胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的內(nèi)科治療進(jìn)展

張 雨 陳旻湖 陳 潔

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(510080)

·特約文稿·

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的內(nèi)科治療進(jìn)展

張 雨 陳旻湖 陳 潔*

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(510080)

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNEN)是一類高度異質(zhì)的少見腫瘤，對于局部可切除的腫瘤，手術(shù)是惟一的根治性治療方式；而對于確診時(shí)已有局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，內(nèi)科治療是主要的治療方式。內(nèi)科治療包括生物治療、靶向治療和化學(xué)治療。在內(nèi)科治療藥物的選擇上需綜合考慮腫瘤功能狀態(tài)、生長抑素受體表達(dá)情況、病理分級(jí)、腫瘤分期和藥物毒性譜。

胰腺； 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤； 生物治療； 分子靶向治療； 化學(xué)治療

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms, NEN)是起源于具有胺前體攝取和脫羧功能的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一類高度異質(zhì)性的少見腫瘤，發(fā)病率近年來呈持續(xù)升高趨勢，達(dá)5.25/100 000。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNEN)約占NEN的4%～8%，60%以上的pNEN患者確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1-3]。NEN根據(jù)是否產(chǎn)生激素以及存在激素相關(guān)癥狀可分為功能性腫瘤和非功能性腫瘤。約30%～40%的pNEN為功能性腫瘤[4]，最常見的功能性pNEN為胰島素瘤，其次為胃泌素瘤，約25%的胃泌素瘤發(fā)生于胰腺。其他罕見的功能性pNEN(rare functional pancreatic neuroendo-crine tumors, RFTs)如舒血管腸肽瘤(VIPoma)、胰高血糖素瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)瘤等的發(fā)病率均在0.02/100 000以下。小部分pNEN與遺傳綜合征如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型(multiple endocrine neoplasia type 1, MEN-1)、VHL綜合征(Von Hippel-Lindau syndrome)等相關(guān)。約20%～30%的胃泌素瘤和小于5%的胰島素瘤或RFTs與MEN-1相關(guān)[5]。

根據(jù)2010年第4版世界衛(wèi)生組織(WHO)消化系統(tǒng)腫瘤病理的最新分類方法，NEN按分化程度可分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumors, NET)和分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)以及混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma, MANEC)。在分化程度的基礎(chǔ)上可進(jìn)一步按增殖活性將NEN分為3組：G1級(jí)，核分裂象數(shù)<2/10高倍視野和(或)Ki67指數(shù)≤2%；G2級(jí)，核分裂象數(shù)2～20/10高倍視野和(或)Ki67指數(shù)3%～20%；G3級(jí)，核分裂象數(shù)>20/10高倍視野和(或)Ki67指數(shù)>20%。其中G1、G2級(jí)為分化好的NET，G3級(jí)多為分化差的NEC/MANEC。少部分G3級(jí)腫瘤分化良好，Ki67指數(shù)介于20%～60%之間，且多發(fā)生在胰腺，這部分腫瘤目前尚無法按照2010年版WHO消化系統(tǒng)腫瘤病理分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。2013年我國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)專家組發(fā)布的共識(shí)建議將其命名為“高增殖活性的NET”，國外文獻(xiàn)常表述為分化好的G3 NET[6-8]。

由于pNEN的高度異質(zhì)性以及臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性，患者的個(gè)體化治療依賴于多學(xué)科的共同協(xié)作?，F(xiàn)有的治療方式包括內(nèi)科藥物治療、外科手術(shù)治療、放射介入治療、肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)等。內(nèi)科治療藥物包括生物治療藥物、分子靶向治療藥物和細(xì)胞毒化療藥物。根據(jù)治療目的可分為控制功能性pNEN激素相關(guān)癥狀的藥物和控制腫瘤生長的藥物。臨床醫(yī)師需結(jié)合腫瘤功能狀態(tài)、生長抑素受體表達(dá)情況、病理分級(jí)、腫瘤分期和藥物毒性譜進(jìn)行具體的藥物選擇。本文將針對pNEN的內(nèi)科治療作一系統(tǒng)概述。

