帕金森病相關(guān)皮膚病變的研究進(jìn)展

楊婷婷，鄧曉燕，張玉平，王恬竹，馮金洲，余剛

·綜述·

帕金森病相關(guān)皮膚病變的研究進(jìn)展

楊婷婷，鄧曉燕，張玉平，王恬竹，馮金洲，余剛

帕金森病(PD)是常見的CNS變性疾病，主要以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢步態(tài)障礙和運(yùn)動(dòng)遲緩為主要表現(xiàn)。隨著對(duì)PD認(rèn)識(shí)的提高，人們逐漸認(rèn)識(shí)到除了運(yùn)動(dòng)癥狀外，還伴隨有很多非運(yùn)動(dòng)癥狀，如自主神經(jīng)功能障礙、精神癥狀、睡眠障礙、感覺異常等。PD的皮膚病變屬于非運(yùn)動(dòng)癥狀中的一種，由于它的非特異性以及臨床上缺少客觀的衡量標(biāo)準(zhǔn)，常常被忽視。但是這些皮膚病變對(duì)患者的生活質(zhì)量以及心理都有一定的影響，甚至?xí)黾覲D的死亡率。PD本身引起的皮膚病變的機(jī)制目前還不清楚，可能與大腦內(nèi)多巴胺的含量減少以及免疫反應(yīng)有關(guān)，也有可能是外周α-突觸核蛋白的異常聚集所致。而外周自主神經(jīng)α-突觸核蛋白的異常聚集機(jī)制還不清楚，但這為皮膚活檢鑒別診斷PD及帕金森綜合征提供了病理學(xué)依據(jù)，同時(shí)這也可能是PD患者出現(xiàn)多汗的原因。本文分別總結(jié)了PD相關(guān)的脂溢性皮炎、多汗、黑色素瘤、類天皰瘡的發(fā)病機(jī)制及治療，并簡要介紹了PD相關(guān)藥物對(duì)皮膚的影響以及皮膚組織活檢對(duì)PD的鑒別診斷價(jià)值。

1 脂溢性皮炎

早在1927年，就在原發(fā)性PD患者中發(fā)現(xiàn)了皮脂溢的現(xiàn)象[1]。但是因缺乏客觀的衡量指標(biāo)，其具體患病率不清。PD相關(guān)的脂溢性皮炎的發(fā)病機(jī)制可能是因?yàn)槠ぶ置谑芏喾N激素的影響，主要包括雄激素、雌激素、催乳素以及促黑素等，PD患者中腦多巴胺水平降低可導(dǎo)致促黑素抑制因子(MIF)釋放減少，從而導(dǎo)致促黑素分泌增加，進(jìn)而引起皮脂溢現(xiàn)象[2]。而Arsenijevic等[3]研究表明，PD脂溢性皮炎與球形馬拉色菌、高酵母菌濃度、高脂肪酶濃度、高堿性磷酸酶濃度密切相關(guān)，間接說明PD相關(guān)的脂溢性皮炎是由內(nèi)外因素共同所致。目前普遍認(rèn)為脂溢性皮炎是PD的運(yùn)動(dòng)前癥狀之一，對(duì)早期診斷PD有輔助價(jià)值。有文獻(xiàn)[4]報(bào)道，脂溢性皮炎患者的PD的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高。

PD相關(guān)脂溢性皮炎主要特點(diǎn)是皮膚油亮，伴有痤瘡，在頭皮、眉弓、面部、耳后及胸骨部位常伴有皮屑，在腋窩、腹股溝和乳房下等皺褶部位可伴有紅斑樣改變。因?yàn)榘橛旭R拉色菌的感染，可以使用抗馬拉色菌的洗劑，也可以選擇硫化硒洗發(fā)水抑制皮脂分泌。同時(shí)可以聯(lián)合使用小劑量的皮質(zhì)醇緩解局部瘙癢以及水楊酸溶解角質(zhì)輔助清潔皮膚。部分耐藥菌可以使用鈣依賴的磷酸酶抑制劑，如他克莫司軟膏或吡美莫司乳膏抗真菌治療[1]。PD患者面部皮膚改變在使用左旋多巴后可以明顯改善，但結(jié)果也是因人而異，而藥物劑量與皮脂分泌抑制的程度沒有明顯的關(guān)系[5]。英國PD慈善機(jī)構(gòu)建議PD脂溢性皮炎患者應(yīng)進(jìn)行基礎(chǔ)的皮膚護(hù)理，每天用無香味的甘油皂洗臉2次，用熱水冷水交替洗臉，用溫水淋浴，穿輕薄純棉的衣服等。

