偏愛度降低。結(jié)論：口服給予糖皮質(zhì)激素可以制備理想的大鼠抑郁模型，操作簡(jiǎn)便，適合抑郁癥的實(shí)驗(yàn)研究。

【關(guān)鍵詞】 抑郁癥； 糖皮質(zhì)激素； 動(dòng)物模型； 行為學(xué)觀察； 大鼠

抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是一種高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率和高自殺率的情感障礙性精神疾病[1]。該病患者主要表現(xiàn)為情緒低落、快感缺失、睡眠紊亂、注意力無(wú)法集中等癥狀。抑郁癥嚴(yán)重困擾患者的生活和工作，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)[2]。研究表明，約15%的抑郁癥患者死于自殺。世界衛(wèi)生組織、世界銀行和哈佛大學(xué)的一項(xiàng)聯(lián)合研究表明，抑郁癥已經(jīng)成為中國(guó)疾病負(fù)擔(dān)的第二大病[2]，抑郁癥的治療非常重要。目前抑郁癥的治療主要是藥物治療、心理治療及物理治療等[3-4]，但抑郁癥患者的預(yù)后并不樂觀，復(fù)發(fā)率較高[5]。因此，需要加大對(duì)抑郁癥病因及機(jī)制的研究力度。研究抑郁癥的動(dòng)物模型有很多，包括嗅球切除模型、強(qiáng)迫游泳、懸尾、習(xí)得性無(wú)助、行為絕望和慢性溫和不可預(yù)知性應(yīng)激[6-7]，但是很多模型不能很好地模擬臨床抑郁癥患者的表現(xiàn)。因此，能制備出較為穩(wěn)定的抑郁模型有助于對(duì)抑郁癥進(jìn)行神經(jīng)生物學(xué)研究。

糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）是一種機(jī)體在應(yīng)激情況下分泌的激素，主要受下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（hypothalamus-adrenohypophysis-adrenalcortex，HPA）軸調(diào)節(jié)[8-9]。它通過(guò)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體發(fā)揮作用，GCs在外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)都發(fā)揮著重要的作用，正常情況下，GCs具有抗焦慮、抗驚厥及神經(jīng)保護(hù)作用[10]，但在過(guò)度應(yīng)激時(shí)，體內(nèi)GCs過(guò)度增高，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是海馬腦區(qū)神經(jīng)元死亡，引起抑郁的發(fā)生[11]。近年來(lái)，大量的研究證實(shí)GCs在抑郁癥中有重要作用。

本文所采用的方法是通過(guò)長(zhǎng)期口服GCs制備抑郁模型，同時(shí)從多角度檢測(cè)動(dòng)物抑郁癥狀，證實(shí)動(dòng)物抑郁模型有效可靠，為抑郁癥的研究提供理想的動(dòng)物模型[1]。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料 SD雄性大鼠30只，體重為200～250 g，由山西醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供，F(xiàn)ST-100睡眠剝奪與強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)、PMT-100高架十字迷宮及視頻分析系統(tǒng)（成都泰盟軟件有限公司），皮質(zhì)酮（Corticosterone，CORT）（Aladdin Industrial Corporation）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 30只SD大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、高劑量組、低劑量組，每組10只，每籠2只，所有大鼠均置于12 h晝夜循環(huán)的條件，自由攝食飲水，飼養(yǎng)5 d，各組大鼠給藥前進(jìn)行各項(xiàng)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，包括強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、高架十字迷宮和糖水偏愛實(shí)驗(yàn)。高劑量組和低劑量組分別給予濃度為100、25 μg/mL的CORT溶液。造模結(jié)束后，各組大鼠再次進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、高架十字迷宮、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和糖水偏好實(shí)驗(yàn)[12]。并于造模第1、7、14、21天晚上10點(diǎn)收集尾靜脈血并稱取大鼠體重。

1.3 配藥方法 以一只大鼠每天消耗30～60 mL水為標(biāo)準(zhǔn)，每天上午九點(diǎn)新鮮配制CORT溶液。前14 d高劑量組和低劑量組分別給予皮質(zhì)酮濃度為100、

