EGFR基因21外顯子L858R突變肺腺癌患者化療和靶向治療療效的回顧性分析

羅萌 徐瑜 胡義德

·論著·

EGFR基因21外顯子L858R突變肺腺癌患者化療和靶向治療療效的回顧性分析

羅萌1徐瑜2胡義德1

目的探討EGFR基因21外顯子L858R突變肺腺癌患者使用化療和EGFR-TKI靶向治療療效的差異。方法回顧性分析，收集第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院2010年1月至2015年12月間EGFR基因檢測(cè)為21外顯子L858R突變的病例資料完整的ⅢB/Ⅳ期一線接受化療或EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向治療的肺腺癌患者作為研究對(duì)象，將患者根據(jù)一線治療方式分為化療組和靶向治療組，對(duì)兩組患者近期療效(客觀緩解率ORR、疾病控制率DCR)及生存期(無進(jìn)展生存期PFS、總生存期OS)進(jìn)行回顧性研究。結(jié)果①共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的EGFR基因21外顯子L858R突變的肺腺癌患者68例，其中化療組患者40例(58.8%)，靶向治療組患者28例(41.2%)，兩組患者在性別、年齡、吸煙史、PS評(píng)分和臨床分期等臨床資料基線水平一致(P>0.05)；②化療和靶向治療組ORR分別為45.0%和17.9%(P=0.020)；DCR分別為95.0%和71.4%(P=0.012)，PFS分別為9.901個(gè)月和6.746個(gè)月(P=0.045)；OS分別為21.738個(gè)月和23.611個(gè)月(P=0.378)。結(jié)論與靶向治療相比，EGFR基因21外顯子L858R突變肺腺癌患者化療治療在近期療效及PFS上較有優(yōu)勢(shì)，OS未見明顯獲益。

EGFR基因突變； 肺腺癌； 化療； 靶向治療； 臨床療效； 回顧性分析

肺癌是常見惡性腫瘤，是世界首位腫瘤性死亡原因，全球每年大約有150萬人死于肺癌[1-3]。肺癌早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，65%患者就診時(shí)已處于晚期，失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)。表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是EGFR常見突變(19del和L858R)肺癌的一線治療方案[4]，對(duì)于未檢測(cè)到突變的肺癌患者，則推薦含鉑聯(lián)合化療作為一線治療[5]。Kuan等[6]指出19del突變及L858R突變是屬于兩種不同類型的肺癌，已有研究證實(shí)19外顯子缺失突變(19del)對(duì)EGFR-TKI治療的反應(yīng)及PFS較21外顯子替代突變(L858R突變)有明顯優(yōu)勢(shì)[7]，但對(duì)于21外顯子L858R突變肺癌患者化療與靶向治療的療效一直存在爭(zhēng)議，有研究發(fā)現(xiàn)L858R突變患者含鉑類化療方案的mOS較阿法替尼更長(zhǎng)，認(rèn)為對(duì)于L858R突變患者靶向治療和化療效果相似甚至化療有更好的效果[8-9]。目前針對(duì)21外顯子突變肺腺癌患者進(jìn)行EGFR-TKI與化療療效評(píng)估的研究較少，本研究擬采用回顧性分析評(píng)估在L858R突變亞組中TKI治療與化療治療療效的差異。

