自身免疫性胰腺炎患者血清IgG4水平的變化及臨床意義

沈舒施，李國(guó)立，陳 惠，張 杰

(1、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江省臨床體外診斷技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州310013；2、寧波大榭開發(fā)區(qū)醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江寧波315812)

·實(shí)驗(yàn)研究·

自身免疫性胰腺炎患者血清IgG4水平的變化及臨床意義

沈舒施1，李國(guó)立2，陳 惠1，張 杰1

(1、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江省臨床體外診斷技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州310013；2、寧波大榭開發(fā)區(qū)醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江寧波315812)

目的探討自身免疫性胰腺炎(AIP）患者血清免疫球蛋白G亞型4（IgG4）水平的變化及臨床意義。方法納入2012年10月至2016年2月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院就診并進(jìn)行血清IgG4檢查的胰腺疾病患者232例，依據(jù)其最終臨床診斷分為AIP組（45例）、慢性胰腺炎組（除外自身免疫性胰腺炎，54例）、急性胰腺炎組（77例）和胰腺癌組（56例），同時(shí)選擇73例健康體檢者作為對(duì)照組，比較各組人群血清IgG4水平之間的差異；以AIP作為疾病組繪制ROC曲線，計(jì)算IgG4用于AIP臨床輔助診斷的最佳界值；同時(shí)對(duì)73例健康體檢者IgG4水平進(jìn)行分析，建立適合本實(shí)驗(yàn)室的血清IgG4參考范圍。結(jié)果⑴AIP組IgG4水平(5.980±4.929g/L)明顯高于慢性胰腺炎組(0.651±0.546g/L)、急性胰腺炎組(0.661±0.456g/L)、胰腺癌組(0.775±0.687g/L)和對(duì)照組(0.532±0.370g/L)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.001)；慢性胰腺炎組、急性胰腺炎組、胰腺癌組和對(duì)照組IgG4水平之間均無(wú)明顯差異(P均＞0.05)；⑵血清IgG4為1.535g/L時(shí)，IgG4用于AIP臨床輔助診斷的曲線下面積最大，面積為0.936，此時(shí)的靈敏度為85.6%，特異性為94.2%；⑶針對(duì)73例健康體檢者IgG4水平所建立的95%可信區(qū)間的上限為1.27g/L，99%可信區(qū)間的上限為1.64g/L。結(jié)論AIP患者血清IgG4水平明顯高于其他胰腺疾病患者和健康體檢者，血清IgG4用于AIP的臨床輔助診斷具有較高的靈敏度和特異性，基于本研究所納入的健康體檢者建立的參考區(qū)間與試劑說(shuō)明書之間存在一定的差異，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立適合于本實(shí)驗(yàn)室的參考范圍。

免疫球蛋白G亞型4；自身免疫性胰腺炎；胰腺炎；胰腺癌

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是由自身免疫介導(dǎo)的一種慢性胰腺炎，常以無(wú)痛性梗阻性黃疸、輕度腹痛為主要臨床表現(xiàn)，以胰腺腫大、伴或不伴胰腺腫物、胰管狹窄、淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化、對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感為特征的良性纖維炎性反應(yīng)的胰腺疾病。IgG4由漿細(xì)胞分泌，是IgG亞型中含量最少的一類，主要存在于血液中，相關(guān)研究表明IgG4用于AIP的診斷具有較高的靈敏度和特異性，目前不同國(guó)家和地區(qū)的AIP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)均把血清IgG4作為診斷AIP的關(guān)鍵指標(biāo)之一[1－3]。本研究通過(guò)回顧性分析45例AIP患者和187例其他胰腺疾病患者的血清IgG4水平的的變化，探討IgG4在AIP患者診斷中的應(yīng)用價(jià)值，為AIP患者的臨床診治提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2012年10月至2016年2月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院就診，并依據(jù)2011年IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICDC）確診為AIP的患者45例（AIP組，其中男性29例，女性16例，平均年齡60.80± 13.37歲），納入同期在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院就診并進(jìn)行血清IgG4檢測(cè)其他胰腺疾病患者187例，包括慢性胰腺炎患者（除外自身免疫性胰腺炎）54例（慢性胰腺炎組，其中男性30例，女性24例，平均年齡52.67±14.49歲）、急性胰腺炎患者77例（急性胰腺炎組，其中男性42例，女性35例，平均年齡50.13±13.98歲）和胰腺癌患者56例（胰腺癌組，其中男性31例，女性25例，平均年齡（57.84±13.05歲），同時(shí)選擇73例健康人作為對(duì)照組（其中男性33例，女性40例，平均年齡49.26± 17.97歲）。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集所有納入的各組胰腺疾病患者均采集空腹靜脈血標(biāo)本，分別測(cè)定IgG4、免疫球蛋白G(IgG)、血淀粉酶（AMY）、總膽紅素（TB）、抗核抗體（ANA）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）和嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)（Eo）。對(duì)照組人群采集空腹靜脈血標(biāo)本進(jìn)行血清IgG4檢測(cè)。

