酒石酸唑吡坦導(dǎo)致不寧腿綜合征1例

付 英，田亞云，敦昌平，顧 平，

（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院a.腦功能科；b.神經(jīng)內(nèi)科，河北石家莊050031）

酒石酸唑吡坦導(dǎo)致不寧腿綜合征1例

付 英a，田亞云b，敦昌平b，顧 平a，b

（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院a.腦功能科；b.神經(jīng)內(nèi)科，河北石家莊050031）

不寧腿綜合征；催眠藥和鎮(zhèn)靜藥；酒石酸鹽類

酒石酸唑吡坦是咪唑吡啶類催眠藥，其藥理作用為：選擇性的拮抗γ-氨基丁酸（GABA）A受體上的α1亞型，作用于GABA調(diào)節(jié)通道，導(dǎo)致氯離子通道開放，能增加細(xì)胞膜對氯離子通透性，使氯離子流入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞膜超極化，從而抑制睡眠中樞而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。酒石酸唑吡坦通過肝代謝，主要的酶是CYP3A4和CYP1A2，其非活性的代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿液（大約60%）和糞便（大約40%）排泄。唑吡坦對肝臟酶沒有誘導(dǎo)作用。在臨床上，年輕人唑吡坦劑量為10 mg，而老年人劑量應(yīng)該減半至5 mg。酒石酸唑吡坦增加非快速眼動睡眠2期和3期睡眠，很少影響快速眼動睡眠期，對正常睡眠結(jié)構(gòu)破壞較少，可縮短入睡潛伏期，增加睡眠連續(xù)性，增加總睡眠時間，比傳統(tǒng)的苯二氮卓艸類藥物更安全，而且半衰期短，起效快，很少產(chǎn)生耐藥，很少引起失眠反彈、停藥反應(yīng)和藥物依賴，具有較少的日間鎮(zhèn)靜和其他不良反應(yīng)［1］?，F(xiàn)報道服用酒石酸唑吡坦后出現(xiàn)不寧腿綜合征（restless leg sysdrome，RLS）1例。

患者，女，65歲。主因“間斷失眠20年，加重6個月”于2010年6月9日就診于我院門診?；颊?0年前無明顯誘因出現(xiàn)失眠，表現(xiàn)為入睡困難，睡眠淺，次日精力差，情緒可。間斷服用“艾司唑侖”有效。近6個月由于家事生氣后，失眠加重，每宿睡1～2小時，白天心煩，情緒不佳，有時心悸、頭昏、注意力不集中，記憶力減退。無打鼾、肢體不適、睡眠中腿抽動。服用“艾司唑侖”無效。既往有高血壓病史3年，服用苯磺酸左旋氨氯地平，血壓控制尚可。高脂血癥病史4年，無冠心病、糖尿病。家族中無失眠患者。查體：血壓125／70 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 k Pa），心率75次／min，查體未見明顯異常。輔助檢查：皮膚交感反應(yīng)未見異常。匹茲堡睡眠量表19分，90項(xiàng)癥狀量表208分，漢密爾頓焦慮14項(xiàng)、抑郁24項(xiàng)均為24分。經(jīng)顱多普勒超聲示：左大腦中動脈血流速度加快，左大腦前動脈血流速度加快，右基底動脈血流速度加快。血常規(guī)、甲狀腺功能、葉酸、維生素B12、腎功能均未見異常。診斷：失眠障礙，焦慮抑郁狀態(tài)，高血壓病，高脂血癥。給予草酸艾司西酞普蘭10 mg早1次、氯硝西泮1 mg晚1次，睡眠好，情緒逐漸恢復(fù)。1個月后，繼續(xù)服用草酸艾司西酞普蘭，間斷服用氯硝西泮，并于2011年7月停藥?；颊哂?012年7月4日再次因?yàn)槿胨щy半月而第二就診，情緒可，給予酒石酸唑吡坦10 mg晚1次，當(dāng)夜臥床時，雙腿出現(xiàn)難以名狀的不適感，患者活動或捶打雙腿后不適感可緩解。第2天停用唑吡坦后患者雙下肢不適癥狀消失，改用右佐匹克隆3 mg，癥狀未再出現(xiàn)，睡眠好?；颊咭蚴甙榍榫w不佳2個月再次于2013年7月19日第3次就診于我院，給予帕羅西汀20 mg早1次，酒石酸唑吡坦10 mg睡前服，服用唑吡坦后臥床睡眠時再次出現(xiàn)難以描述的雙腿不適感，患者活動或捶打雙腿后不適感可緩解，考慮其為RLS，加用普拉克索0.125 mg睡前服用后，雙腿不適癥狀消失，服藥1個月后停用唑吡坦和普拉克索，服用帕羅西汀半年后停藥。患者于2014年10月9日，因失眠自行服用家中的酒石酸唑吡坦5 mg晚1次，服藥當(dāng)晚再次出現(xiàn)不寧腿癥狀，停藥后癥狀再次消失，前來就診。

