活血方劑防治骨科術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的機(jī)制研究進(jìn)展*

林江江，譚龍旺

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是一種慢性反復(fù)發(fā)作性疾病，與創(chuàng)傷、抗凝治療相關(guān)的大出血等有關(guān)，其臨床表現(xiàn)主要為疼痛、腫脹、紅腫、局部壓痛和淺靜脈怒張等[1]。骨科術(shù)后VTE的發(fā)病率高達(dá)40%～60%，VTE會降低骨科術(shù)后患者生活質(zhì)量，甚至可誘發(fā)肺栓塞（pulmonary embolism，PE）導(dǎo)致患者死亡[2]。中醫(yī)氣血理論對VTE的形成和預(yù)防具有重要的指導(dǎo)作用，活血方劑防治圍手術(shù)期血栓前狀態(tài)（post-thrombotic syndrome，PTS）和下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）有獨(dú)特優(yōu)勢且療效顯著。筆者對中醫(yī)活血方劑防治VTE的相關(guān)研究進(jìn)行整理，分析其治療原理及優(yōu)勢，探討中醫(yī)“氣血理論”與骨科術(shù)后VTE的相關(guān)性，以期為活血方劑防治骨科術(shù)后VTE提供參考。

1 病因病機(jī)

氣為血之帥，血為氣之母，氣血行于脈中。氣血是人體生命活動的基本物質(zhì)和動力源泉，是臟腑、經(jīng)絡(luò)生理與病理的物質(zhì)基礎(chǔ)。中醫(yī)氣血理論對VTE的形成和預(yù)防具有指導(dǎo)作用。“氣血不和”是疾病發(fā)生的基本病機(jī)，如《素問·調(diào)經(jīng)論篇》所云：“血?dú)獠缓?，百病乃變化而生”。血瘀與水液代謝失常、血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)?！堆C論》云：“又有瘀血流注亦發(fā)腫脹者，乃血變成水之證。”氣血失和與血管受損（結(jié)構(gòu)、功能異常等）有關(guān)。正如《醫(yī)學(xué)入門》所言：“脈乃氣血之體，氣血乃脈之用也?！爆F(xiàn)代大量實(shí)驗(yàn)研究從不同方面、不同層次闡釋了氣與血、氣與脈、血與脈的關(guān)系，為從氣血理論預(yù)防VTE奠定了基礎(chǔ)。李紅梅等[3]以“氣為血之帥，血為氣之母”的思想提出“線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)偶聯(lián)”，其認(rèn)為“線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)偶聯(lián)”穩(wěn)態(tài)失常是疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ)。與“血?dú)獠缓?，百病乃變化而生”思想不謀而合。劉建勛等[4]通過模擬氣虛、血瘀、脈弱病理狀態(tài)發(fā)現(xiàn)：“氣”“血”與“脈”通過不同的作用機(jī)制相互關(guān)聯(lián)、相互影響。張偉等[5]研究表明益氣活血方可通過多途徑、多靶點(diǎn)的整體調(diào)節(jié)作用，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減輕血管壁炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管新生，從而治療多種血液疾病。

中醫(yī)學(xué)將VTE歸于“股腫”“脈痹”的范疇，VTE主要與氣血不和有關(guān)，以氣虛血瘀為基本病機(jī)。一是氣血虧虛，濡養(yǎng)功能失調(diào)，使得氣血不能濡養(yǎng)血脈，脈道失養(yǎng)，不榮則痛；或氣虛推動失常，無力推動血行，致使血瘀于脈而成瘀血，氣血運(yùn)行不暢，不通則痛。二是脈絡(luò)受損，氣機(jī)升降失常，致使血瘀水停，氣化不利，津液停滯于脈，故而肢體腫脹。三是血瘀日久生痰，痰瘀凝結(jié)于脈；或血瘀日久致使脈道受損出血，血液阻塞經(jīng)脈而成股腫。治療當(dāng)以活血化瘀，溫陽利水為主[6-8]。而急性靜脈血栓栓塞癥由“絡(luò)風(fēng)內(nèi)動”引起，是在氣血不和的基礎(chǔ)上，感受熱毒、痰濕、風(fēng)邪等引動內(nèi)風(fēng)，致使血液瘀滯、脈道受損，血脈攣急不通；或因氣血虧虛失于濡養(yǎng)，引動伏風(fēng)而成股腫，治療當(dāng)以治風(fēng)、調(diào)氣血同舉[9-10]。