資料與方法

一、一般資料

篩選新橋醫(yī)院2010年1月至2015年12月間收治的EGFR基因檢測(cè)為EGFR21外顯子L858R突變，且一線治療為化療或EGFR-TKI治療的肺腺癌患者68例作為研究對(duì)象。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18歲；②腫瘤組織或細(xì)針穿刺活檢或細(xì)胞學(xué)行直接測(cè)序或ARMS法檢測(cè)EGFR基因呈21外顯子突變的術(shù)后復(fù)發(fā)或ⅢB/Ⅳ期的肺腺癌患者；③經(jīng)診斷臨床分期為ⅢB期或Ⅳ期，ECOG PS評(píng)分為0～2分；④EGFR突變者一線治療為僅口服EGFR-TKI(厄洛替尼、吉非替尼)一月以上(1月以內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展患者死亡的可納入病例)或一線治療為以鉑類為基礎(chǔ)的的雙藥化療方案2個(gè)周期以上(兩周期以內(nèi)出現(xiàn)疾病快速進(jìn)展并出現(xiàn)死亡的可納入病例)； ⑤均有可追蹤療效的影像學(xué)依據(jù)；⑥肺外無原發(fā)腫瘤；⑦治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查達(dá)治療要求，無嚴(yán)重合并癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無病理學(xué)診斷，突變類型不詳；②治療時(shí)間短，未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)或拒絕繼續(xù)治療者；③同時(shí)接受放療或其他全身抗腫瘤治療，同時(shí)存在其他惡性腫瘤；④患者目前有影響研究結(jié)果評(píng)價(jià)及可能危及生命的器官疾病或合并嚴(yán)重感染或可控性差的心臟病病史(充血性心衰、不穩(wěn)定性心絞痛、臨床癥狀明顯的心包積液或不穩(wěn)定型心律不齊)或合并及控制不佳的糖尿病。

三、 治療方法

1. 靶向治療組：使用吉非替尼250 mg，1次/d或厄洛替尼150 mg，1次/d，30 d為一個(gè)周期。

2.化療組：采用鉑類結(jié)合第三代細(xì)胞毒性藥物的雙藥聯(lián)合化療方案，每3周為一個(gè)周期進(jìn)行治療，直到出現(xiàn)進(jìn)展或不能耐受的不良反應(yīng)，疾病進(jìn)展后按患者情況更改或聯(lián)合其他抗腫瘤治療。

四、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

隨訪截止至2016年7月1日，主要觀察終點(diǎn)為疾病進(jìn)展，次要觀察終點(diǎn)為死亡。化療組每2個(gè)周期復(fù)查，EGFR-TKI組治療一個(gè)周期后復(fù)查，以后每2個(gè)周期復(fù)查，復(fù)查指標(biāo)包括查體、影像學(xué)檢查和生化檢查。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1對(duì)患者治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，CR：完全緩解，全部病灶消失，至少持續(xù)4周；PR：部分緩解，基線病灶最大徑之和縮小至少30%，至少持續(xù)4周；SD：病變穩(wěn)定，介于PR與PD之間； PD：病變進(jìn)展，基線病灶最大徑之和增大至少20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率(ORR)=(完全緩解+部分緩解)/總數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)/總數(shù)×100%,患者生存期；無進(jìn)展生存期(PFS)為開始用藥至疾病進(jìn)展。在隨訪截止時(shí)，患者未發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間；總生存期(OS)為開始用藥至患者出現(xiàn)死亡或最后一次隨訪或失訪日期。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)ORR、DCR的分析采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；采用 Kaplan-Meier法對(duì)生存情況進(jìn)行對(duì)比并繪制生存函數(shù)曲線，對(duì)各組患者的PFS、OS的比較采用Log-rank檢驗(yàn)法；P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者臨床基本資料

共收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者68例，其中化療組40例(58.8%)，靶向治療組28例(41.2%)，年齡范圍為27～76歲，中位年齡58歲，兩組合計(jì)男性37例(54.41%)，女性31例(45.59%)，吸煙患者23例(33.82%)，不吸煙患者45例(66.18%)，ECOG PS評(píng)分0、1、2分患者分別為8例(11.76%)、58例(85.28%)、2例(2.9%)，臨床分期ⅢB、Ⅳ期分別為5例(7.35%)、63例(92.65%)，兩組患者在年齡、性別、吸煙狀況、PS評(píng)分及臨床分期的臨床資料基線水平一致(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本臨床資料(例)

二、近期療效

化療組40例患者中，PR18例(45.0%),SD20例(50.0%),PD2例(5.0%)；靶向治療組28例患者中,PR5例(17.85%),SD15例(53.57%),PD8例(28.57%),兩組患者均無CR?？陀^緩解率化療組和靶向治療組分別為45%和17.86%，P=0.020；疾病控制率化療組和靶向治療組分別為95%和71.43%(P=0.012)。將化療組和靶向治療組客觀緩解率和疾病控制率相比較P值均小于0.05，客觀緩解率和疾病控制率組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

