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    原發(fā)性肝肉瘤樣癌誤診為肝膿腫原因分析并文獻復習

    2017-03-10 07:32:44李興杰尚培中李永慶
    臨床誤診誤治 2017年2期
    關鍵詞:樣癌組織化學肉瘤

    李興杰,尚培中,李永慶,李 偉,潘 征

    原發(fā)性肝肉瘤樣癌誤診為肝膿腫原因分析并文獻復習

    李興杰,尚培中,李永慶,李 偉,潘 征

    目的 探討肝肉瘤樣癌(sarcomatiod hepatocellular carcinoma, SHC)的臨床特點并分析誤診原因。方法 對解放軍251醫(yī)院收治的1例曾誤診的原發(fā)性SHC的臨床資料進行回顧性分析,并復習相關文獻。結果 本例因上腹部持續(xù)性疼痛不適1月余入院。病初曾在北京某三甲醫(yī)院行首次CT檢查診斷為肝膿腫,給予頭孢哌酮治療效果不佳,來我院后復查CT并行超聲引導下穿刺活組織病理檢查仍未明確診斷,甲胎蛋白(AFP)未發(fā)現(xiàn)異常增高,改用美羅培南繼續(xù)抗感染治療1周,因病情遷延不愈建議手術治療,但患者拒絕,要求出院。1個月后腹痛仍無緩解,再次來我院第3次行CT檢查發(fā)現(xiàn)腹腔多發(fā)軟組織結節(jié)影,考慮肝惡性腫瘤,患者方同意手術,行肝左外葉、大網膜切除加胃小彎、肝胃韌帶、肝十二指腸韌帶的淋巴結和脂肪組織清除術,術后病理及免疫組織化學檢查診斷SHC。術后40 d因腫瘤廣泛轉移死亡。結論 SHC是一種少見的上皮惡性腫瘤,臨床表現(xiàn)、影像學檢查及血清腫瘤標志物檢測缺乏特異性,易誤診。臨床接診類似本例患者予抗生素治療無效時,應盡早實施手術,及時行病理及免疫組織化學檢查,以減少或避免SHC誤診誤治。

    肝肉瘤樣癌;誤診;肝膿腫

    肝肉瘤樣癌(sarcomatiod hepatocellular carcinoma, SHC)是發(fā)生于肝臟的一種少見的上皮惡性腫瘤,隨著免疫組織化學技術的進步和病理診斷水平的提高,近年SHC報道明顯增多,其生物學行為極具侵襲性,細胞分化低,惡性程度高,病程進展快,預后很差[1-2]。由于該病目前國內外文獻報道多為散發(fā)病例,故現(xiàn)臨床對其病因、病理、臨床表現(xiàn)、醫(yī)技檢查、診斷、治療及預后評估諸方面的了解尚缺乏系統(tǒng)性認識。我院近期收治原發(fā)性SHC 1例,因誤診為肝膿腫先予抗生素治療無效,后發(fā)現(xiàn)腹腔淋巴結轉移才行手術,術后40 d死亡,現(xiàn)回顧分析其臨床資料報告如下。