2 多汗

多汗是PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀中的一種，它不隨疾病的嚴(yán)重程度增加而增加，但是可隨其它自主神經(jīng)癥狀的加重而加重。在1893年，就有學(xué)者觀察到PD患者存在汗腺分泌異常的現(xiàn)象[6]，其發(fā)病機(jī)制可能是α-突觸核蛋白寡聚體不僅存在于大腦、脊髓中，在自主神經(jīng)系統(tǒng)中也廣泛存在。由于α-突觸核蛋白具有神經(jīng)毒性，所以可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能受損，而皮膚汗腺受外周自主神經(jīng)的支配，因而其泌汗功能也存在異常。

多汗主要發(fā)生在運(yùn)動(dòng)障礙的關(guān)期，提示可能與多巴胺血藥濃度相關(guān)。而出汗的模式可以是多樣的，包括全身的大汗、軀體不對(duì)稱性出汗以及盜汗。局部出汗多發(fā)生在頭、頸部及軀干，原因可能是外周自主神經(jīng)損傷后，四肢皮膚泌汗減少，導(dǎo)致四肢皮膚散熱減少，經(jīng)體溫中樞調(diào)節(jié)，讓頭、頸、軀干部位的皮膚泌汗增加，發(fā)生代償性的散熱[7]。目前的研究手段尚不能客觀的評(píng)價(jià)多汗癥狀，其患病率約為30%～50%[6]。

汗液的分泌受自主神經(jīng)功能的影響，皮膚交感反射(SSR)常被用來來評(píng)估自主神經(jīng)功能情況。Schestatsky等[8]分析了 50 例PD患者的SSR結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中 13 例有多汗癥狀，檢測這部分患者手掌部位的SSR，分別刺激正中神經(jīng)，記錄波形、潛伏期、振幅。與對(duì)照組(剩下的37例無多汗癥狀的PD患者)相比，有多汗癥狀的PD患者SSR呈無反應(yīng)型、振幅較小、N 型波較少，這些差異都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而13 例患者的多汗部位均集中在軀干，這也驗(yàn)證了外周汗液分泌障礙后軀干汗液分泌的代償作用。

多汗癥狀可以影響PD患者的身心健康，目前認(rèn)為治療PD的藥物對(duì)多汗癥狀無明顯影響，但也有作者[9]稱同時(shí)使用左旋多巴及多巴胺能受體激動(dòng)劑可以導(dǎo)致出汗風(fēng)險(xiǎn)增加。多汗癥狀的局部治療包括外用抗膽堿能藥物(格隆溴銨)、20%的六水合氯化鋁以及中頻離子導(dǎo)入輔助改善循環(huán)等。汗腺泌汗是由神經(jīng)沖動(dòng)刺激末梢自主神經(jīng)釋放乙酰膽堿而形成的，而肉毒毒素可抑制膽堿能神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，因此局部注射時(shí)可以減少汗液的分泌，可以用于治療PD的多汗癥狀[10]。腦深部電刺激術(shù)(DBS)手術(shù)主要用于緩解PD的運(yùn)動(dòng)癥狀，但在臨床上可觀察到丘腦底核DBS術(shù)后患者的多汗癥狀有所改善[11]。但同時(shí)也有報(bào)道DBS術(shù)后可出現(xiàn)出汗癥狀，其原因可能是因?yàn)槭中g(shù)中電極安放在某些特定位置后可對(duì)下丘腦脊髓束產(chǎn)生刺激性作用有關(guān)[12]，但DBS手術(shù)對(duì)于多汗癥狀的具體影響及其機(jī)制還不清楚。

3 黑色素瘤

黑色素瘤是由黑素細(xì)胞產(chǎn)生的一種好發(fā)于皮膚的惡性腫瘤。有薈萃分析[13]指出，PD患者的黑色素瘤發(fā)病率是正常人2倍左右，而其他類型的皮膚腫瘤性疾病的發(fā)病率沒有增加。同時(shí)一項(xiàng)大型的前瞻性研究[14]表明，一級(jí)親屬中有脈絡(luò)膜黑色素瘤的人群患PD的風(fēng)險(xiǎn)也是正常人群2倍。黑色素瘤與PD之間的相互影響機(jī)制還不清楚，可能是酪氨酸代謝途徑異常所致。α-突觸核蛋白可以抑制酪氨酸羥化酶與酪氨酸酶的活性，從而影響左旋多巴的合成，因?yàn)樽笮喟褪呛铣啥喟桶芳昂谏氐闹虚g產(chǎn)物，所以多巴胺及黑色素的合成會(huì)減少，從而導(dǎo)致對(duì)黑色素瘤的易感性增加[15-16]。