表2 L858R突變患者化療及靶向治療療效比較[n(%)]

三、無進(jìn)展生存期比較

化療組及靶向治療組PFS分別為9.901個(gè)月[95%CI(7.258,11.142)]和7.253個(gè)月[95%CI(4.793,10.207)]，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.045)，見圖1。

圖1 L858R突變患者化療及靶向治療無進(jìn)展生存期曲線

四、總生存期比較

到隨訪截止時(shí)止，兩組患者均達(dá)中位生存時(shí)間，化療組21例(52.5%)，靶向治療組16例(57.1%)?；熂鞍邢蛑委烵S分別為21.738個(gè)月[95%CI(18.079,25.397)]和23.611個(gè)月[95%CI(18.761,28.462)]，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.378)，見圖2。

討 論

肺癌作為世界首位腫瘤性死亡原因，組織學(xué)分類主要有非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(80%)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)(20%)兩大類，NSCLC主要包括腺癌(≥40%)、鱗癌(30%)、大細(xì)胞癌(10%)[10]。目前肺癌診療已經(jīng)進(jìn)入分子病理、多學(xué)科聯(lián)合診治的時(shí)代[11-12]。

圖2 L858R突變患者化療及靶向治療總生存期曲線

肺癌中存在k-RAS、EGFR、ALK、 ROS1、 c-MET等驅(qū)動(dòng)基因，這些驅(qū)動(dòng)基因是導(dǎo)致肺癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵分子事件。其中，EGFR基因突變率17%，主要發(fā)生在18-21外顯子區(qū)，分為常見突變(19del和L858R)和罕見突變。外顯子19區(qū)的19del和外顯子21區(qū)的L858R突變最為常見，占所有EGFR突變的85%～90%[13]。19del突變主要是第747-752位密碼子堿基的缺失，這種缺失突變?cè)斐蒃GFR蛋白中氨基酸序列丟失并改變了受體酪氨酸激酶ATP結(jié)合槽的角度，從而使細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs治療敏感性增加；L858R突變主要是第858位密碼子的點(diǎn)突變，出現(xiàn)T→G轉(zhuǎn)換，造成EGFR蛋白中該位點(diǎn)的亮氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榫彼?，此種結(jié)構(gòu)改變也使細(xì)胞對(duì)EGFR-TKI的治療敏感[14]。目前臨床認(rèn)為，對(duì)于19、21外顯子突變首選EGFR-TKI作為一線治療方案[4]，外顯子20區(qū)的T790M為耐藥突變，不推薦使用一代TKI治療。對(duì)于沒有檢測(cè)到有效驅(qū)動(dòng)基因的患者，含鉑聯(lián)合化療方案仍是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案[5]。

有研究表明，EGFR-TKI治療19del突變和L858R突變患者，兩組間在PFS上有明顯差異，提示19del突變與L858R突變對(duì)于TKI反應(yīng)可能存在差異[7]。目前臨床研究并沒有將EGFR不同突變位點(diǎn)單獨(dú)列出對(duì)化療與靶向治療進(jìn)行療效評(píng)估比較，這可能是因?yàn)榇嬖贚858R突變亞組對(duì)TKI治療敏感性較化療差的風(fēng)險(xiǎn)。本研究采用回顧性研究，收集比較68例L858R突變肺腺癌患者一代TKI靶向治療與化療療效，目的在于評(píng)估在L858R突變亞組中TKI治療與化療治療的差異。

