低分子肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效

趙正云，劉麗燕，陳月美，梁 進，劉麗麗，鄭 君，丁春桃(佛山市南海區(qū)第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 南海 528248 )

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指與同一配偶發(fā)生連續(xù)3次或3次以上的自然流產(chǎn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因復(fù)雜，可與染色體異常、母體生殖道異常、母體內(nèi)分泌異常、免疫功能異常、生殖道感染及宮頸機能不全等因素相關(guān)，部分無明顯原因。對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療，其治療方法較多，如抗凝療法、主動免疫療法、被動免疫療法及中醫(yī)中藥療法等。但是，目前臨床對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療方法仍存在一定爭議[1]。為此，本研究探討低分子肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2014 年5月至2016年8月佛山市南海區(qū)第六人民醫(yī)院收治的不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者112例。納入標準：1)近3年自然流產(chǎn)至少2次；2)夫婦染色體無異常，抗HLA-Ⅰ/Ⅱ抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體及心磷脂抗體檢測結(jié)果均陰性；3)妊娠期女性內(nèi)分泌指標無異常，既往無缺陷及自身免疫性疾病，無冠心病、高血壓等；4)妊娠期女性入組前90 d未口服任何避孕藥物、促纖溶藥物以及抗凝藥物等；5)患者及其家屬均對本研究知情，并簽署知情同意書。排除標準：1)子宮畸形，生殖道感染，男方精液異常；2)患有嚴重的心、肝、腎疾病等；3)腫瘤患者。將112例患者按隨機數(shù)字表法分為2組：對照組56例，年齡(29.68±4.18)歲，孕次(3.30±0.75)次，體質(zhì)量(58.19±6.35)kg，孕5周。治療組56例，年齡(29.13±4.56)歲，孕次(3.19±0.70)次，體質(zhì)量(58.78±6.46)kg，孕5周。2組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

2組均采用常規(guī)治療，包括黃體酮、絨毛膜促性腺激素、維生素E、葉酸等治療。在此基礎(chǔ)上，治療組采用低分子肝素4000 U臍周皮下注射，2 次·d-1，并密切觀察患者腹部皮下注射部位瘀斑、硬結(jié)及是否有滲血情況，是否有陰道流血、皮膚瘀點、瘀斑等出血情況。定期復(fù)查血常規(guī)、凝血功能、D-二聚體，如出現(xiàn)血小板減少50%、活化部分凝血活酶時間(APTT)升高>1.5倍、凝血酶時間(TT)升高>4倍的3種情況中任意1種情況即停止使用低分子肝素鈉注射液。2組治療至孕12周。

1.3 觀察指標

觀察2組治療前后血清Th1型細胞因子[干擾素-γ(INF-γ)]、Th2型細胞因子[白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-10(IL-10)]和血漿D-二聚體、前列環(huán)素2、血栓素A2及活產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 2組活產(chǎn)率的比較

治療組活產(chǎn)48例，活產(chǎn)率為85.71%；對照組活產(chǎn)40例，活產(chǎn)率為71.43%。治療組活產(chǎn)率明顯高于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后血清IL-4、IL-10、INF-γ水平的比較

2組治療前血清IL-4、IL-10、INF-γ水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與同組治療前比較，2組治療后血清IL-4、IL-10水平均明顯升高，血清INF-γ水平明顯降低，均P<0.05；與對照組比較，治療組治療后血清IL-4、IL-10、INF-γ水平均明顯降低，P<0.05。見表1。

表12組治療前后血清IL-4、IL-10、INF-γ水平的比較

組別n時間IL-4IL-10IFN-γ治療組56治療前21．67±2．2354．24±5．46122．61±11．91治療后42．37±3．13?#106．35±6．31?#97．32±7．68?#對照組56治療前21．58±2．3454．14±5．59122．46±11．73治療后57．35±4．01?121．83±7．32?109．24±9．89?