25 μg/mL，高劑量組：稱取60 mg CORT溶于14.4 mL的酒精中，加飲用水至600 mL，充分混勻，分裝在5個(gè)水瓶中；低劑量組稱取15 mg CORT，溶于600 mL水中并分裝在5個(gè)水瓶中；對(duì)照組：14.4 mL酒精溶于600 mL水中，混勻、分裝。第15天，高低劑量組皮質(zhì)酮濃度降為原來(lái)濃度的50%，即分別為50 μg/mL、12.5 mg/mL，高劑量組稱取30 mg CORT，低劑量組稱取7.5 mg CORT，溶于600 mL水中，充分混勻，分裝，連續(xù)3 d。第18天，濃度降為起始濃度的25%，即高低劑量組分別為25 μg/mL、12.5 mg/mL，高劑量組稱取15 mg CORT，低劑量組稱取3.75 mg CORT，加飲用水至600 mL，充分混勻，分裝，連續(xù)4 d，共21 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（forced swim test） 強(qiáng)迫游泳裝置置于安靜的房間，由長(zhǎng)348 mm，寬348 mm，高445 mm的有機(jī)玻璃水箱組成，裝置內(nèi)有直徑200 mm，高400 mm的圓筒隔板，用于限制大鼠的活動(dòng)范圍，裝置內(nèi)水深度為35 cm，水溫25 ℃左右。將大鼠單獨(dú)放入圓筒，觀察記錄5 min內(nèi)的不動(dòng)時(shí)間，全過(guò)程使用攝像頭記錄。實(shí)驗(yàn)期間，主要觀察大鼠在水中的掙扎、游泳和漂浮行為。掙扎：大鼠的四肢激烈運(yùn)動(dòng)，并同時(shí)伴隨前肢伸出水面；漂?。捍笫笏闹珱]有運(yùn)動(dòng)或僅有后肢輕微的運(yùn)動(dòng)而漂浮在水面上。實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，大鼠不斷地掙扎來(lái)脫離受限的環(huán)境，一段時(shí)間后，會(huì)變成漂浮不動(dòng)狀態(tài)，僅露出鼻孔保持呼吸，四肢偶爾劃動(dòng)以保持身體平衡不至于沉下去，記錄大鼠的不動(dòng)時(shí)間作為評(píng)價(jià)抑郁嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

1.4.2 高架十字迷宮（high plus maze） 實(shí)驗(yàn)在安靜環(huán)境下進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)開始時(shí)將大鼠從中央面向開放臂放入迷宮，記錄5 min內(nèi)的活動(dòng)情況。記錄大鼠在開放臂、閉停留的時(shí)間。實(shí)驗(yàn)完成后將大鼠取出，將兩臂清理干凈，噴灑酒精除去氣味。

1.4.3 糖水偏愛實(shí)驗(yàn)（sucrose preference test） 第一個(gè)24 h，每個(gè)籠子放兩瓶5%糖水；第2個(gè)24 h，每個(gè)籠子放兩瓶純凈水，進(jìn)行適應(yīng)；第3個(gè)24 h，禁食禁水；第4天，開始檢測(cè)，每個(gè)籠子放一瓶糖水，放一瓶純凈水，計(jì)算每只大鼠一小時(shí)水的消耗（糖水+純凈水消耗），從而計(jì)算糖水偏愛度（糖水偏愛度=糖水消耗/總液體消耗×100%），每小時(shí)檢測(cè)10只。

1.4.4 Elisa試劑盒檢測(cè)血清中CORT濃度 造模第1、7、14、21天晚10點(diǎn)采取大鼠尾靜脈血，采血前對(duì)剪刀，鑷子進(jìn)行消毒，將大鼠置于固定裝置，待大鼠安靜后，用熱水浸泡尾部數(shù)分鐘，使尾靜脈擴(kuò)張后，消毒尾巴末梢，用剪刀快速減去2～3 cm，使血液自然流出，棄去第一滴血，從第二滴開始收集于EP管內(nèi)，收集完畢后，對(duì)大鼠尾部進(jìn)行止血數(shù)分鐘，隨后放入清潔籠內(nèi)。收集好放置4 ℃過(guò)夜后，低溫離心20 min，取上清，放于一次性無(wú)熱原，無(wú)內(nèi)毒素EP管，存于-80 ℃冰箱，整個(gè)操作過(guò)程盡量做到無(wú)菌，且減小對(duì)大鼠的損傷。用Elisa試劑盒檢測(cè)血清中皮質(zhì)酮的濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用統(tǒng)計(jì)工具軟件SPSS 13.0對(duì)上述實(shí)驗(yàn)所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。多組數(shù)據(jù)比較采用One-Way ANOVA分析，組間比較采用SNK法：自身給藥前后數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大鼠血清中皮質(zhì)酮濃度 為了檢測(cè)口服CORT的效果，在造模過(guò)程中檢測(cè)大鼠血漿中檢測(cè)CORT濃度的變化。ELISA實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在給藥期間前兩周的血藥濃度逐漸升高，當(dāng)給藥降低時(shí)，血藥濃度也隨之降低，但模型組的血藥濃度仍然高于正常組，而正常組在21 d中，血藥濃度并沒有明顯的變化趨勢(shì)，見圖1。