本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于L858R突變肺腺癌患者，化療治療的近期療效及無進(jìn)展生存期優(yōu)于靶向治療組，疾病總生存期未見明顯差異，即客觀緩解率45%vs. 17.86%，(P=0.020),疾病控制率95%vs. 71.43%，(P=0.012)，無進(jìn)展生存期 9.901個(gè)月vs. 7.253個(gè)月，(P=0.045)，總生存期 21.738個(gè)月vs. 23.611個(gè)月，(P=0.378)。由此可見，對(duì)于EGFR21外顯子L858R突變肺腺癌患者化療治療效果不一定劣于靶向治療，其機(jī)制可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)[13]：①21外顯子位于EGFR分子的A-loop 區(qū)，其與ATP結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)關(guān)系不如EGFR催化位點(diǎn)(αC-helix區(qū)域)緊密，造成L858R突變患者EGFR與TKI的結(jié)合不及19del突變的結(jié)合緊密，從而造成治療效果不及19del突變； ②80%的L858R突變與EGFR-TKI獲得性耐藥相關(guān)的基因突變T790M共存[15]，耐藥基因的出現(xiàn)使靶向治療藥物難以發(fā)揮正常作用，這一特點(diǎn)可能導(dǎo)致L858R突變患者對(duì)EGFR-TKI治療反應(yīng)性差甚至不及傳統(tǒng)雙藥聯(lián)合化療；③L858R突變與其他可能影響EGFR-TKI敏感性的不常見突變共存，發(fā)生率最高的是G719S突變，這些不常見突變可降低L858R突變對(duì)EGFR-TKI的敏感性，使靶向治療效果差[16-18]，因而對(duì)于這些不常見突變患者應(yīng)首選治療方案為化療[19-21]。本研究中化療與靶向治療比較OS未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其原因很大程度上可能是由于疾病進(jìn)展后患者多更換治療方案或采用化療聯(lián)合靶向治療的方案或聯(lián)合放射治療，綜合治療使兩者在總生存期上的差異不明顯。

本回顧性分析中，靶向治療患者例數(shù)28例，病例數(shù)較少，可能使統(tǒng)計(jì)結(jié)果出現(xiàn)偏倚，應(yīng)繼續(xù)收集符合條件的病例擴(kuò)大樣本量，并行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，才能使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加真實(shí)有效。下一步應(yīng)根據(jù)此結(jié)果行進(jìn)一步基礎(chǔ)研究，以明確L858R突變肺腺癌患者化療治療效果優(yōu)于靶向治療的機(jī)制，從而為臨床上不同突變類型肺腺癌患者選擇最適的治療方式提供依據(jù)，才能患者有最大獲益并實(shí)現(xiàn)治療的個(gè)體化。

1 錢桂生. 肺癌不同病理類型發(fā)病率的變化情況及其原因[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2011, 4(1): 1-5.

2 Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2): 69-90.

3 Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J]. Int J Cancer, 2010, 127(12): 2893-2917.

4 2015美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 指南: 肺癌的全身治療[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2015(18): 2126.

5 Gridelli C, Ardizzoni A, Douillard JY, et al. Recent issues in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: Results of an international expert panel meeting of the Italian association of thoracic oncology[J]. Lung cancer, 68(3): 319-331.

6 Kuan FC, Kuo LT, Chen MC, et al. Overall survival benefits of first-line EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated non-small-cell lung cancers: a systematic review and meta-analysis[J]. Br J Cancer, 2015, 113(10): 1519-1528.

7 Rosell R, Moran T, Queralt C, et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer[J]. N Engl J Med, 2009, 361(10): 958-967.

8 Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(2): 141-151.

9 Jackman DM, Yeap BY, Sequist LV, et al. Exon 19 deletion mutations of epidermal growth factor receptor are associated with prolonged survival in non-small cell lung cancer patients treated with gefitinib or erlotinib[J]. Clin Cancer Res, 2006, 12(13): 3908-3914.

10 Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, et al. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the lung pleurthymus and heart[M]. Lyon: IARC Press, 2004.

11 錢桂生. 為提高我國(guó)呼吸系統(tǒng)疾病的診治水平而努力[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2012, 5(1): 1-3.

12 鄒晶, 徐興祥, 王大新, 等. 肺癌放化療“實(shí)時(shí)”療效評(píng)估方法的研究進(jìn)展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2013, 6(4): 360-363.

13 Zhang Y, Sheng J, Kang S, et al. Patients with exon 19 deletion were associated with longer progression-free survival compared to those with L858R mutation after first-line EGFR-TKIs for advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis[J]. PLoS One, 2014, 9(9): e107161.