    1 病例資料

    女,56歲。因無明顯誘因出現(xiàn)上腹部持續(xù)性疼痛不適1月余入院。1個多月前患者始感上腹部疼痛不適,無惡心、嘔吐及發(fā)熱,無皮膚、鞏膜黃染。曾在北京某三甲醫(yī)院就診,行腹部CT檢查示肝左外葉見團片狀不均勻低密度影,邊界不清,最大截面5.0 cm×4.8 cm×4.2 cm,動脈期瘤體周圍肝實質一過性環(huán)形強化,門靜脈期及延遲期持續(xù)強化,見圖1a,診斷為肝膿腫,遵醫(yī)囑回當?shù)匦l(wèi)生院予頭孢哌酮抗感染治療效果不佳,仍上腹部疼痛,并出現(xiàn)中度發(fā)熱,體溫最高達38.7℃,為求進一步診治遂來我院。門診彩色多普勒超聲檢查示左肝不均質改變,直徑5.5 cm,膽囊息肉,以肝膿腫、膽囊息肉收住院。育有1子2女,26年前行輸卵管結扎術,5年前因子宮肌瘤行子宮切除術。平素體質良好。無特殊嗜好。無肝炎及結核等其他傳染病史。無傳染病及遺傳病家族史。查體:體溫36.3℃,脈搏72/min,呼吸20/min,血壓120/80 mmHg。營養(yǎng)良好,自然面容,自主體位。意識清楚。精神尚可,食欲一般,睡眠正常,大小便正常。全身皮膚無黃染。心及肺查體未發(fā)現(xiàn)明顯異常。腹部平坦,無腹壁靜脈曲張,未見胃型、腸型及蠕動波,上腹壓痛,無肌緊張,未觸及明顯腫塊,肝區(qū)有叩擊痛,腸鳴音正常。查血白細胞6.83×109/L,紅細胞3.95×1012/L,血紅蛋白124 g/L,血小板296×109/L,中性粒細胞0.672;丙氨酸轉氨酶13.2 U/L,天冬氨酸轉氨酶18.7 U/L,堿性磷酸酶122.9 U/L,γ-谷氨酰轉肽酶36.6 U/L,膽堿酯酶6953 U/L,а-L巖藻糖苷酶15.4 U/L,直接膽紅素3.0 μmol/L,間接膽紅素4.4 μmol/L;血淀粉酶26.4 U/L;血糖5.15 mmol/L;甲胎蛋白(AFP)2.5 μg/L;乙型肝炎表面抗原<0.01 μg/L,表面抗體<0.01 U/L,e抗原<0.01×10-12U/ml,e抗體0.05×10-12U/ml,核心抗體0.28×10-12U/ml;丙型肝炎核心抗原、抗體IgG均陰性;梅毒抗體酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試驗陰性;人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體陰性。胸部X線檢查:雙肺紋理清晰,肺門未見明顯改變。心電圖檢查未見異常。復查CT:肝左外葉見團片狀低密度影,邊界不清,可見分隔,最大截面5.8 cm×5.3 cm×5.2 cm,增強掃描其內可見絮狀輕度強化,腹膜后未見明顯增大淋巴結,考慮為肝膿腫,不除外惡性病變可能,見圖1b,建議穿刺活組織病理檢查。遂于超聲引導下穿刺活組織病理檢查:肝細胞腫脹變性,小葉間慢性炎癥,另見少許急性炎性壞死組織。診斷炎性病變。改用美羅培南繼續(xù)抗感染治療1周,因患者病情遷延不愈建議手術治療,但患者不同意手術,要求出院。1個月后患者腹痛仍無緩解,遵醫(yī)囑再次來我院住院,第3次行CT檢查:原病灶最大截面增至8.4 cm×6.2 cm×6.1 cm,密度不均勻,動脈期瘤體內可見絮狀輕度強化,門靜脈期及延遲期持續(xù)強化,見圖1c,腹腔內肝胃間隙、胃大彎側、肝周及大網膜周圍見多發(fā)軟組織結節(jié)影,增強掃描各期輕度強化,考慮增大淋巴結,CT檢查示惡性病變,膽管細胞癌可能性大,伴腹腔多發(fā)轉移。復查血白細胞10.51×109/L,紅細胞3.74×1012/L,血紅蛋白115 g/L,血小板304×109/L,中性粒細胞0.754;丙氨酸轉氨酶17.4 U/L,天冬氨酸轉氨酶32.4 U/L,堿性磷酸酶166.7 U/L,γ-谷氨酰轉肽酶51.9 U/L,膽堿酯酶6815 U/L,а-L巖藻糖苷酶22.5 U/L,直接膽紅素6.1 μmol/L,間接膽紅素8.9 μmol/L,血淀粉酶30.5 U/L;血糖5.16 mmol/L;AFP 4.5 μg/L;乙型肝炎表面抗原<0.01 μg/L,表面抗體<0.01 U/L,e抗原0.02×10-12U/ml,e抗體0.04×10-12U/ml,核心抗體0.49×10-12U/ml?;颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?,在全身麻醉下行手術治療,術中見肝左外葉一直徑約10 cm占位病變,無包膜,腹壁、胃等周圍臟器無浸潤,門靜脈及下腔靜脈無浸潤,右肝未見異常,大小網膜多個增大結節(jié),決定予肝左外葉切除、大網膜切除,并清除胃小彎及肝胃韌帶、肝十二指腸韌帶的淋巴結和脂肪組織。術后病理檢查:肉眼所見:肝臟組織1塊,大小16.0 cm×11.5 cm×8.0 cm,切面見灰紅色腫物1個,大小9.5 cm×9.0 cm×6.7 cm,腫物切面囊實性,灰紅色,血供豐富;灰黃色大網膜1塊,大小17.5 cm×16.0 cm×5.0 cm,見多個淋巴結,直徑1.0~6.5 cm,切面暗紅色;灰黃色小網膜1塊,大小3.2 cm×2.5 cm×1.0 cm,切面見灰白色結節(jié),直徑1.0 cm。鏡下組織形態(tài)觀察:腫瘤細胞彌漫性浸潤,瘤細胞異型性明顯,易見核分裂象,少部分腫瘤細胞呈上皮樣改變,大部分呈梭形性改變,兩者形態(tài)之間存在移行,局部區(qū)域壞死,見圖2。免疫組織化學檢查:CK(+),Vimentin(+),CD10(+),EMA(-),HMB45(-),S-100(-),CK19(-),CD34(-),Glypincan-3(-),Ki-67(25%~50%+),P53(<10%+),Hepatocyte(-)。病理診斷:肝惡性上皮源性腫瘤,結合免疫組織化學及HE形態(tài)考慮肉瘤樣癌,大網膜、小網膜及淋巴結見癌組織轉移。術后給予營養(yǎng)支持治療。術后40 d患者因腫瘤廣泛轉移死亡。

