非酒精性脂肪性肝病的潛在新療法

謝 曉， 陸倫根

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化科， 上海 200080)

非酒精性脂肪性肝病的潛在新療法

謝 曉， 陸倫根

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 消化科， 上海 200080)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病，其與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗和2型糖尿病相關(guān)。脂質(zhì)的沉積、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)均可導(dǎo)致NAFLD的形成，但是具體形成機(jī)制尚不明確。隨著對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制的深入研究，巨噬細(xì)胞、氧化應(yīng)激、腸道菌群種類(lèi)等均影響NAFLD的形成，相應(yīng)的調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化、抗氧化劑類(lèi)胡蘿卜素及抗腫瘤壞死因子的使用可以阻止或者延緩NAFLD的進(jìn)程。綜述了NAFLD潛在新療法的研究進(jìn)展。

非酒精性脂肪性肝病； 治療； 綜述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界最流行的慢性肝病之一，是除外過(guò)量飲酒或其他因素導(dǎo)致脂肪在肝臟聚積的表現(xiàn)，其根本原因?yàn)槟芰考爸緮z入與利用的不均衡。主要包括單純性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。NAFLD的發(fā)生率為20%～30%，發(fā)達(dá)國(guó)家比率更高，在成人中可達(dá)33%，兒童和孕婦中比例為30%。其中NASH和肝硬化分別占10%～20%和2%～3%。肥胖癥患者合并單純性脂肪肝、NASH、肝硬化的概率分別為60%～90%、20%～25%、2%～8%，2型糖尿病合并NAFLD及高脂血癥合并NAFLD的概率分別為28%～55%和27%～92%[2]。NAFLD通常是無(wú)癥狀的，與肥胖相關(guān)的代謝綜合征相關(guān)，且與代謝綜合征互為因果，因此治療NAFLD的同時(shí)治療其相關(guān)代謝綜合征也尤為重要[3]。然而NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，二次打擊學(xué)說(shuō)可用來(lái)解釋NASH，第一次打擊為胰島素抵抗及過(guò)多脂質(zhì)堆積。第二次打擊包括氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化及線粒體功能障礙[4]。隨著對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制的深入研究，多重因素可導(dǎo)致NAFLD的形成，包括胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀況、生活方式、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、感染及腸道微生物的改變等，且已進(jìn)一步深入研究至分子層面[5]，相應(yīng)的產(chǎn)生多種新的潛在治療NAFLD的方法。

1 NAFLD的發(fā)病機(jī)制

1.1 胰島素抵抗(IR) IR對(duì)NAFLD的進(jìn)程至關(guān)重要。相較于NAFL其在NASH中更普遍。研究[6]表明70%～80%的肥胖及糖尿病患者存在IR。IR主要通過(guò)促進(jìn)脂肪分解和高胰島素血癥這兩方面導(dǎo)致脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)的蓄積。胰島素可以抑制脂肪組織的分解，在IR的狀態(tài)下，這種抑制功能減弱，血液中游離脂肪酸(FFA)增多，導(dǎo)致過(guò)多的FFA在肝臟蓄積[4]。一方面肝臟合成TG增加，導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪沉積。另一方面肝臟中FFA的堆積激活絲氨酸激酶，阻斷胰島素信號(hào)通路，導(dǎo)致IR進(jìn)一步加重。脂肪組織不僅是全身脂質(zhì)儲(chǔ)存器官，更是內(nèi)分泌器官，可以分泌激素和多種脂肪因子，如脂聯(lián)素和瘦素[7]。其中脂聯(lián)素肝臟脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽，可以調(diào)節(jié)脂肪酸氧化、抑制脂質(zhì)的堆積，增加胰島素敏感性，抗炎及抗動(dòng)脈粥樣硬化[8]。與其他脂肪因子不同, 隨著脂質(zhì)的堆積, 脂聯(lián)素的分泌反而減少。伴有IR的肥胖患者其血清脂聯(lián)素水平顯著下降, 脂肪組織中的脂聯(lián)素基因也呈低表達(dá), 而血清抵抗素水平則顯著升高, 近年來(lái)相關(guān)研究[7]證實(shí)NAFLD患者血清脂聯(lián)素水平較非NAFLD患者水平低。低脂聯(lián)素?fù)p害脂肪酸的代謝，促進(jìn)肝臟慢性炎癥的形成，因此脂聯(lián)素可以延緩NAFLD患者肝臟炎癥和纖維化的進(jìn)展。此外，IR形成高胰島素血癥，將會(huì)抑制肝臟脂肪酸氧化、減少極低密度脂蛋白的合成和分泌，導(dǎo)致脂肪的蓄積和脂毒性的形成[9]。同時(shí)細(xì)胞自噬也可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，在肝臟脂肪變性時(shí)細(xì)胞自噬減弱，因此形成惡性循環(huán)[10]。綜上，脂聯(lián)素可以改善IR，防止肝臟炎癥、肝纖維化和NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展，從而成為潛在治療NAFLD的方法。

