反應(yīng)停治療多中心Castleman's病1例隨訪15年余

江 滔*，敖忠芳

（1.江蘇省第二中醫(yī)院血液科，江蘇 南京 210019；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）血液科，江蘇 南京 210029）

反應(yīng)停治療多中心Castleman's病1例隨訪15年余

江 滔1*，敖忠芳2

（1.江蘇省第二中醫(yī)院血液科，江蘇 南京 210019；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）血液科，江蘇 南京 210029）

本文通過回顧性分析1例反應(yīng)停治療多中心Castleman's病患者的臨床資料及隨訪結(jié)果，得出結(jié)論：反應(yīng)停治療多中心Castleman's病效果顯著，長期的隨訪在總結(jié)反應(yīng)停的治療效果以及Castleman's的治療反應(yīng)中都有重要意義。

反應(yīng)停；多中心；Castleman's病

Castleman's病（CD）于1956年由Castleman's等人首先報道1例局限性縱隔腫大淋巴結(jié)，病理學(xué)為血管濾泡性淋巴增生，呈多克隆性，手術(shù)切除后治愈。1978年報告臨床呈多中心Castleman's?。∕CD）病例，有全身淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、盜汗、體重減輕，必須全身性治療。MCD的病因不明，有人認(rèn)為與人類皰疹病毒-8（HHV-8）感染相關(guān)，但抗HHV-8藥物治療無效。繼認(rèn)為病毒性IL-6與疾病的進展相關(guān)，在HHV-8的溶解性病毒復(fù)制過程中釋放IL-6進入血循。多項資料顯示細(xì)胞因子異常調(diào)節(jié)是MCD臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)[1]。

MCD的臨床表現(xiàn)多種多樣，一般表現(xiàn)為廣泛淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、肝脾腫大、多漿膜腔積液、腎病、血細(xì)胞減低、血清白蛋白減低、多克隆性高丙球蛋白血癥，診斷有賴于淋巴結(jié)活檢后病理學(xué)檢查。

1998年美國FDA批準(zhǔn)反應(yīng)停（thalidolaide）用于治療erythema nodosum leprosum（ENL），其治療機理是通過抗炎/免疫調(diào)節(jié)，因而反應(yīng)停用于治療血液/腫瘤病人，尤其是在惡性漿細(xì)胞疾病中，成為多發(fā)性骨髓瘤治療的一線藥物。多發(fā)性骨髓瘤疾病的活性與IL-6和IL-10濃度相關(guān)，早期報告反應(yīng)?？梢赃x擇性抑制IL-6和TNF-α的生成。基于此，近年有將反應(yīng)停用于快速進展性MCD的研究，獲得滿意療效。國內(nèi)尚罕報道，本文報告1例MCD病人，使用聯(lián)合化療、IFN-α等治療不能緩解癥狀，改用反應(yīng)停獲顯著療效。