注：Model（H）為高劑量組，Model（L）為低劑量組；CORT組在前15 d濃度均高于正常組，且呈上升趨勢(shì)，后7 d逐漸下降，但血藥濃度始終高于對(duì)照組。

2.2 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn) 高劑量組給藥前后漂浮時(shí)間分別為（170.67±7.32）、（238.76±7.98）s（P<0.05），低劑量組給藥前后漂浮時(shí)間分別為（176.89±7.67）、（235.78±6.98）s（P<0.05），對(duì)照組給藥前后漂浮時(shí)間分別為（178，98±8.13）、（178.45±5.56）s（P>0.05）。強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)顯示，高劑量組和低劑量組給藥后漂浮時(shí)間均較給藥前增加，對(duì)照組給藥前后漂浮時(shí)間變化不明顯，見圖2。

注：Model（H）為高劑量組，Model（L）為低劑量組，Normal為給藥前，CORT為給藥后

2.3 高架十字迷宮 高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中，高劑量組給藥前后在閉臂所待時(shí)間分別為（139.34±6.45）、

（270.67±7.89）s（P<0.05），在開臂所待時(shí)間分別為（99.55±4.01）、（2.43±0.89）s（P<0.05）；低劑量組給藥前后在閉臂所待時(shí)間分別為（137.65±9.89）、（270.89±4.89）s（P<0.05），在開臂所待時(shí)間分別為（103.20±11.89）、（5.67±3.24）s（P<0.05）；對(duì)照組給藥前后在閉臂

所待時(shí)間分別為（（143.67±2.98）、（151.87±3.78）s

（P>0.05），在開臂所待時(shí)間分別為（94.78±2.66）、

（89.78±2.78）s（P>0.05）。與對(duì)照組和給藥前相比，給藥后大鼠在閉臂所待時(shí)間延長(zhǎng)，而在開臂的時(shí)間縮短，而正常對(duì)照組給藥前后差異不明顯，見圖3。

圖3 造模前后各組大鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)比較

注：Model（H）為高劑量組，Model（L）為低劑量組，Normal為給藥前，CORT為給藥后

2.4 糖水偏愛度 在糖水偏愛實(shí)驗(yàn)中，高劑量組給藥前后糖水偏愛度分別為（0.817±0.014）、（0.671±0.031）（P<0.05），低劑量組給藥前后糖水偏愛度分別為（0.850±0.018）、（0.760±0.056）（P<0.05），對(duì)照組給藥前后糖水偏愛度分別為（0.820±0.065）、（0.840±0.032）（P>0.05）。與對(duì)照組和給藥前相比，高劑量模型組和低劑量模型組大鼠的糖水偏好度降低，正常對(duì)照組在給藥前后沒有顯著改變，見圖4。

圖4 造模前后各組大鼠糖水偏好實(shí)驗(yàn)比較

注：Model（H）為高劑量組，Model（L）為低劑量組，Normal為給藥前，CORT為給藥后

3 討論

本實(shí)驗(yàn)采用持續(xù)3周口服給予皮質(zhì)酮（Corticosterone，CORT），在成年大鼠制備抑郁癥模型，并且從抑郁癥的多方面表現(xiàn)對(duì)模型大鼠進(jìn)行測(cè)試。