1.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激與衰老、癌變及動(dòng)脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)，是機(jī)體產(chǎn)生氧自由基(ROS)或活性氮等活性物的能力與抗氧化能力失衡造成的細(xì)胞損傷[11]。細(xì)胞中線粒體、微粒體和過(guò)氧化物酶體均可產(chǎn)生ROS，其中線粒體是氧化應(yīng)激和ROS形成的主要部位。肝臟通過(guò)線粒體脂肪酸氧化以及細(xì)胞色素P450 2E1和細(xì)胞色素P450 4Aω氧化產(chǎn)生ROS[12]。在生理狀況下由于氧化及抗氧化反應(yīng)處于穩(wěn)態(tài)平衡，ROS的水平很低，發(fā)生NAFLD時(shí)，脂質(zhì)堆積使血清FFA增多, 肝臟對(duì)FFA攝取增加使線粒體β氧化速度增加，ROS的產(chǎn)生增多, 超過(guò)抗氧化系統(tǒng)的清除能力，導(dǎo)致過(guò)多的ROS在體內(nèi)蓄積，引起肝細(xì)胞凋亡及細(xì)胞核和線粒體DNA的損傷，導(dǎo)致線粒體超微結(jié)構(gòu)改變，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能的完整性，釋放促炎因子[13]。同時(shí)線粒體結(jié)構(gòu)的損傷影響線粒體功能，導(dǎo)致呼吸鏈障礙，從而加劇FFA在肝內(nèi)堆積和肝脂肪變性，加重IR，進(jìn)一步進(jìn)展為NASH及肝細(xì)胞癌[14]，形成惡性循環(huán)。此外ROS還可與多聚不飽和脂肪酸作用啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，生成丙二醛和壬烯兩個(gè)強(qiáng)毒力的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，其半衰期較ROS更長(zhǎng), 且能彌散到細(xì)胞內(nèi)外其他靶點(diǎn), 擴(kuò)大氧化應(yīng)激的損害[15]。

1.3 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞/Kupffer細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞共同促進(jìn)NASH的進(jìn)展，因而成為潛在治療靶點(diǎn)。巨噬細(xì)胞是自然免疫的重要組成部分，肝臟巨噬細(xì)胞包括肝臟定植Kupffer細(xì)胞及骨髓招募巨噬細(xì)胞，是分泌炎癥介質(zhì)如TNFα、IL-1β的主要免疫細(xì)胞，與肝臟損傷和修復(fù)、炎癥及腫瘤的發(fā)生有關(guān)，可導(dǎo)致IR及NASH[16]。巨噬細(xì)胞大多存在于肝竇中，約占肝細(xì)胞總數(shù)的10%，分為M1型和M2型，M1型又稱(chēng)“經(jīng)典激活”促炎巨噬細(xì)胞，主要分泌促炎因子如TNFα、 IL-6及IL-1β，在炎癥早期承擔(dān)著重要作用。一般通過(guò)IFNγ及細(xì)菌脂多糖(LPS)活化。M2型又稱(chēng)“選擇性激活”抗炎巨噬細(xì)胞，分泌抗炎因子如IL-4、IL-13，通過(guò)輔助性T淋巴細(xì)胞2的細(xì)胞因子如IL-4、IL-13及免疫復(fù)合物等進(jìn)行活化，M2型可抑制炎癥反應(yīng)以及修復(fù)組織[17]。因而M1和M2型巨噬細(xì)胞與炎癥反應(yīng)及多種代謝疾病相關(guān)，包括肥胖、IR及NAFLD。發(fā)生NAFLD時(shí)，過(guò)多脂肪酸在肝內(nèi)堆積可以激活巨噬細(xì)胞，使IR、肝臟炎癥及肝臟的纖維化加重。