討論 RLS又稱Ekbom綜合征，是常見的感覺運(yùn)動障礙性疾病，患病率為0.1%～11.5%［2］，在西方人中發(fā)病率較亞洲人多，目前國內(nèi)尚無相關(guān)流行病學(xué)資料?；颊咴谝归g睡眠時或靜息狀態(tài)下出現(xiàn)雙下肢難以名狀的不適感，常被迫捶打或活動雙腿或下床走動才能緩解癥狀，夜間癥狀加重。RLS分為特發(fā)性和癥狀性兩種類型，大多數(shù)患者為原因不明的特發(fā)性RLS。癥狀性RLS則可見于遺傳、糖尿病、慢性腎衰竭、透析、缺鐵性貧血、葉酸和維生素B缺乏、周圍神經(jīng)病、帕金森病、妊娠、長期受涼、服用抗抑郁藥或飲用咖啡、酒精飲料等。

研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）可誘發(fā)或加重患者的RLS。最近一項(xiàng)研究［3-4］前瞻性隨訪服用第二代抗抑郁藥（帕羅西汀，艾司西酞普蘭，西酞普蘭和米氮平等）患者271例，服藥后出現(xiàn)新發(fā)RLS癥狀或使原有的RLS癥狀加重，1年隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，9%的患者報告由于服用抗抑郁藥物引起RLS問題。本例患者因慢性失眠，4年中就診4次，先后服用過艾司西酞普蘭和帕羅西汀兩種SSRI抗抑郁藥物，但患者每次RLS癥狀的出現(xiàn)均與應(yīng)用酒石酸唑吡坦相關(guān)，且停用后癥狀可消失，考慮患者RLS可能為酒石酸唑吡坦誘發(fā)的，而非由抗抑郁藥物誘發(fā)。患者第4次僅服用5 mg酒石酸唑吡坦，仍出現(xiàn)了RLS的癥狀。盡管目前我們尚未檢索到有關(guān)唑吡坦引起RLS的報道，但患者長期失眠期間，無雙下肢不適感，亦無糖尿病、貧血等病史，檢查甲狀腺功能、腎功能、維生素B12、葉酸水平均正常。所以排除使用唑吡坦可能加重了原有的RLS癥狀。

目前報道的酒石酸唑吡坦常見不良反應(yīng)為：殘留的白天鎮(zhèn)靜作用、頭痛、頭暈、口干、食欲不振、便秘、共濟(jì)失調(diào)；較少見的不良反應(yīng)有：乏力、胃腸道癥狀、性欲改變、皮膚癥狀。治療劑量可引起順行性遺忘、過度興奮、長期使用的依賴性和耐受性，嚴(yán)重時可出現(xiàn)呼吸抑制，尤其是過量合用其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑時［5］。這些不良反應(yīng)會增加車禍發(fā)生率，因此服藥后不宜操作機(jī)械及駕車［6］。在老年人中，則會增加摔倒和骨折發(fā)生率［7］。目前國內(nèi)和國際上有少數(shù)患者服用唑吡坦引起幻覺，感覺扭曲，夜間進(jìn)食，睡眠駕駛，夜行癥、睡眠相關(guān)飲食障礙等睡眠行為障礙的報道［6，8］。所以，應(yīng)用唑吡坦時，盡可能使用最低的有效劑量。女性患者和年齡較大的患者可能需要比男性及年輕患者較小的劑量。

RLS發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與鐵缺乏相關(guān)。鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體輔助因子，鐵攝取障礙可使多巴胺合成受限及多巴胺受體功能降低。而使用左旋多巴及多巴胺受體激動劑可補(bǔ)充多巴胺或激動多巴胺受體激動劑（普拉克索）［4］，可明顯緩解RLS的癥狀。相反，多巴胺受體拮抗劑、抗精神病藥物（奧氮平、喹硫平）可誘發(fā)RLS［9-10］。此患者第3次就診時出現(xiàn)RLS癥狀時，給予小劑量的普拉克索治療，癥狀也緩解，所以提示普拉克索可以治療藥物誘發(fā)的RLS。盡管右佐匹克隆與唑吡坦均屬于非苯二氮卓艸類藥物，但患者第2次服用唑吡坦出現(xiàn)RLS癥狀時，換用右佐匹克隆后癥狀消失，亦說明更換藥物是唑吡坦等誘發(fā)的RLS最佳選擇。

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R742.89

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1004-583X（2017）03-0259-02

10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.019

2016-11-14 編輯：王秋紅

顧平，Email：gpwh2000＠126.com