一、主要藥物

1. 生物治療藥物：主要包括干擾素(IFN)α-2b和生長抑素類似物(somatostatin analogues, SSA)。IFN自20世紀(jì)80年代開始用于pNEN的治療，其可在一定程度上改善pNEN患者的臨床癥狀和生化指標(biāo)[9]，但既往研究樣本量均較小，且缺乏高水平的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究驗(yàn)證。2016年版歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS)指南推薦其與SSA聯(lián)合用于難治性功能性pNEN激素相關(guān)癥狀的控制[10]。

SSA通過與pNEN細(xì)胞膜表面的生長抑素受體(somatostatin receptor, SSTR)結(jié)合抑制激素釋放，從而改善激素過度分泌導(dǎo)致的癥狀。此外，SSA與受體結(jié)合后尚可通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡和血管生成相關(guān)信號(hào)通路而發(fā)揮直接抑瘤作用。SSTR屬于G蛋白偶聯(lián)受體，有5個(gè)亞型(SSTR1～5)，其中SSTR2和SSTR5是pNEN的優(yōu)勢受體[11]。臨床常用的SSA主要包括長效奧曲肽(octreotide LAR)和長效蘭瑞肽(lanreotide Autogel?)。這兩種藥物均通過與SSTR2/5結(jié)合而發(fā)揮作用。2014年發(fā)表的隨機(jī)雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究即CLARINET研究納入204例無功能性中高分化的轉(zhuǎn)移性胰腺、中后腸以及不明原發(fā)灶的NET患者，結(jié)果證實(shí)長效蘭瑞肽較之安慰劑能明顯延長分化良好的轉(zhuǎn)移性胰腸以及不明原發(fā)灶患者的中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)(18個(gè)月對未達(dá)到)；亞組分析提示長效蘭瑞肽治療無論是對于G1級(jí)還是G2級(jí)NET，無論肝轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷是否小于25%，均可有PFS獲益。CLARINET研究首次證實(shí)SSA可用于pNET抗腫瘤治療[12]。此外，可同時(shí)結(jié)合SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR5的新一代SSA長效帕瑞肽(pasireotide LAR)在抗腫瘤治療方面亦顯示出一定潛力。一項(xiàng)以癥狀控制率為首要觀察終點(diǎn)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，長效帕瑞肽在對激素分泌相關(guān)癥狀的控制上與長效奧曲肽等效，但與長效奧曲肽相比，長效帕瑞肽可使晚期功能性中高分化的胰腺、腸道、肝臟和不明原發(fā)灶NET患者在PFS方面獲益更多(11.8 個(gè)月對6.8個(gè)月)[13]。對于長效帕瑞肽的抗腫瘤作用仍需更大樣本量且以抗腫瘤療效為首要觀察終點(diǎn)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2. 靶向治療藥物：目前NEN治療領(lǐng)域最受關(guān)注的分子靶向治療藥物是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制劑依維 莫司(everolimus)和針對血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)受體信號(hào)通路的多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼(sunitinib)。上述兩種分子靶向藥物均已在晚期pNEN患者中完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并被證實(shí)可延長pNEN患者的PFS。2011年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(New England Journal of Medicine, NEJM)上的一項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入171例晚期分化良好的pNET患者，結(jié)果證實(shí)舒尼替尼較之安慰劑能顯著延長患者的中位PFS(11.4個(gè)月對5.5個(gè)月)[14]。發(fā)表于同期NEJM上的RADIANT-3研究納入410例晚期中高分化的pNET患者，結(jié)果證實(shí)依維莫司較之安慰劑也能明顯延長患者的中位PFS(11.0 個(gè)月對 4.6個(gè)月)；亞組分析提示依維莫司治療無論是 對于高分化還是中等分化患者均可有PFS獲益[15]。遺憾的是，上述兩項(xiàng)研究顯示舒尼替尼和依維莫司治療晚期pNET患者的客觀緩解率(objective response rate, ORR)均較低，分別為9.3%和5%。最新報(bào)道的關(guān)于上述兩項(xiàng)研究中患者總生存期(overall survival, OS)的結(jié)果顯示，不論是舒尼替尼還是依維莫司，治療后患者的中位OS均較安慰劑組有所提高，但差異均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與兩項(xiàng)研究均允許安慰劑組患者在疾病進(jìn)展后交叉入組藥物治療組有關(guān)[16-17]。