1.4 腸道微生物 越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道微生物與NASH密切相關(guān)。腸道微生物可以吸收食物中糖分，將其分解為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)，合成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及維生素，分解膽鹽，代謝外源性有害物質(zhì)及口服藥物，此外，腸道微生物還可以將蛋白質(zhì)分解為氨類(lèi)物質(zhì)，一旦腸道微生態(tài)破壞，腸黏膜功能減退，腸道滲透性增加，腸道微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素及多鏈脂肪酸通過(guò)門(mén)靜脈到達(dá)肝臟，激活肝臟Kupffer細(xì)胞，釋放TNFα等炎癥因子，逐漸形成代謝綜合征及NAFLD[18]。腸道菌群還可以通過(guò)膽汁酸受體法尼醇X受體、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5等調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，從而影響脂肪及葡萄糖的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)；腸道菌群紊亂可導(dǎo)致膽堿代謝的減弱，肝臟清除極低密度脂蛋白減少，并產(chǎn)生毒性物質(zhì)甲胺及為三甲胺N-氧化物[19]。同時(shí)腸道微生物與肥胖的發(fā)生密切相關(guān)，肥胖是NAFLD發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究[20]顯示在人類(lèi)及其他哺乳類(lèi)動(dòng)物腸道中約95%為擬桿菌、放線菌和厚壁菌門(mén)這三種菌群，小鼠腸道菌群中90%以上為擬桿菌和厚壁菌組成，且兩者比例在胖、瘦鼠中不同，厚壁菌因其包含更多關(guān)于脂質(zhì)及糖類(lèi)代謝的基因而被稱(chēng)為“肥胖”相關(guān)腸道微生物。有研究[21]表明無(wú)論是基因相關(guān)肥胖或飲食導(dǎo)致的肥胖小鼠相較瘦鼠腸道微生物均有不同，肥胖小鼠較瘦鼠腸道中擬桿菌數(shù)量減少、厚壁菌數(shù)量增加。同時(shí)飲食的質(zhì)量和數(shù)量都能影響腸道微生物的組成。de Fillipo等[22]比較了歐洲兒童(食用現(xiàn)代西方飲食)及非洲農(nóng)村布基納法索兒童(高纖維飲食，與農(nóng)業(yè)誕生后的古老飲食類(lèi)似)的糞便菌群。結(jié)果顯示來(lái)自布基納法索的兒童糞便中厚壁菌和擬桿菌比例降低，普氏菌屬及木聚糖菌(參與碳水化合物消化酶的活化)的比例增加，志賀菌及大腸桿菌(與炎癥相關(guān))的減少，同時(shí)在胃中SCFAs的數(shù)量增加。此項(xiàng)研究表明腸道微生物種類(lèi)及比例與飲食相關(guān)。綜上所述腸道菌群可以通過(guò)增加SCFAs、影響膽堿及膽汁酸代謝、增加腸道內(nèi)毒性物質(zhì)生成及增加腸道滲透性等影響糖類(lèi)及脂質(zhì)的代謝，從而形成NAFLD。

1.5 去乙酰化酶(sirtuins,SIRT) SIRT是沉默信息調(diào)節(jié)因子2家族成員，是一類(lèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴(lài)的組蛋白/非組蛋白去乙?；割?lèi)，其與代謝綜合征的發(fā)生密切相關(guān)[23]。在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)7種不同的SIRTs，SIRT1、6、7主要存在于細(xì)胞核中，SIRT3、4、5存在于線粒體基質(zhì)中，SIRT2主要存在于細(xì)胞質(zhì)中。SIRT1因參與調(diào)控脂質(zhì)及碳水化合物的代謝在NAFLD的形成中發(fā)揮重要作用[24]。SIRT1可以使固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1c及碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白去乙?；种破浠钚约敖档捅磉_(dá)水平，減少脂肪酸的合成；可以通過(guò)乙?；せ钸^(guò)氧化物酶增殖體活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor alpha,PPAR)α/PPARγ輔助活化因子(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma co-activator 1 alpha,PGC)-1α信號(hào)通路，增加脂肪酸β氧化，減輕脂肪酸堆積；去乙?；骖^轉(zhuǎn)錄因子(forkhead box protein,FOXO)和PGC-1α增強(qiáng)其抗氧化能力，改善氧化應(yīng)激；在肝臟及脂肪組織中減少脂肪酸堆積及ROS生成，去乙?；艘蜃?κB(NF-κB)的RelA /p65亞單位第310位的賴(lài)氨酸，抑制NF-κB的活性，減輕炎癥反應(yīng)[25]。Tobita等[26]關(guān)于人類(lèi)胚胎肝細(xì)胞的研究表明抑制肝細(xì)胞SIRT1信號(hào)通路的表達(dá)可使相關(guān)脂質(zhì)合成及糖原合成基因表達(dá)上調(diào)，抑制AKT/FOXO1通路，升高血糖及血脂水平。此外SIRT1還具有防止心腦血管事件的發(fā)生及內(nèi)皮損傷，通過(guò)增強(qiáng)線粒體功能及減少氧化應(yīng)激從而抗衰老，對(duì)細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡及腫瘤的發(fā)生有積極作用[27]。故SIRT1可以作為NAFLD治療的新靶點(diǎn)。