1.2.2 樣本測(cè)定⑴血清IgG4、IgG應(yīng)用德國(guó)西門子BN II特定蛋白分析儀采用免疫比濁法進(jìn)行測(cè)定；⑵AMY和TB采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，試劑由上海申索佑福公司提供；⑶WBC和Eo采用希森美康公司SYSMEX-2100全自動(dòng)五分類血球計(jì)數(shù)儀測(cè)定；⑷ANA采用德國(guó)歐蒙公司試劑進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 結(jié)果統(tǒng)計(jì)所有結(jié)果均采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對(duì)于正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料通過(guò)變量變換后均呈正態(tài)分布，對(duì)于三組以上不同組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步組間比較采用LSD檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組研究對(duì)象一般臨床資料和血清IgG4及其他項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果AIP患者組IgG4水平為5.980±4.929g/L，明顯高于慢性胰腺炎患者組(0.651±0.546g/L)、急性胰腺炎患者組(0.654±0.456g/ L)、胰腺癌患者組(0.775±0.687g/L)和對(duì)照組(0.532±0.370g/L)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.001)；AIP患者TB（53.19±73.150μmol/L）明顯高于慢性胰腺炎患者組(16.56±11.796μmol/L)、急性胰腺炎患者組(20.89±33.761μmol/L)和胰腺癌患者組(28.31±59.769μmol/L)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)，提示AIP患者膽道往往存在一定程度的梗阻；而AIP患者AMY（62.18±43.459U/L）明顯低于慢性胰腺炎患者組(137.17±173.618U/L)、急性胰腺炎患者組(180.13±210.974U/L)和胰腺癌患者組(163.83±216.070U/L)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)，見表1。

2.2 IgG4在AIP臨床輔助診斷中的價(jià)值研究以AIP作為疾病組繪制ROC曲線，結(jié)果顯示在IgG4為1.535g/L時(shí)，IgG4用于AIP臨床輔助診斷的曲線下面積最大，曲線下面積為0.936（0.898-0.975），此時(shí)IgG4用于AIP臨床輔助診斷的靈敏度為85.6%，特異性為94.2%，見圖1。

2.3 基于73例健康體檢者血清IgG4水平建立的血清IgG4參考區(qū)間本研究中73例健康體檢者血清IgG4水平最小值為0.00g/L，最大值為1.60g/ L，中位值為0.50g/L，均值為0.532g/L，95%可信區(qū)間的上限為1.27g/L，99%可信區(qū)間的上限為1.64g/ L，見表2。本研究納入的45例AIP患者中42例AIP患者水平高于1.27g/L，升高比例為93.33%，41例AIP患者水平高于1.64g/L，升高比例為91.11%。

表1 各組研究對(duì)象一般臨床資料和血清IgG4及其他項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果（x±s）

表2 73例健康體檢者血清IgG4水平分析（g/L）

3 討論

自身免疫性胰腺炎(AIP）是與自身免疫損傷相關(guān)的慢性胰腺炎癥，屬于IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related diseases，IgG4-RD)的一種[4]。IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)由日本學(xué)者首先提出，近年來(lái)逐漸被國(guó)際醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)可，并于2010年正式命名的免疫性疾病[5，6]，其發(fā)病原因不明，目前認(rèn)為IgG4-RD的患者的臨床特征為同時(shí)或不同時(shí)發(fā)生的彌漫性或局灶性器官腫大、包塊形成或小結(jié)節(jié)性損害，是由于IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的大量浸潤(rùn)伴隨著纖維化[7，8]。IgG4是免疫球蛋白IgG的一個(gè)亞型，由漿細(xì)胞分泌，主要存在于血液中。血清中IgG4約占血清總IgG的4.3%，某些疾病狀態(tài)時(shí)IgG4水平會(huì)發(fā)生變化，慢性細(xì)菌感染如肺結(jié)核、慢性支氣管炎，自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、AIP，以及免疫增殖性疾病如多發(fā)性骨髓瘤時(shí)可見IgG4水平升高；而大量蛋白流失如腎病綜合征，淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤如淋巴肉瘤、霍奇金病時(shí)，以及免疫缺陷性疾病如免疫球蛋白重鏈缺失時(shí)可見IgG4下降。AIP患者因其IgG4水平顯著升高，又稱為IgG4相關(guān)性胰腺炎。Hamano H等對(duì)20例AIP患者進(jìn)行分析，血清IgG4水平均明顯升高，且激素治療后IgG4顯著下降，其準(zhǔn)確性為97%、敏感性為95%、特異性為97%[9]。