    圖1 誤診為肝膿腫的原發(fā)性肝肉瘤樣癌患者腹部CT增強掃描結果 1a.第1次;1b.第2次;1c.第3次

    圖2 誤診為肝膿腫的原發(fā)性肝肉瘤樣癌患者術后腫瘤組織病理檢查結果(HE×100)

    2 討論

    2.1 疾病概況 肉瘤樣癌是指形態(tài)學類似梭形細胞肉瘤但實際上為癌的一類較少見惡性腫瘤的總稱,消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等全身各器官以及甲狀腺、乳腺等臟器均有散在病例報道[2-3]。目前研究認為,SHC多發(fā)于中老年人,發(fā)病年齡在40歲以上,男性患者較多,但有無性別差異目前尚無定論[2]。部分SHC患者無明顯誘因,可能與肝炎病毒感染、肝硬化、肝內膽管結石、慢性炎癥刺激等有關[3-4],癌灶始發(fā)即為SHC,謂之原發(fā)性;部分SHC患者癌灶始發(fā)為原發(fā)性肝癌,術前給予系統(tǒng)化學治療、放射治療及介入栓塞治療等抗癌治療措施,導致癌組織壞死變性,從而由原發(fā)性肝癌演變成SHC,謂之繼發(fā)性。原發(fā)性和繼發(fā)性SHC臨床表現(xiàn)均缺乏特異性,多數(shù)患者僅有上腹部疼痛不適及腹脹等消化系統(tǒng)癥狀;部分患者伴有發(fā)熱,但血白細胞一般不高或輕度增高,提示為非感染性發(fā)熱,可能與含肉瘤樣成分以及腫瘤實質缺血壞死有關[5];血清腫瘤標志物AFP、癌胚抗原(CEA)和癌抗原(CA)125 等水平多正常、低于正?;蜉p度升高,既無特異性,也無敏感性[1,6]。與原發(fā)性肝癌相比,SHC生長更迅速,常侵犯周圍組織,滋養(yǎng)血管難以供應腫瘤組織,易導致壞死出血及廣泛播散,并發(fā)生淋巴結轉移,故肝臟惡性腫瘤患者發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移,尤其是具有肝炎病史者要警惕SHC存在的可能。本例病初腹痛為唯一癥狀,無發(fā)熱等不適,無肝炎及肝炎接觸史,無系統(tǒng)化學治療、放射治療、介入治療、硬化治療等抗癌治療經歷,2次檢測AFP均處于正常水平,前2次CT檢查均考慮肝膿腫,后期瘤體增大,偶有低熱,血白細胞及中性粒細胞較前略有增高,無臨床指導意義,待第3次CT檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移時才診斷為惡性腫瘤,但仍不能明確為SHC,直至手術切除后依靠病理和免疫組織化學聯(lián)合檢查才得以確診。