2 新型治療趨向

2.1 抗氧化作用

盡管免疫細(xì)胞在IR及代謝綜合征中發(fā)揮重要作用，但由于其機(jī)制尚不明確，目前尚無(wú)有效藥物?？寡趸⒘吭兀饕獮樵谑卟怂邪l(fā)現(xiàn)的維生素和類(lèi)胡蘿卜素，可以抑制ROS的形成，減輕氧化應(yīng)激損害。慢性肝臟疾病及肝功能受損患者血清及肝臟組織中類(lèi)胡蘿卜素處于較低水平。因此抗氧化劑的不足與肥胖、IR、NASH的發(fā)生相關(guān)[28]。類(lèi)胡蘿卜素與維生素E均可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，且目前維生素E已廣泛運(yùn)用于NAFLD患者，然而有研究[29]表明大劑量及長(zhǎng)期使用維生素E將增加病死率，增加發(fā)生出血性腦梗死及前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。體內(nèi)外研究均表明類(lèi)胡蘿卜素在減少肝臟脂質(zhì)堆積、改善IR、減輕炎癥及延緩甚至逆轉(zhuǎn)纖維化方面較維生素E更有效。蝦青素屬于類(lèi)胡蘿卜，無(wú)論是在動(dòng)物或在人體其均可降低TG、TC、ALT、AST水平，抑制Jun氨基末端激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶通路及NF-κB活性，調(diào)控M1/M2巨噬細(xì)胞的極化，減少T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)及改善IR。此外，還可下調(diào)纖維化基因的表達(dá)，降低羥脯氨酸水平，延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程，但維生素E卻無(wú)明顯逆轉(zhuǎn)纖維化作用[30]。盡管類(lèi)胡蘿卜素較維生素E具有更顯著的抗氧化作用，但類(lèi)胡蘿卜素并沒(méi)有像維生素E一樣被廣泛運(yùn)用于NAFLD患者的抗氧化治療。由于類(lèi)胡蘿卜素為脂溶性成分，故而可以被儲(chǔ)存在機(jī)體中，肝臟為主要儲(chǔ)存器官[31]，因此可以成為潛在治療NAFLD的方法，且較維生素E更加有效。

2.1.1 β-隱黃質(zhì)(β-Cryptoxanthin,β-CRX) β-CRX是葉黃素類(lèi)胡蘿卜素，較低濃度時(shí)在B類(lèi)1型清道夫受體等的協(xié)助下通過(guò)易化擴(kuò)散被吸收，較高濃度時(shí)通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散吸收[32]。因其抗氧化作用，在血清中濃度與氧化應(yīng)激導(dǎo)致DNA損傷及脂質(zhì)過(guò)氧化程度相關(guān)[33]。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)分析[34]提示血清高水平的β-CRX與改善IR、血脂異常及肝損傷相關(guān)。此外，體內(nèi)外研究[35]均發(fā)現(xiàn)β-CRX可以通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)從而具有抗炎作用。更重要的是，攝入β-CRX可以通過(guò)抑制脂肪細(xì)胞的肥大從而抑制體質(zhì)量增長(zhǎng)及血液中脂質(zhì)的聚集。分析DNA芯片顯示β-CRX可以抑制炎癥因子的分泌，包括TNFα、IL-1β、IL-10及IL-6 ，改善脂質(zhì)代謝及能量消耗[36]。故而β-CRX可以成為潛在治療NAFLD、IR以及其他代謝綜合征的藥物。β-CRX不僅可以抑制脂質(zhì)堆積、過(guò)氧化反應(yīng)及IR，還可以防止T淋巴細(xì)胞及肝星狀細(xì)胞的活化，減少關(guān)于細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、巨噬細(xì)胞及其他炎癥因子激活基因的表達(dá)，降低巨噬細(xì)胞、T淋巴輔助細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的感應(yīng)能力，抑制LPS或TNFα誘導(dǎo)的基因表達(dá)，降低NASH患者體內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)志物硫代巴比妥酸反應(yīng)物的水平[37]。β-CRX可以直接減少LPS誘導(dǎo)的M1巨噬細(xì)胞的活化，增加IL-4誘導(dǎo)的M2巨噬細(xì)胞的活化，因而可以可以減少促炎免疫細(xì)胞的招募，防止炎癥的發(fā)生，減緩NAFLD的進(jìn)程，成為治療NAFLD的新方案。