1972年，Skibba等[17]首先報(bào)道了左旋多巴的使用可能會(huì)增加黑色素瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)。然而Olsen等[18]通過對(duì)大樣本人群的隨訪調(diào)查研究表明，黑色素瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)增加在患者確診PD之前就存在，這也間接的否定了左旋多巴增加黑色素瘤患病風(fēng)險(xiǎn)的說法。因而PD、左旋多巴與黑色素瘤之間的聯(lián)系還不清楚，未來還需進(jìn)一步研究。

在臨床上應(yīng)該給予既往或者現(xiàn)在患有黑色素瘤患者左旋多巴時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，對(duì)PD患者定期行皮膚病理學(xué)檢查包括皮膚活檢等篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)黑色素瘤[19]。同時(shí)臨床醫(yī)生應(yīng)該告知PD患者有患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)，注意患者皮膚顏色的改變，叮囑患者注意防曬，減少陽光暴露。

4 類天皰瘡

大皰性類天皰瘡是常見的好發(fā)于老年人的大皰性自身免疫性皮膚病。一項(xiàng)病例對(duì)照研究[20]結(jié)果表明，患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病12個(gè)月以上的患者，其患大皰性類天皰瘡的概率明顯升高，而PD患者大皰性類天皰瘡的患病風(fēng)險(xiǎn)比正常人群增高3倍。其原因可能是在胚胎發(fā)育時(shí)，皮膚及CNS均來自外胚層，而在神經(jīng)變性疾病中，由于微血管病變使血-腦屏障損傷，腦組織的“免疫豁免”功能被破壞，使腦組織抗原暴露于免疫系統(tǒng)所致[21]。大皰性類天皰瘡可以明顯的增加PD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，未來還需要更多的關(guān)注其具體的發(fā)病機(jī)制及預(yù)防和治療措施。

5 藥物治療所致皮膚病變

左旋多巴過敏性皮膚反應(yīng)是非常罕見的，在30年前曾有報(bào)道[1]，患者服用息寧25 mg/100 mg(卡比多巴-左旋多巴制劑)后出現(xiàn)過敏現(xiàn)象，后考慮為藥物中的黃色染料所致。而其他抗PD的藥物較少有過敏現(xiàn)象報(bào)道。

麥角堿類多巴胺受體激動(dòng)劑，如培高利特(硫丙麥角林)，可以引起紅斑性肢痛癥，這是一種罕見的皮膚神經(jīng)血管功能失調(diào)導(dǎo)致的疾病，主要表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端皮溫升高，皮膚腫脹、潮紅、劇烈灼熱樣疼痛。因培高利特可對(duì)心臟瓣膜產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，已較少使用。非麥角類激動(dòng)劑不引起紅斑性肢痛，但是這些藥物可以引起外周嚴(yán)重的水腫。所有的多巴胺受體激動(dòng)劑均可以引起水腫，有少數(shù)患者使用左旋多巴后也可以引起水腫，其中普拉克索引起的水腫發(fā)病率約5%～7%，其水腫程度可能與藥物劑量相關(guān)，使用利尿劑治療效果較差，停藥后可好轉(zhuǎn)[22]。

部分患者使用金剛烷胺后可以出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑。而網(wǎng)狀青斑是指皮膚呈現(xiàn)紫藍(lán)色漁網(wǎng)狀改變，可能是局部皮膚血管舒縮功能障礙所致，多出現(xiàn)在治療的3～12個(gè)月[23]。網(wǎng)狀青斑通常先出現(xiàn)在大腿內(nèi)側(cè)，后逐漸出現(xiàn)在小腿及前臂內(nèi)側(cè)，臀部及軀干也可出現(xiàn)，除了停藥外沒有更好的治療方法。金剛烷胺使用后也可以出現(xiàn)踝部水腫，極少的情況下可以同時(shí)出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑及水腫，水腫的嚴(yán)重程度與網(wǎng)狀青斑的嚴(yán)重程度不相關(guān)[24]。

阿樸嗎啡是一種強(qiáng)效的D1和D2多巴胺受體激動(dòng)劑，主要用于控制PD的運(yùn)動(dòng)癥狀，可以減少PD癥狀波動(dòng)現(xiàn)象[25]。常用的給藥方法為皮下注射，但可引起注射部位引起紅斑、結(jié)節(jié)、潰瘍的發(fā)生，其原因可能是因?yàn)榫植看碳ば纬芍ぱ祝玫慕o藥方式還有待進(jìn)一步探索。