3. 細(xì)胞毒化療藥物：化療藥物對于不同分化程度的pNEN均有一定的療效，但是需根據(jù)腫瘤分化程度選擇不同的化療方案。鏈脲霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶(streptozocin/5-fluorouracil, STZ/5FU)或阿霉素可用于中高分化pNET的治療，ORR可達(dá)40%～70%，中位OS>2年，其中鏈脲霉素聯(lián)合阿霉素的ORR較STZ/5FU方案更高(69%對45%)，但鏈脲霉素聯(lián)合阿霉素的不良反應(yīng)更嚴(yán)重[9,18]。

近年來一系列以替莫唑胺(temozolomide)為基礎(chǔ)的化療方案治療晚期pNET患者的研究顯示，替莫唑胺單藥治療的ORR為8%[19]，替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱(CAPTEM)方案的ORR為20%～70%[20-23]，替莫唑胺聯(lián)合抗血管生成藥物如貝伐單抗或沙利度胺的ORR在33%～45%之間[24-25]。其中部分研究還發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)酶O-6甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O-6-methylguanine DNA methyltransferase, MGMT)表達(dá)缺失可能是替莫唑胺療效較好的預(yù)測因子[26-29]，但也有研究表明MGMT表達(dá)與替莫唑胺療效無關(guān)[21]。關(guān)于替莫唑胺為基礎(chǔ)化療方案治療晚期pNET患者的療效以及MGMT能否作為其療效預(yù)測分子，仍需大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，主要是順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷(EP)和順鉑或卡鉑聯(lián)合伊立替康(IP)方案，用于分化差的pNEC的一線化療。FOLFOX(奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣)或FOLFIRI(伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣)方案可作為pNEC患者一線化療進(jìn)展后的二線化療方案[10]。2013年發(fā)表的NORDIC研究納入252例接受過化療的食管、胃腸胰和不明原發(fā)灶的NEC患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案一線治療后的ORR為31%，中位OS為11個(gè)月。一線治療敏感而停藥3個(gè)月以上進(jìn)展的患者重新使用EP/IP方案化療的ORR仍可達(dá)到15%。且該研究提示以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的方案療效并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是Ki67指數(shù)<55%的NEC患者接受EP/IP方案化療的ORR明顯低于Ki67指數(shù)>55%的患者(15%對42%)，但Ki67指數(shù)<55%的NEC患者生存期較長(14個(gè)月對10個(gè)月)[30]。這一結(jié)果提示，對于Ki67指數(shù)<55%的NEC患者，可能需選擇鉑類為基礎(chǔ)化療方案以外的方案，如替莫唑胺為基礎(chǔ)的化療方案進(jìn)行治療[10]。

二、功能性pNEN激素相關(guān)癥狀控制的藥物治療

1. 胰島素瘤：胰島素瘤因過度分泌胰島素而導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血糖癥狀。目前控制胰島素瘤患者的低血糖癥狀最有效的藥物是二氮嗪(劑量50～300 mg/d，最高可用到600 mg/d)；SSTR陽性胰島素瘤患者尚可選用SSA類藥物，但由于SSA在抑制胰島素分泌的同時(shí)也會(huì)抑制胰高血糖素分泌，在胰高血糖素被過度抑制的情況下，患者的低血糖癥狀可能無法緩解甚至加重，故在使用SSA類藥物治療胰島素瘤時(shí)需密切監(jiān)測血糖。SSTR陰性的胰島素瘤患者則可選用IFNα-2b；對于某些難治性病例，可嘗試SSA增量或聯(lián)用IFNα-2b，也可選擇糖皮質(zhì)激素或mTOR抑制劑依維莫司[5]。