本研究結(jié)果顯示，AIP患者組IgG4水平明顯高于慢性胰腺炎患者組、急性胰腺炎患者組、胰腺癌患者組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而慢性胰腺炎患者組、急性胰腺炎患者組、胰腺癌患者組和對(duì)照組IgG4水平之間均無(wú)明顯差異，提示血清IgG4在AIP的臨床輔助診斷具有較高的價(jià)值，目前不同國(guó)家和地區(qū)的AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)均已將血清IgG4升高作為其中診斷之一。AIP常需與胰腺癌進(jìn)行鑒別診斷，部分AIP患者可被誤診為胰腺癌，進(jìn)而可能進(jìn)行不必要的手術(shù)治療，有文獻(xiàn)報(bào)道至少有5%因胰腺癌手術(shù)患者最終發(fā)現(xiàn)是良性炎癥性胰腺疾病，其中包括AIP[10]。本研究納入的45例AIP患者例中，其中5例患者臨床初診為胰腺癌，后經(jīng)證實(shí)為AIP，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦可以發(fā)現(xiàn)AIP患者血清IgG4水平明顯高于胰腺癌患者，血清IgG4可用于AIP和胰腺癌的鑒別診斷。Ghciale A等研究了45例AIP患者和135例胰腺癌患者的IgG4水平，以1.4g/L為臨界值時(shí)發(fā)現(xiàn)其敏感性、特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為76%、93%和36%；而以2.8g/L為臨界值時(shí)敏感性、特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為53%、99%和75%[11]。雖然也有部分胰腺癌患者IgG4水平大于1.35g/L，但通常不超過(guò)2.8g/L[12]。目前國(guó)際上用以區(qū)分AIP和胰腺癌的方法主要就是影像學(xué)檢查和血清IgG4水平檢測(cè)[13]。以AIP患者作為疾病組繪制ROC曲線，當(dāng)血清水平為1.535 g/L時(shí)，曲線下面積最大，此時(shí)IgG4用于AIP臨床輔助診斷的靈敏度為85.6%，特異性為94.2%。與目前各類AIP診斷標(biāo)準(zhǔn)中推薦的血清IgG4水平為1.35g/L有一定的差異，差異的原因可能與選擇的病例人群、IgG4檢測(cè)系統(tǒng)和抽樣誤差等因素有關(guān)[14，15]，而本實(shí)驗(yàn)結(jié)果所確定的IgG4界值1.535g/L與李萍等的研究結(jié)果一致[16]。目前血清IgG4尚無(wú)統(tǒng)一的參考區(qū)間，不同的檢測(cè)試劑各自采用不同的參考區(qū)間。本研究中73例健康體檢者血清IgG4 95%可信區(qū)間的上限為1.27g/L，99%可信區(qū)間的上限為1.64g/L，與試劑盒說(shuō)明書所示的參考區(qū)間的95%可信區(qū)間2.05g/L存在一定的差異，可能在于抽樣的人群不同以及納入的對(duì)照組人群樣本量過(guò)小而導(dǎo)致的抽樣誤差所引起。如果增加對(duì)照組人群的數(shù)量，差異可能會(huì)進(jìn)一步縮小。

總之，IgG4用于AIP的臨床輔助診斷具有較高的靈敏度和特異性，而且可用于AIP和胰腺癌患者的鑒別診斷?；诒狙芯克{入的健康體檢者建立的參考區(qū)間與試劑說(shuō)明書之間存在一定的差異，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立適合于本實(shí)驗(yàn)室的參考范圍。

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R446.62，R657.5+1

A

1674－1129(2017)01－0032－04

10.3969/j.issn.1674－1129.2017.01.009

2016－09－19；

2016－11－27)

浙江省教育廳課題資助項(xiàng)目（編號(hào)：Y201017380）

沈舒施，女，1987年生，檢驗(yàn)師，本科，主要從事臨床檢驗(yàn)工作，E-mail：339245383@qq.com。

張杰，男，1978年生，副主任技師，本科，主要從事臨床免疫學(xué)檢驗(yàn)工作，E-mail：zjp7906@sina.com。