1 病歷資料

患者，楊某某，女性，48歲，2002年初，無明顯誘因下出現(xiàn)腹脹不適、納差、心慌、全身乏力，無嘔吐，大小便正常。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治未見明顯異常，曾按肝炎、胃炎治療，時好時壞。近來癥狀加重、消瘦，來我院就診，肝脾腫大并腹水癥，于2004年3月15日因“腹脹、心慌2年，加重1月”收住入院。入院查體：體溫36.8℃，血壓160/100 mmHg，神清、精神欠佳，全身皮膚略粗糙、黏膜無黃染，皮膚無淤點，淺表淋巴結(jié)未觸及，頸靜脈無怒張，胸廓無畸形，呼吸規(guī)則，聽診兩肺呼吸音清，HR：86次/分，律齊，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)無明顯雜音，腹膨隆，腹圍85 cm，腹壁靜脈顯露，肝肋下3 cm，肝左葉劍突下5 cm，質(zhì)韌，壓痛陽性，脾肋下2 cm，質(zhì)韌，移動性濁音陽性，雙下肢無浮腫，四肢肌張力正常，病理反射未引出。實驗室檢查：血、尿、便常規(guī)+隱血、腎功能、LDH、免疫球蛋白、蛋白電泳、血脂、血糖、血電解質(zhì)、血沉、C反應(yīng)蛋白系列均無異常，乙肝兩對半（—），AFP、CEA、CA-50、CA-199、CA-125均正常，自身抗體四項（ANA、ASMA、AMA、AM2A）均為陰性，ENA多肽測定陰性，病毒 cmV-DNA陰性、EBV-DNA陰性，COOMb'S間接法和直接法均為陰性，腹水生化：LDH 51 u/L、TP 43.6 g/L（正常值＜30 g/L）ADA 32 u，腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查：未見異常細(xì)胞，找抗酸桿菌（-）；肝功能：總蛋白59.6 g/L、白蛋白33.0 g/L、球蛋白22.6 g/L；B超：肝臟：右葉：160×129 mm，左葉：94×87 mm，脾182×62 mm，門靜脈：15 mm；婦科B超檢查示：子宮后方見一5.4×3.6 cm的不均質(zhì)增強回聲，超聲印象：盆腔包塊性質(zhì)待定；上腹部MRI影像“肝臟及脾臟腫大，腹腔內(nèi)可見腹水征象；上腹部MRV示：下腔靜脈在肝門部稍扭曲并變扁，提示“肝硬化伴大量腹水”。考慮診斷為布加氏綜合癥。在江蘇省人民醫(yī)院住院，擬行血管斷流術(shù)。因術(shù)前2天發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，予淋巴結(jié)活檢。2004年4月6日病理示：血管巨濾泡淋巴組織增生；進一步免疫分型后確診為Castleman's?。ㄋ固芈。Ｓ鐲HOP方案化療2個療程，淋巴結(jié)消退后轉(zhuǎn)回我院繼續(xù)化療。個人病史、月經(jīng)婚育史、家族史均無特殊。入院后給予CHOP方案第三療程治療后，病情緩解，于2004年8月1日出院。由于Castleman's病為低惡度淋巴系統(tǒng)增生性疾病，轉(zhuǎn)歸不明。目前無成熟的治療方案，CHOP方案應(yīng)用癥狀緩解后。改用免疫治療：α-干擾素300 u皮下注射，每周兩次，應(yīng)用半年。治療過程中患者病情不穩(wěn)定，腹水長期存在，時有加重。半年后，繼用CHOP方案治療七個療程，保肝及對癥處理，此時出現(xiàn)低蛋白血癥，腹水明顯。給予人體白蛋白長期維持，每次20 g應(yīng)用，效果不佳，仍為低蛋白血癥，并有少量腹水存在。在治療中出現(xiàn)末梢神經(jīng)炎癥狀，擬改用干擾素?；颊咴\斷明確，按常規(guī)方案治療效果不明顯，并且出現(xiàn)藥物反應(yīng)——末梢神經(jīng)炎，使治療難以進行。而且患者還出現(xiàn)了明顯的低蛋白血癥，大量的胸水、腹水。同時患者的治療費用巨大，治療進入到死胡同。此時，想到是否可以考慮使用反應(yīng)停。反應(yīng)停在血液腫瘤中已經(jīng)有過使用，但是在Castleman's病中的使用則沒有定規(guī)。此時，也是束手無策的時候，經(jīng)過與患者家人的溝通后嘗試著使用反應(yīng)停。2006年3月25日開始試用反應(yīng)停。反應(yīng)停最初劑量由每日100 mg起始，在沒有明確的副反應(yīng)后快速加量至每日300 mg?；颊咴趹?yīng)用過程中僅有輕度嗜睡，無其他不適。治療一個月后，患者腹水明顯消退，脾臟明顯縮小、肝臟亦見縮小，病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，停輸白蛋白。此時，除反應(yīng)停之外，沒有任何治療——包括CHOP以及相關(guān)的治療。提示反應(yīng)停治療有效。查體：神情、精神可，皮膚粘膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，肝臟肋下未及，劍突下2 cm，質(zhì)地中等，脾臟肋下3 cm，質(zhì)地中等，復(fù)查肝功能：總蛋白66.5 g/L，白蛋白48 g/L，LDH 84 Iu/L；腹圍：77.5 cm。復(fù)查B超：未見腹水；肝臟：右葉140×101 mm，左葉93×85 mm；脾臟132×40 mm明顯縮小；門靜脈：12 cm，盆腔未見明顯異?！，F(xiàn)患者一般情況尚可，睡眠尚好，飲食正常。

反應(yīng)停由最初100 mg的劑量快速增加至每日300 mg，使用過程中Castleman's病未出現(xiàn)明顯反復(fù)與復(fù)發(fā)。在服用反應(yīng)停的過程中患者訴有無力、食欲下降，偶有末梢神經(jīng)炎的表現(xiàn)，但相對較輕，未給予特殊處理。短暫停藥癥狀可以緩解。在用藥期間，血生化、血常規(guī)、血沉均正常。脾臟明顯縮小。

2002年初——2004年住院治療——2006年3月25日開始用反應(yīng)停

起病 給予CHOP方案10次 反應(yīng)停300mg/d

2009年7 月——2010年2月 ——2017年2月

反應(yīng)停減至150mg/d 停用反應(yīng)停 目前未給治療

反應(yīng)停300 mg/d共使用40個月。反應(yīng)停150 mg/d共使用7個月。

患者累計化療藥用量：CTX總量7.4 g、VCR總量14.0 mg、長春瑞濱總量90 mg，人體白蛋白共3000 g。于2006年3月25日給予反應(yīng)停每日300 mg（100mg tid）。2009年7月份反應(yīng)停減至150 mg/d。反應(yīng)停使用時間47個月，反應(yīng)停應(yīng)用劑量總量：391500 mg。2010年2月以后停用至今。