6 PD皮膚活檢對(duì)疾病的診斷意義

PD目前診斷主要依據(jù)國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)2015年公布的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要基于臨床癥狀、體征和多巴胺能反應(yīng)性，存在一定程度的誤診率。因此需要一種敏感性和特異性高的生物學(xué)標(biāo)記物來提高診斷率。

在1997年，α-突觸核蛋白首次與PD聯(lián)系在一起[26]。α-突觸核蛋白是大腦內(nèi)含量十分豐富的可溶性蛋白，既參與維持正常突觸功能，又與各種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病密切相關(guān)。其結(jié)構(gòu)的改變可導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊，形成α-突觸核蛋白寡聚體。α-突觸核蛋白的異常聚集形成了PD特征性的病理改變——路易小體，它可以廣泛存在于CNS及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中。而帕金森綜合征則是指其他繼發(fā)性因素如腦部感染、腫瘤、外傷、毒物、藥物及其他遺傳變性疾病造成的PD樣改變，其發(fā)病機(jī)制與α-突觸核蛋白沒有明顯關(guān)系。

來自意大利的Donadio等[27]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，納入了21例具有典型特征的PD患者、30名正常對(duì)照者和20例臨床推測無α-突觸核蛋白沉積的帕金森綜合征患者，所有的受試者均進(jìn)行了下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測以評(píng)估下肢大神經(jīng)纖維的功能，同時(shí)在近端(如頸部)和遠(yuǎn)端(如小腿遠(yuǎn)端、大腿)部位取皮膚活檢來研究外周小神經(jīng)纖維以及磷酸化α-突觸核蛋白在皮膚的分布情況。該研究結(jié)果表明，PD患者腿部大神經(jīng)纖維功能保留，但普遍發(fā)生小神經(jīng)纖維病變；帕金森綜合征患者大小神經(jīng)纖維功能均正常。所有PD患者頸部皮膚部位均存在磷酸化α-突觸核蛋白，而帕金森綜合征及正常對(duì)照組皮膚樣本中均未發(fā)現(xiàn)磷酸化α-突觸核蛋白。該研究認(rèn)為，皮膚活檢時(shí)神經(jīng)纖維存在磷酸化α-突觸核蛋白可準(zhǔn)確鑒別PD與帕金森病綜合征，并且認(rèn)為這可以作為臨床鑒別的Ⅲ類證據(jù)。而最近Zange 等[28]的研究結(jié)果也認(rèn)為，皮膚交感神經(jīng)纖維磷酸化的α-突觸核蛋白可用于PD與多系統(tǒng)萎縮(MSA)的鑒別。Doppler等[29]通過對(duì)小樣本的PD及MSA患者進(jìn)性皮膚活檢發(fā)現(xiàn)，兩組患者磷酸化α-突觸核蛋白的陽性率一樣，而其敏感性相近，但PD患者的α-突觸核蛋白聚集體沉積于皮膚自主神經(jīng)纖維，而MSA則沉積于無髓鞘的軀體感覺纖維。這說明在進(jìn)行皮膚活檢免疫熒光分析時(shí)，需進(jìn)一步細(xì)化，對(duì)不同類型的神經(jīng)纖維要分別分析。

皮膚活檢是一種比較敏感、廉價(jià)而且相對(duì)安全的檢查，有很重要的臨床意義。但還需納入更多檢測樣本，以及對(duì)PD疾病不同階段皮膚α-突觸核蛋白的沉積情況、皮膚活檢的最佳部位等問題進(jìn)一步研究。

7 總結(jié)

PD的皮膚病變多種多樣，可在疾病早期出現(xiàn)，影響患者的生活質(zhì)量，甚至增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。在使用抗PD的藥物治療中也可出現(xiàn)皮膚變化，應(yīng)告知患者注意觀察皮膚變化，以便及時(shí)調(diào)整用藥。PD皮膚α-突觸核蛋白的沉積可以作為一種特征性的生物學(xué)標(biāo)志，為PD的鑒別診斷提供病理學(xué)證據(jù)，這是現(xiàn)階段有關(guān)PD研究的熱點(diǎn)，而未來關(guān)于PD皮膚病變發(fā)生的機(jī)制及其治療還需進(jìn)一步探索研究。

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400016 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

余剛

R742.5

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1004-1648(2017)03-0233-03

2015-12-24

2016-07-19)