2.1.2 蝦青素 蝦青素廣泛存在于各種海洋生物中，包括鮭魚(yú)、蝦、蟹等，同時(shí)酵母菌中也存在。蝦青素抗氧化作用比維生素E和β-胡蘿卜素更強(qiáng)，比維生素E強(qiáng)100～500倍，比其他類(lèi)胡蘿卜素強(qiáng)5～15倍[38]，且可以防止小鼠肝臟中四氯化碳誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化，防止肝星狀細(xì)胞的活化，通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化因子β/Smad3信號(hào)通路抑制纖維化基因的表達(dá)[39]。干擾肝臟脂質(zhì)沉積，通過(guò)加強(qiáng)胰島素信號(hào)及阻礙促炎反應(yīng)改善IR，減輕氧化應(yīng)激。一項(xiàng)研究[40]比較了蝦青素及維生素E在NASH模型小鼠中預(yù)防及治療作用。蝦青素和維生素E均可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，改善啟動(dòng)蛋白質(zhì)翻譯的EIF2信號(hào)通路，且在改善IR、減少肝臟脂質(zhì)沉積、抗氧化、減緩肝臟炎癥及纖維化方面蝦青素比維生素E更有效，但在配體依賴(lài)性核受體PPARα及PPARδ相關(guān)基因的表達(dá)方面被抑制。蝦青素可以降低TG、TC、FFA、ALT、AST，抑制JNK/p38 MAPK信號(hào)通路及NF-κβ活性，阻礙T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的招募和活化，促進(jìn)脂肪酸的分解，激活酰基輔酶A氧化酶[41]。體外研究[42]表明蝦青素直接作用于肝細(xì)胞減少脂質(zhì)沉積，改善IR，抑制促炎因子的形成，降低M1巨噬細(xì)胞的活性，增加M2巨噬細(xì)胞的活性。因而蝦青素可能成為治療NASH的新方法。

2.2 抗TNFα藥物 因TNFα參與壞死性炎癥及IR的形成，抗TNFα藥物也可用來(lái)治療NAFLD。己酮可可堿是甲基黃嘌呤衍生物，非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，可以阻礙TNFα的形成，屬于抗TNFα藥物[43]，在動(dòng)物模型及NASH患者中被證實(shí)對(duì)NAFLD治療有效。一項(xiàng)Meta分析[44]評(píng)估了5個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，包括157例患者，顯示己酮可可堿可以降低NAFLD患者轉(zhuǎn)氨酶水平，改善肝脂肪變性、肝小葉炎癥、肝纖維化程度，同時(shí)也可降低BMI及空腹血糖。另一項(xiàng)包含5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析[45]，共納入147例NAFLD患者，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，己酮可可堿組患者在體質(zhì)量、轉(zhuǎn)氨酶、血糖及TNFα水平方面均有顯著降低，但在BMI、TC、TG、ALP、GGT、IL-6水平未見(jiàn)明顯差異。在肝臟組織學(xué)方面，可以降低NAFLD活動(dòng)度積分及改善肝小葉炎癥，但在肝脂肪變性程度、氣球樣變及纖維化方面未見(jiàn)明顯改善。上述兩項(xiàng)Meta分析結(jié)果雖略有差異，但在降低NAFLD患者轉(zhuǎn)氨酶、改善肝小葉炎癥方面均為肯定效果，故有望成為治療NAFLD的新方法。