應(yīng)激是機(jī)體對(duì)于外界刺激所產(chǎn)生的一種自身生理反應(yīng)，當(dāng)應(yīng)激源作用于機(jī)體時(shí)，機(jī)體在行為和生理上產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的反應(yīng)[13]。首先，在應(yīng)激源的作用下，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素由下丘腦分泌，通過(guò)垂體門靜脈系統(tǒng)作用于腺垂體，使腺垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）進(jìn)入血液循環(huán)，激活腎上腺內(nèi)分泌細(xì)胞分泌糖皮質(zhì)激素[14-15]，亦稱為應(yīng)激激素。糖皮質(zhì)激素會(huì)通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮抗焦慮、抗驚厥及神經(jīng)保護(hù)作用，也可促進(jìn)大腦與認(rèn)知，信息傳遞及記憶形成等方面的信息處理有關(guān)的邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成[16]。血液中糖皮質(zhì)激素可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA軸），從而保持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)[16-17]。

然而，當(dāng)慢性應(yīng)激刺激作用于機(jī)體時(shí)，HPA軸會(huì)過(guò)度興奮，長(zhǎng)時(shí)間高濃度糖皮質(zhì)激素會(huì)損傷機(jī)體神經(jīng)元，導(dǎo)致認(rèn)知、記憶等功能減退，這也是抑郁癥發(fā)病的主要原因之一[18-20]。因此，慢性持續(xù)給予動(dòng)物糖皮質(zhì)激素，可以模擬慢性環(huán)境應(yīng)激刺激，誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生抑郁癥的病理生理變化。

考慮到是慢性長(zhǎng)期給藥，而腹腔注射時(shí)的動(dòng)物抓取和血藥濃度的變化特點(diǎn)會(huì)影響實(shí)驗(yàn)大鼠的結(jié)果。因此，筆者采用了持續(xù)3周口服給藥，選用嚙齒類動(dòng)物糖皮質(zhì)激素的主要成CORT。造模4周后，采用動(dòng)物行為檢測(cè)方法，從抑郁癥的多方面表現(xiàn)對(duì)模型大鼠進(jìn)行測(cè)試，證實(shí)成年大鼠抑郁癥模型制備成功。另外，雖然在實(shí)驗(yàn)選用低劑量乙醇溶解CORT，但是有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，2.4%乙醇本身既不激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，也不影響其他指標(biāo)，包括器官（腎上腺，脾和胸腺）以及神經(jīng)元[21-22]，因此可以排除乙醇的作用。

海馬是參與應(yīng)激的一個(gè)重要腦區(qū)，且BDNF在海馬中的分布最多[23]。研究表明，海馬中糖皮質(zhì)激素受體含量較高，長(zhǎng)期應(yīng)激情況下，HPA軸過(guò)度亢進(jìn)，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期處于較高的水平，使海馬神經(jīng)元萎縮[24]。另有研究表明，長(zhǎng)期給予糖皮質(zhì)激素，海馬BDNF含量下降[18]?？梢娞瞧べ|(zhì)激素與海馬及BDNF有密切關(guān)系，這可能是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的重要原因之一。本實(shí)驗(yàn)采用糖皮質(zhì)激素慢性長(zhǎng)期制備抑郁模型，通過(guò)行為學(xué)研究來(lái)驗(yàn)證模型制備是否成功。

在研究中，兩個(gè)CORT濃度的模型組大鼠均出現(xiàn)抑郁表現(xiàn)。高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中大鼠在開臂時(shí)間縮短，閉臂時(shí)間延長(zhǎng)，這反應(yīng)模型組大鼠探究與回避的沖突行為，顯示焦慮程度增高；強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中，大鼠的漂浮不動(dòng)時(shí)間增加，表現(xiàn)出絕望和無(wú)助；糖水偏愛實(shí)驗(yàn)中，大鼠糖水偏愛度降低，表示快感缺失。這些表現(xiàn)均與抑郁癥狀相同，表明本實(shí)驗(yàn)中采取口服CORT制備抑郁模型是成功的，可以用于抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及藥物治療等方面的研究。

大鼠長(zhǎng)期慢性口服CORT后，通過(guò)強(qiáng)迫游泳、高架十字迷宮和糖水偏愛實(shí)驗(yàn)等行為學(xué)實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)，均出現(xiàn)了抑郁樣癥狀，表明口服CORT可以制備抑郁模型，且是一種簡(jiǎn)單有效的模型方法。

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（收稿日期：2016-12-13） （本文編輯：程旭然）