2 活血方劑防治VTE的作用機(jī)制

導(dǎo)致骨科術(shù)后VTE發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)為血管內(nèi)皮損傷、血流停滯和血液高凝[2]。研究[11]表明，出血性休克、組織損傷、內(nèi)皮功能障礙、血小板功能障礙、凝血酶生成不當(dāng)、纖維蛋白原耗竭、纖溶失調(diào)、炎癥反應(yīng)等是導(dǎo)致VTE發(fā)生的主要原因。骨科術(shù)后血液中纖溶系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)被激活，凝血酶原活性增強(qiáng)，纖維蛋白凝塊降解增多，D-二聚體分子（D-D）釋放增多，血液呈高凝狀態(tài)；或因創(chuàng)傷導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，血小板活性增強(qiáng)，聚集在破損的血管表皮上，發(fā)揮凝血作用；或因感染、損傷等因素導(dǎo)致炎癥因子釋放增多后，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，血管缺血缺氧，導(dǎo)致血液濃縮；以上因素均可導(dǎo)致VTE[2，11]?；钛絼┛赏ㄟ^影響纖溶系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)，修復(fù)血管內(nèi)皮損傷，改善血小板功能及抑制炎癥因子釋放等過程，抑制D-D的形成、血小板激活、聚集、黏附和釋放，降低凝血酶活性、機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血液高凝狀態(tài)及血流動力，從而實(shí)現(xiàn)防治VTE的目的。

2.1 活血方劑對D-D的影響 D-D是纖維蛋白酶溶解過程中交聯(lián)纖維蛋白凝塊降解產(chǎn)生的，D-D的存在提示血管內(nèi)凝血，臨床上D-D常用于VTE的監(jiān)測和排除[12]?，F(xiàn)有研究表明，補(bǔ)氣活血方可通過抑制纖維蛋白溶解，降低血漿中D-D水平，改善血液微循環(huán)，緩解全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血液高凝狀態(tài)，降低VTE的發(fā)生概率[13-14]?；钛娇赏ㄟ^各種途徑調(diào)控血清D-D水平、水液代謝及電解質(zhì)平衡，加速血液流動及水液代謝，改善機(jī)體水液代謝障礙，消除肢體腫脹[15-16]。活血方劑可增強(qiáng)纖溶酶原激活因子（tPA）和纖溶酶原（PLG）活性，加速抗凝血酶原（AT）-Ⅲ、蛋白C（PC）滅活，降低血液D-D分子水平，增強(qiáng)血液流動性，從而達(dá)到預(yù)防血栓的目的[17]。綜上所述，活血方劑對D-D影響主要是通過影響纖溶系統(tǒng)、水液代謝及血液黏稠度實(shí)現(xiàn)的。

2.2 活血方劑對血小板的影響 血小板（PLT）活性增強(qiáng)是血栓形成前常見的病理反應(yīng)。血小板通過黏附在受損血管處未覆蓋的細(xì)胞外基質(zhì)上，聚集并增強(qiáng)凝血，從而形成局部血栓[18]。近年來研究[19]發(fā)現(xiàn)，血小板聚集引起靜脈血栓可能與其所含炎癥小體活化有關(guān)，抑制炎癥小體活化環(huán)節(jié)可能成為預(yù)防和治療DVT的潛在靶點(diǎn)。活血方劑可通過不同途徑降低炎癥小體活性，降低血栓發(fā)生的風(fēng)險。朱欣佚等[8]研究表明血可舒浸膏可通過抑制二磷酸腺苷（ADP）、血小板活化因子（PAF）、花生四烯酸（AA）等途徑，阻斷PLT釋放血栓素（TXA2）、β-血小板球蛋白（β-TG）、5-羥色胺（5-HT）、血小板第Ⅳ因子（PF4）等炎癥小體，改善血小板的功能，最終達(dá)到預(yù)防血栓發(fā)生的目的。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[20-23]證明，通脈湯、桃紅四物湯、血塞通（主要成分為三七總皂苷）、補(bǔ)陽還五湯等活血方可通過下調(diào)ADP誘導(dǎo)pERK2/p-p38蛋白通路，降低TXA2/前列環(huán)素（PGI2）比值，抑制血小板激活與聚集、血細(xì)胞黏附等生物學(xué)效應(yīng)，從而發(fā)揮抗血栓形成的作用。綜上所述，活血方劑可通過不同途徑、多靶點(diǎn)降低血小板炎癥小體的釋放，改善血小板功能，抑制血小板、紅細(xì)胞激活、聚集、黏附和釋放，改善血液流動性，從而達(dá)到預(yù)防血栓的目的。