2.3 去乙?；?SIRT) SIRT尤其是SIRT1，水解多種蛋白質(zhì)，調(diào)控多種代謝途徑?？梢栽黾右葝u素敏感性、胰腺β細(xì)胞儲(chǔ)備，限制能量，改善血糖調(diào)控，降低血脂，抗炎癥反應(yīng)，預(yù)防心血管意外的發(fā)生，防止內(nèi)皮損傷，延緩或阻止細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡、腫瘤發(fā)生及衰老。因此SIRT1激動(dòng)劑可以成為減少NAFLD并發(fā)癥、減緩其進(jìn)程和發(fā)展的治療方法。Kanuri等[46]研究表明適量酒精攝入可以減少NAFLD的發(fā)生。適量酒精攝取后，激活內(nèi)臟脂肪組織中SIRT1/脂聯(lián)素信號(hào)通路，進(jìn)而活化肝臟中脂聯(lián)素/AKT/PAI-1信號(hào)通路。在體外試驗(yàn)中3T3-L1和AML-12細(xì)胞適量酒精也有類(lèi)似作用。近年來(lái)，SIRT1激動(dòng)劑在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已被證實(shí)可以阻止NAFLD的發(fā)展，但在人體目前仍沒(méi)有得到證實(shí)。Faghihzadeh等[47]進(jìn)行了一項(xiàng)包含50例患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，隨機(jī)分成2組，分別每天給予500 mg 白藜蘆醇膠囊劑安慰劑，12周后， 白藜蘆醇組在降低ALT及改善肝臟脂肪變性方面優(yōu)于安慰劑組，但在BMI、AST、膽紅素、IR、血脂、血壓方面未見(jiàn)明顯差異。但最新一項(xiàng)Meta分析[48]包含4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(共包含158例患者)，結(jié)果顯示白藜蘆醇在ALT、AST、BMI、血壓、血糖、TG、低密度脂蛋白水平方面均未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)。因此目前尚無(wú)有效證據(jù)顯示SIRT1激動(dòng)劑在人體的治療作用，需要進(jìn)一步大樣本量及長(zhǎng)時(shí)間的臨床試驗(yàn)來(lái)研究生活方式、飲食及蝦青素對(duì)NAFLD的有效性。

3 總結(jié)與展望

NAFLD逐漸成為世界流行的慢性肝病，且發(fā)病率逐年增加。多項(xiàng)試驗(yàn)表明IR、氧化應(yīng)激及腸道菌群與NAFLD的形成均有密切聯(lián)系，巨噬細(xì)胞及Sirtuins在NAFLD的形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用，相應(yīng)的產(chǎn)生多種新型治療及預(yù)防NAFLD的方法，但目前尚缺乏在人體中的大樣本量的驗(yàn)證。也可嘗試進(jìn)行多靶點(diǎn)聯(lián)合治療NAFLD，延緩甚至逆轉(zhuǎn)NAFLD的進(jìn)程。

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Potentialtherapeiesfornonalcoholicfattyliverdisease

XIEXiao,LULungen.

(DepartmentofGastroenterology,TheFirstPeople′sHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200080,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is one of the most common chronic liver diseases in the world, and it is associated with obesity, hyperlipidemia, insulin resistance, and type 2 diabetes. Lipid deposition, insulin resistance, and inflammatory response may induce NAFLD, but detailed mechanism remains unknown. In-depth studies on the pathogenesis of NAFLD have found that macrophage, oxidative stress, and gut microbiota have certain influence on the pathogenesis of NAFLD, and regulation of macrophage polarization and application of carotenoids and anti-tumor necrosis factor may prevent or delay the progression of NAFLD. This article reviews the research advances in potential therapies for NAFLD.

nonalcoholic fatty liver disease; therapy; review

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2439-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.042

2017-08-07；修回日期：2017-09-04。 作者簡(jiǎn)介：謝曉(1993-)，女，主要從事肝膽疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。 通信作者：陸倫根，電子信箱: lungenlu1965@163.com。

引證本文：XIE X, LU LG. Potential therapeies for nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2439-2443. (in Chinese)

謝曉， 陸倫根. 非酒精性脂肪性肝病的潛在新療法[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2439-2443.

(本文編輯：林 姣)