*P<0.05與同組治療前比較，#P<0.05與對照組治療后比較。

2.3 2組治療前后血漿D-二聚體、前列環(huán)素2、血栓素A2水平的比較

2組治療前血漿D-二聚體、前列環(huán)素2、血栓素A2水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與同組治療前比較，2組治療后血漿D-二聚體、前列環(huán)素2、血栓素A2水平均明顯降低，均P<0.05；與對照組比較，治療組治療后血漿D-二聚體、前列環(huán)素2、血栓素A2水平均降低更明顯，均P<0.05。見表2。

組別n時期D-二聚體ρ/(μg·L-1)前列環(huán)素2ρ/(ng·L-1)血栓素A2ρ/(ng·L-1)治療組56治療前511．52±30．22145．26±20．98138．56±20．88治療后209．11±18．34?#76．13±15．21?#82．13±18．84?#對照組56治療前520．82±30．14144．14±19．55136．24±20．86治療后498．47±20．16?137．23±17．57?122．01±21．81?

*P<0.05與同組治療前比較，#P<0.05與對照組治療后比較。

3 討論

不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是一種多因素參與的復(fù)雜性疾病，其發(fā)病機制至今尚不十分清楚治療難度較大，不僅加重患者的心里壓力，還增加其經(jīng)濟負擔，影響其生活質(zhì)量。

低分子肝素是臨床常用的抗凝藥物，對胎兒影響較小，具有一定的抗Xa/Ⅱa活性，半衰期較長，生物利用度較高，且對血小板功能、脂質(zhì)代謝及血漿活化部分凝血酶原時間等影響不大，目前多認為是首選抗凝藥物[2-3]。不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者孕早期出現(xiàn)滋養(yǎng)細胞增殖和侵襲能力不足的現(xiàn)象，容易出現(xiàn)胚胎發(fā)育異常和流產(chǎn)。低分子肝素可對滋養(yǎng)細胞凋亡途徑進行抑制，對滋養(yǎng)細胞增殖發(fā)揮調(diào)節(jié)和促進作用，有利于保護胎兒正常生長。同時，低分子肝素還有免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制作用，可降低淋巴細胞和多核白細胞活性，減輕炎癥反應(yīng)，有效激活補體，對肥大細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子進行抑制，并抑制白細胞介素-4。同時，低分子肝素還可保護胚胎免受免疫攻擊，有效提高活產(chǎn)概率[4-5]。本研究結(jié)果顯示，治療組活產(chǎn)率明顯高于對照組(85.71% 比71.43%，P<0.05)。2組治療前血清IL-4、IL-10、INF-γ水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組比較，治療組治療后血清IL-4、IL-10、INF-γ水平均明顯降低(P<0.05)。2組治療前血漿D-二聚體、前列環(huán)素2、血栓素A2水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組比較，治療組治療后血漿D-二聚體、前列環(huán)素2、血栓素A2水平均降低更明顯(均P<0.05)，提示低分子肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效顯著，可有效促進胚胎生長發(fā)育，改善妊娠結(jié)局，但必須加強用藥監(jiān)測，從而保障圍產(chǎn)兒安全。

[1] 陳映婷，郭晴虹.丙種免疫球蛋白聯(lián)合低分子肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2014，21(3)：49-50，53.

[2] 趙立榮.低分子肝素聯(lián)合阿司匹林、滋腎育胎丸治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察[J].當代醫(yī)學，2015，21(18)：148-149.

[3] 王慧娟.肝素聯(lián)合阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效及外周血PAI-1和t-PA的變化[D].天津：天津醫(yī)科大學，2014.

[4] 李泰康.低分子肝素鈉在不明原因的復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)中的應(yīng)用效果分析[J].海峽藥學，2017，29(1)：147-148.

[5] Bernardi L A，Plunkett B A，Stephenson M D.Is chromosome testing of the second miscarriage cost saving? A decision analysis of selective versus universal recurrent pregnancy loss evaluation[J].Fertil Steril，2012，98(1)：156-161.