14 Gazdar AF, Shigematsu H, Herz J, et al. Mutations and addiction to EGFR: The achilles ‘heal’ of lung cancers[J]. Trends Mol Med, 2004, 10(10): 481-486.

15 Yu HA, Arcila ME, Hellmann MD, et al. Poor response to erlotinib in patients with tumors containing baselineEGFR T790M mutations found by routine clinical molecular testing[J]. Ann Oncol, 2014, 25(2): 423-428.

16 Chou TY, Chiu CH, Li LH, et al. Mutation in the tyrosine kinase domain of epidermal growth factor receptor is a predictive and prognostic factor for gefitinib treatment in patients with non-small cell lung cancer[J]. Clin Cancer Res, 2005, 11(10): 3750-3757.

17 Mitsudomi T, Yatabe Y. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene and related genes as determinants of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer[J]. Cancer Sci, 2007, 98(12): 1817-1824.

18 Wu JY, Wu SG, Yang CH, et al. Lung cancer with epidermal growth factor receptor exon 20 mutations is associated with poor gefitinib treatment response[J]. Clin Cancer Res, 2008, 14(15): 4877-4882.

19 Arrieta O, Cardona AF, Corrales L, et al. The impact of common and rare EGFR mutations in response to EGFR tyrosine kinase inhibitors and platinum-based chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2015, 87(2): 169-175.

20 Ellis PM, Coakley N, Feld R, et al. Use of the epidermal growth factor receptor inhibitors gefitinib, erlotinib, afatinib, dacomitinib, and icotinib in the treatment of non-small-cell lung cancer: a systematic review[J].Curr Oncol, 2015, 22(3): 183-215.

21 Shi L, Tang J, Tong L, et al. Risk of interstitial lung disease with gefitinib and erlotinib in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of clinical trials[J]. Lung Cancer, 2014, 83(2): 231-239.

(本文編輯：張大春)

羅萌，胡義德. EGFR基因21外顯子L858R突變肺腺癌患者化療和靶向治療療效的回顧性分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(1)： 20-24.

Retrospective study on the differences of efficacy of chemotherapy and epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor treatment in advanced lung adenocarcinoma patients harboring L858R mutation

LuoMeng1,XuYu2,HuYide1.

InstituteofCancer1,InstituteofBreath2,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China

HuYide,Email:huyide_mit@yahoo.com.cn

Objective To explore the differences of efficacy of the chemotherapy and epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor treatment in advanced lung adenocarcinoma patients harboring exon 21 mutation. Methods The clinical characteristic of advanced lung adenocarcinoma harboring EGFR 21 L858R mutation receiving first-line chemotherapy and EGFR-TKI treatment in Xinqiao hospital from Jan 2010 to Dec 2015 were studied. The differences between the clinical indicators of the two groups, such as objective response rates (ORR), disease control rates(DCR), progression free survival(PFS), overall survival(OS) were analyzed. Results ①The data of 68 patients were collected including 40 chemotherapy and 28 EGFR-TKI. Baselines of sex, age, smoking status, ECOG PS between the two groups were consistent (P>0.05) . ②The ORR of the two groups were 45% and 17.9%(P=0.020), the DCR of the two groups were 95% and 71.4%(P=0.012). The PFS of the two groups were 9.901 and 6.746 months (P=0.045), the OS of the two groups were 21.738 and 23.611 months (P=0.378). Conclusions Compared with EGFR-TKI, the patients of advanced lung adenocarcinoma treated with chemotherapy had significant advantage of ORR, DCR and PFS, no difference on OS.

Epidermal growth factor receptor mutation; Lung adenocarcinoma; Chemotherapy; Targeted molecular therapy; Clinical efficacy; Retrospective analysis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.01.005

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81372340)

400037 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院腫瘤科·全軍腫瘤研究所1全軍呼吸研究所2

胡義德，Email: huyide_mit@yahoo.com.cn

R734.2

A

2016-08-25)