2.3 活血方劑對炎癥因子的影響 近年來研究已經(jīng)證實(shí)炎癥反應(yīng)與凝血障礙有著密切的聯(lián)系。炎癥反應(yīng)能改變血栓形成中的凝血功能障礙，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和血小板活化，從而增加幾種血栓前因子和抗纖維蛋白溶解因子的分泌，導(dǎo)致靜脈血栓形成[24]。劉利濤等[25]研究表明補(bǔ)中益氣湯合五味消毒飲能夠改善老年下肢骨折術(shù)后炎癥指標(biāo)，降低手術(shù)切口感染概率，還可調(diào)節(jié)機(jī)體抗凝因子及纖溶系統(tǒng)，從而達(dá)到預(yù)防血栓的目的。研究[26-29]表明，苦碟子注射液、祛瘀生新湯、益氣活血通絡(luò)湯、丹紅化瘀口服液等活血方劑的有效成分可與多個蛋白靶點(diǎn)結(jié)合，下調(diào)PI3K-Akt、TNF和HIF-1等信號通路，減少C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）及腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎癥因子水平，從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)、降低VTE發(fā)生的目的。綜上所述，炎癥因子在靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用，而活血方劑能顯著降低骨科術(shù)后傷口感染及血管炎癥反應(yīng)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞和血小板活化，降低炎癥因子的水平，從而降低血栓發(fā)生的風(fēng)險。

2.4 活血方劑對凝血酶的影響 凝血酶代表了血液的凝血能力，有助于描述VTE各種風(fēng)險因素的累積效應(yīng)[30]?，F(xiàn)有研究[31]表明，補(bǔ)陽還五湯及其有效組分生物堿、苷可通過抑制凝血酶誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）活化的PKCα途徑，抑制血漿纖溶酶原激活抑制劑1（PAI-1）釋放及細(xì)胞組織因子（TF）、組織因子途徑抑制物mRNA（TFPI mRNA）表達(dá)，使VEC的抗凝、纖溶作用趨于正常，從而達(dá)到血栓預(yù)防的目的。劉青峰等[26]研究表明脈血康膠囊（主要成分為水蛭素）能特異性抑制凝血酶活性，阻止凝血酶催化的抗凝反應(yīng)及凝血酶誘導(dǎo)的血小板反應(yīng)，達(dá)到血栓預(yù)防的目的。綜上所述，活血方可通過抑制凝血酶活性，使血液中抗凝、纖溶系統(tǒng)作用趨于正常，從而降低血栓的發(fā)生率。

2.5 活血方劑對VEC的影響 VEC具有控制凝血、炎癥、微循環(huán)和屏障等功能。這些功能對血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)和氧氣輸送至關(guān)重要。內(nèi)皮細(xì)胞在生理上具有積極的抗血栓作用，可防止損傷部位的血栓在整個血管中游走[11]。研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，活血化瘀方劑可通過抑制NF-κB蛋白表達(dá)和組織因子（TF）活性，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生黏附分子（NF-κB p65、VCAM-1）和釋放酶類（TF mRNA），改善內(nèi)皮細(xì)胞損傷和缺氧狀態(tài)，增強(qiáng)局部停滯濃縮血液流動性、維持血管舒張功能從而起到預(yù)防血栓的作用。侯彥杰等[34]研究表明活血方劑可通過抑制Notch2蛋白與Hes-1通路結(jié)合，下調(diào)Notch信號通路表達(dá)，抑制炎癥因子釋放、提高自由基酶活性和降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，恢復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低血栓形成風(fēng)險。研究[5,35]表明，補(bǔ)陽還五湯、當(dāng)歸補(bǔ)血湯可促進(jìn)蛋白激酶B（Akt）磷酸化誘導(dǎo)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達(dá)，抑制凝血酶誘導(dǎo)的組織因子（TF）表達(dá)，促進(jìn)血管新生，恢復(fù)血管內(nèi)皮功能，從而降低血栓的形成風(fēng)險?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[36-37]表明，補(bǔ)陽還五湯對血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)主要是與激活PI3K/Akt、JAK/STAT及P38MAPK、ERK1/2蛋白通路有關(guān)。綜上所述，活血方劑可通過多種蛋白通道抑制血管內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷，恢復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制血栓的形成。