2. 胃泌素瘤：胃泌素瘤因過度分泌胃泌素、進(jìn)而作用于胃黏膜壁細(xì)胞導(dǎo)致胃酸分泌增多，最終引起Zollinger-Ellison綜合征，控制其酸相關(guān)癥狀的基礎(chǔ)藥物是質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)，可根據(jù)患者癥狀選擇每日一次或每日2次劑量的PPI。對于部分已手術(shù)切除病灶的患者，由于胃底、胃體腸嗜鉻樣細(xì)胞增多、進(jìn)而分泌過多組胺刺激壁細(xì)胞分泌胃酸而使其繼續(xù)遭受Zollinger-Ellison綜合征的困擾，這部分患者需繼續(xù)使用PPI抑制酸分泌，通常使用每日一次劑量的PPI即可有效控制癥狀[5]。

3. RFTs：RFTs激素相關(guān)癥狀的控制主要采用SSA類藥物作為一線治療。SSA一線治療效果不佳的患者可加用IFNα-2b。對于ACTH瘤患者，多巴胺激動(dòng)劑卡麥角林對抑制異位ACTH分泌也可能有一定療效[5,10,31]。

三、局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移pNEN的抗腫瘤藥物治療

根據(jù)2016年版ENETS指南，對于低腫瘤負(fù)荷、腫瘤穩(wěn)定或初診的G1級(jí)或Ki67指數(shù)≤10%的G2級(jí)pNET患者，首選SSA作為一線治療，進(jìn)展后可選用依維莫司或舒尼替尼，也可選用鏈脲霉素為基礎(chǔ)的方案或CAPTEM方案化療；而對于腫瘤負(fù)荷較高和(或)疾病處于進(jìn)展期的G2級(jí)pNET患者，首選鏈脲霉素為基礎(chǔ)的方案或CAPTEM方案化療，進(jìn)展后可選用依維莫司或舒尼替尼；對于G3 NET患者，首選鏈脲霉素為基礎(chǔ)的方案或CAPTEM方案化療，G3 NEC患者推薦EP方案化療作為一線治療。G3 NET或G3 NEC患者一線方案化療進(jìn)展后可選擇FOLFOX或FOLFIRI方案化療[10]。

四、最新pNEN藥物治療臨床試驗(yàn)進(jìn)展

在分化良好的pNET抗腫瘤治療方面，靶向藥物與化療序貫治療的順序研究、SSA作為一線治療有效后的維持治療或SSA增量作為標(biāo)準(zhǔn)劑量治療失敗后的二線治療、SSA聯(lián)合化療以及替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱是主要探索方向。而在分級(jí)較高的G3 NET 和G3 NEC的抗腫瘤治療方面，依維莫司聯(lián)合化療作為一線治療、依維莫司單藥作為一線治療有效后的維持治療或一線治療失敗后的二線治療是主要探索方向(表1)。

表1 正在進(jìn)行的pNEN主要藥物臨床試驗(yàn)

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(2016-12-28收稿)

Advances in Medical Treatment for Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms

ZHANGYu,CHENMinhu,CHENJie.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospital,SunYat-SenUniversity,Guangzhou(510080)

CHEN Jie, Email: chen0jie@hotmail.com

Pancreatic neuroendocrine neoplasm (pNEN) is a kind of rare neoplasms with high heterogeneity. Surgery is the first choice to cure local resectable tumor. However, for patients with local advanced tumor or distant metastasis, medical treatment is the main option. Medical treatment mainly encompasses biotherapy, targeted therapy and chemotherapy. Clinicians should make therapeutic option for patients based on the functional status and somatostatin receptor status of the tumor, tumor grade, tumor stage and drug toxicity profile.

Pancreas; Neuroendocrine Tumors; Biotherapy; Molecular Targeted Therapy; Chemotherapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.02.001

*本文通信作者，Email: chen0jie@hotmail.com