2 討 論

MCD無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，MDACC的回顧性資料中，CHOP或CHOP類似聯(lián)合化療的治愈率為44%。有報告稱強的松±單一化療藥物（如環(huán)磷酰胺、瘤可然、2-CDA、維甲酸）有獲效者，也有用IFN-a，血漿置換，大劑量馬法蘭加自身干細(xì)胞移植，抗IL-6抗體，抗CD20單抗等的治療，由于MCD為一種較少見的疾病[2]，仍缺乏成熟的治療方案。Christoph P.J曾報告1例MCD病人，在CHOP和CHOP樣聯(lián)合化療、口服VP16等治療中，伴有IL-6水平下降，但仍間斷性乏力、發(fā)熱，同時血小板數(shù)下降，難耐化療，改反應(yīng)停200 mg/d。隨訪38周，癥狀緩解，血小板上升，完全緩解。Lee等報告1例37歲女性MCD病人，腹圍進行性增大，乏力，呼吸急促，體檢：腋淋巴結(jié)腫大、腹水、胸水、貧血、血小板低，應(yīng)用強的松60 mg/d，癥狀不能改善，腹水及胸水增多。由于心臟病變不能化療，選用反應(yīng)停200 mg/d，漸減激素，一個月后，癥狀明顯緩解。增加反應(yīng)停劑量至300 mg/d，無明顯副反應(yīng)，隨訪一年，情況良好，恢復(fù)工作。新近CinoiR.StarKey等報道1例MCD病人長期使用反應(yīng)停40個月，病情持續(xù)緩解，恢復(fù)正常工作，認(rèn)為MCD病人長期使用反應(yīng)停治療能持續(xù)緩解病情，耐受良好。筆者觀察患者在應(yīng)用反應(yīng)停治療后也出現(xiàn)了無力、食欲下降、四肢發(fā)麻等不適癥狀。在耐心勸說下堅持治療。劑量有調(diào)整。在反應(yīng)停開始治療的6年里，在其中的隨訪中，各項指標(biāo)均正常。包括：血生化，血常規(guī)，血沉。影像學(xué)：B超：肝臟正常，脾臟稍大；門靜脈、脾靜脈均正常。

沙利度胺的藥理作用：免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成、抗炎。

免疫調(diào)節(jié)：阻斷TNF-α刺激T細(xì)胞毒性、T細(xì)胞增殖，從而增加了IL-2、IFN-γ等產(chǎn)物的表達(dá)。

抗血管生成：可能通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生成 bFGF、VEGF等達(dá)到抗新生血管生成作用。

抗炎：通過下調(diào)細(xì)胞黏附因子的水平來減少白細(xì)胞的外滲，降低白細(xì)胞表面整合素亞基的合成，抑制白細(xì)胞的移行和黏附，從而減輕炎癥反應(yīng)。

國內(nèi)學(xué)者孫氏發(fā)現(xiàn)CUL4A是反應(yīng)停在前列腺腫瘤中的治療靶點，對我們是一個啟示。

反應(yīng)停的治療反應(yīng)及治療效果是明確的，主要是通過抗血管生成和免疫調(diào)整來達(dá)到治療目的。但是反應(yīng)停治療Castleman's病的療程如何以及停用反應(yīng)停后的后效應(yīng)能持續(xù)多久是值得我們思考和探討的[3]。在該患者停用反應(yīng)停的7年多以來，依然取得良好效果后，因患者不愿堅持治療而放棄，同時也有患者自己認(rèn)為已經(jīng)痊愈等因素。

在患者停用反應(yīng)停后，隨訪依然堅持，到目前已經(jīng)隨訪了15年余，一切穩(wěn)定，僅僅是脾臟稍大。治療的最早期有血白細(xì)胞減少，在3.0×6E左右，給一般處理改善。

該患者目前反應(yīng)停停藥已經(jīng)7年多，隨訪指標(biāo)基本正常。長期的隨訪在總結(jié)反應(yīng)停的治療效果以及Castleman's的治療反應(yīng)中都有重要意義。

參老文獻

[1]周 燕.多中心型Castleman病1例報道并文獻復(fù)習(xí)[J].中國小兒血液與腫瘤雜志,2016,21(3):162-165.

[2]宋 敏.多中心Castleman病的臨床診斷學(xué)特征并文獻復(fù)習(xí)[J].中華診斷學(xué)電子雜志,2017,5(1):55-58.

[3]趙銀英,周宇麒,馮定云,等.Castleman病一例并文獻復(fù)習(xí)[J].新醫(yī)學(xué),2015(6):403-409.

R57

B

ISSN.2095-8242.2017.40.7774.02

江滔

本文編輯：吳玲麗