3 小結(jié)與展望

氣血不和是引起骨科術(shù)后VTE的基本病因病機(jī)，目前眾多研究人員從不同方面、不同層次通過臨床觀察和實(shí)驗(yàn)研究等證明了活血方劑預(yù)防骨科術(shù)后VTE確有療效，并揭示了其作用機(jī)制?；钛絼╊A(yù)防骨科術(shù)后VTE的作用機(jī)制主要包括五方面：（1）影響血液纖溶和凝血系統(tǒng)，增強(qiáng)纖溶酶活性，抑制纖維蛋白降解，改善血液高凝狀態(tài)；（2）通過不同途徑、多個靶點(diǎn)改善血小板功能，抑制血小板、紅細(xì)胞激活、聚集、黏附和釋放，增強(qiáng)血液流動性；（3）促進(jìn)藥物有效成分與多個靶點(diǎn)蛋白結(jié)合，抑制CRP、IL-6、IL-8及TNF-α的釋放，減輕血管局部炎癥反應(yīng)；（4）抑制凝血酶活性，影響血液纖溶系統(tǒng)和血小板聚集；（5）下調(diào)各種蛋白通道活性，降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷狀態(tài)。

目前針對活血方劑預(yù)防骨科術(shù)后VTE仍存在不足：（1）血栓形成和發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，是血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)力學(xué)改變等綜合因素影響的結(jié)果。“氧化應(yīng)激-炎癥-凝血之惡性交互網(wǎng)絡(luò)”可能是其發(fā)生的主要機(jī)制?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)預(yù)防血栓主要通過干預(yù)血栓形成過程的某一環(huán)節(jié)或靶點(diǎn)進(jìn)行治療，中藥湯劑具有整體調(diào)節(jié)作用，而中醫(yī)藥能否阻斷“氧化應(yīng)激-炎癥-凝血之惡性交互網(wǎng)絡(luò)”是有效抗血栓的重要突破口[38]。（2）目前關(guān)于凝血酶相關(guān)文獻(xiàn)主要集中在凝血酶基因缺失或者基因突變導(dǎo)致血栓的發(fā)生，而中醫(yī)藥相關(guān)臨床及基礎(chǔ)研究基本缺失，這可作為新的研究方向[39]。（3）骨科手術(shù)術(shù)中出血、術(shù)中輸血及組織損傷是VTE的重要原因之一，目前尚缺乏活血方劑改善患者血紅蛋白、輸血后血栓及軟組織恢復(fù)情況的臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展。（4）中藥方劑組成復(fù)雜，每種中藥都有各自作用靶點(diǎn)和作用通道，因此中藥方劑對VTE呈現(xiàn)多靶點(diǎn)、多通道的作用特點(diǎn)。故而對每個作用靶點(diǎn)和通道的特異性不強(qiáng)，無法對應(yīng)中醫(yī)“病證結(jié)合、方證對應(yīng)”原則。（5）氣血是人體生命活動的基本物質(zhì)，氣血功能異常對人體生理病理都有重大意義。目前對氣血理論的認(rèn)識不足，現(xiàn)代機(jī)制不清，無法應(yīng)用氣血理論對疾病的發(fā)生發(fā)展、治療進(jìn)行合理解釋。

隨著對氣血理論、活血方劑的研究進(jìn)一步深入，活血方劑防治VTE的研究將更加完善，這將更加全面揭示“氣為血之帥，血為氣之母”及“氣血行于脈中”等中醫(yī)氣血理論與VTE的關(guān)系，也將為中醫(yī)藥治療VTE提供參考依據(jù)，從而獲得最佳治療效果。