    2.2 病理學特點 病理和免疫組織化學檢查是確診SHC的金標準,但目前臨床尚未達成一致意見。SHC較為明確的病理學特點主要包括以下3個方面[6-8]:①癌與肉瘤樣雙相成分:腫瘤組織包含明確的惡性上皮性成分,同時可見梭形細胞等肉瘤樣成分,它既不是肝肉瘤,也不是肝癌肉瘤,本質是一種具有肉瘤樣形態(tài)的特殊類型的肝癌。癌樣成分既可以是肝細胞源性,也可以是膽管細胞源性;肉瘤樣成分起源于普通肝癌的間變去分化,所占比例應>50%,否則稱為小區(qū)或灶性肉瘤樣變,宜診斷為肝癌,部分向肉瘤樣方向分化。②免疫組織化學染色腫瘤標志物表達特點:上皮性腫瘤標志物CK(Pan)、Keratin、EMA與間葉性腫瘤標志物Vimentin、SMA同時呈陽性表達,中間性角蛋白CAM 5.2、CK8、CK18、CK19亦可呈陽性表達。③電鏡觀察:癌細胞可見中間絲蛋白,細胞內基質少。肉瘤樣成分具有明顯的橋粒連接、胞質內有張力微絲、前黑色素顆粒等上皮細胞的超微結構形態(tài)特征,并可清晰顯示兩種成分的移行過渡形態(tài)。

    2.3 診斷與鑒別診斷 本例診斷為原發(fā)性SHC的主要依據:①無抗癌治療經歷;②肝左外葉占位性病變3次CT增強掃描影像學變化,尤其第3次發(fā)現(xiàn)腹腔多處淋巴結增大;③病理組織學檢查見惡性上皮性成分約占10%,梭形細胞肉瘤樣成分約占90%,且兩者形態(tài)之間存在移行過渡;④免疫組織化學標志物CK與Vimentin同時呈陽性表達。

    SHC的CT表現(xiàn)缺乏特異性,主要取決于腫瘤大小、生長方式以及肉瘤樣成分所占比例。平掃瘤體密度均低于正常肝組織,多為囊實性混雜密度腫塊,瘤體內非中央區(qū)域可見更低密度壞死區(qū),呈缺血性腫瘤表現(xiàn),部分可見較厚分隔;增強后動脈期可見瘤體周邊環(huán)形或不規(guī)則斑片狀強化,內部更低密度區(qū)因壞死強化不明顯,門靜脈期顯示原動脈期強化區(qū)密度更低或等密度,延遲期瘤體周邊及實性部分輕度強化。由于SHC低密度區(qū)可見條狀分隔影,且動脈期部分瘤體周邊可見少許高灌注,有時與不典型肝膿腫不易鑒別,但SHC的低密度CT值較肝膿腫CT值高,且變化幅度大,瘤體周邊多無肝膿腫的環(huán)形低密度,同時血白細胞也多無增高[9-10]。本例3次CT增強掃描動態(tài)觀察,第1次呈較典型的肝膿腫特征,臨床誤診在所難免;第2次不除外惡性可能,但由于患者AFP和肝功能動態(tài)監(jiān)測均不支持惡性腫瘤診斷,行超聲引導下穿刺活組織病理檢查假陰性結果導致對CT懷疑的再次否定,延誤了第2次診斷和手術時機;第3次由于發(fā)現(xiàn)腹腔多發(fā)淋巴結轉移,以間接佐證才考慮為惡性腫瘤,膽管細胞癌可能性大,說明隨著SHC的病程發(fā)展,其CT表現(xiàn)也發(fā)生動態(tài)變化,抗生素治療對其變化是否有影響有待更多的組織病理學證據證實。

    SHC的鑒別診斷除了觀察病理組織學形態(tài),更重要的是依據各類組織細胞標志物的免疫組織化學染色表達結果[6]:①肝癌肉瘤:惡性上皮成分和惡性間葉成分交織混合,兩者沒有移行過渡,前者主要為腺癌、鱗癌或腺鱗癌;后者主要為骨肉瘤、軟骨肉瘤、纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤。肉瘤細胞Vimentin呈陽性表達,CK、EMA呈陰性表達[11-15]。②肝濾泡樹突狀細胞肉瘤:具有肉瘤樣表現(xiàn)的淋巴瘤。梭形細胞肉瘤成分與炎性細胞成分混合存在,局部病灶可有大片凝固性壞死,腫瘤細胞LCA、CD21、CD23、CD35、Vimentin呈強陽性表達,CD45、EMA呈弱陽性表達,反應性炎性細胞CD20、CD79a、CD2、CD3、CD45RO、CD38呈陽性表達[16]。③肝惡性纖維組織細胞瘤:細胞異型性明顯,核分裂象多,Vimentin、AACT、a-AT、CD68、CD163、Lysozyme等呈陽性表達,上皮性和肌源性標志物呈陰性表達[6,17]。④肝炎性肌纖維母細胞瘤:以往稱肝炎性假瘤。炎性背景中成纖維細胞、肌纖維母細胞等梭形細胞瘤樣增生,胞質Vimentin呈彌漫性陽性表達,肌源性標志物SMA、Desmin、actin、Caldesmon呈灶性或彌漫性陽性表達,部分病例ALK蛋白呈特異性高表達[6,18]。⑤肝間質瘤:多為胃腸道間質瘤轉移至肝內,由上皮樣細胞、梭形細胞或兩者混合而成,間質瘤特異性標志物CD34、CD117、Dog-1呈陽性表達[6,19]。

    2.4 治療及預后 目前,精準肝臟外科手術切除是唯一能夠延長SHC患者生存期的治療方法,對采用開腹或者腹腔鏡手術,術前懷疑或發(fā)現(xiàn)有淋巴結轉移患者,或者肝穿刺活組織檢查明確診斷SHC患者,術中應高度重視探查肝門區(qū)、肝十二指腸韌帶、大網膜、小網膜、胰腺周圍以及腹主動脈旁等部位有無淋巴結轉移灶。對已發(fā)生轉移或一般情況較好SHC患者,應盡可能行擴大的淋巴結清掃,以保證手術的徹底性;發(fā)生肝內轉移SHC患者,可行再次肝切除;發(fā)生遠處轉移SHC患者,可行相應轉移灶切除或予適形放射治療、放射性粒子植入等?;瘜W治療、放射治療、介入栓塞治療、射頻治療以及中藥治療等抗癌治療措施治療SHC的有效性難以肯定,靶向治療尚未見文獻報道。SHC預后主要與腫瘤大小、分化程度、臨床分期、手術切除范圍有關,多數(shù)患者在確診后6~12個月死亡,其肝切除和肝移植術后3年生存率分別為18.2%和37.5%,顯著低于普通肝癌患者[20-23]。本例術后未及時采用上述治療,術后40 d死于廣泛轉移。

    2.5 誤診原因分析及防范措施 臨床幾乎所有SHC患者術前均被誤診為原發(fā)性肝細胞癌、膽管細胞癌、巨塊型肝癌伴出血、肝膿腫等其他疾病[2,4,9-10],多直至手術切除后病理及免疫組織化學檢查才得以明確診斷。分析本例誤診原因主要包括以下幾個方面:①SHC發(fā)病率低,臨床醫(yī)師對該病缺乏認識。②SHC臨床和影像學表現(xiàn)不具有特異性,AFP等腫瘤標志物輔助診斷價值不大,術前很難考慮到,且本例伴發(fā)熱,更易誤診為肝膿腫。③接診醫(yī)生過分依賴醫(yī)技檢查結果,依靠CT檢查結果選擇治療方案。④本例抗生素治療效果不佳,雖建議手術,但因診斷不明,患者存在較多顧慮,曾不同意手術,待發(fā)現(xiàn)腹腔多發(fā)淋巴結轉移后才同意手術,但已錯失了早期切除機會。本例提示臨床接診類似本例患者予抗生素治療無效時,應盡早手術切除,及時行病理及免疫組織化學檢查,以減少或避免SHC誤診誤治。

    總之,原發(fā)性SHC是一種少見的惡性腫瘤,侵襲性強,易侵犯鄰近臟器并發(fā)生肝外轉移,僅憑臨床表現(xiàn)和影像學檢查難以做出診斷,絕大多數(shù)病例依靠術后病理及免疫組織化學檢查才能得以確診,化學治療及放射治療等治療該病的有效性尚難以確定,及時徹底手術切除是目前SHC首選的治療方法,但術后易復發(fā)、轉移,預后很差[20-23]。

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    075000 河北 張家口,解放軍251醫(yī)院普通外科(李興杰、尚培中、李永慶),病理科(李偉),影像科(潘征)

    李永慶,E-mail:lyqgd251@163.com

    R735.7

    B

    1002-3429(2017)02-0038-05

    10.3969/j.issn.1002-3429.2017.02.012

    2016-10-22 修回時間:2016-11-20)

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