急性腦橋梗死與不寧腿綜合征病理生理機(jī)制的研究

鄭東琳，李郭飛，劉大建

·綜述·

急性腦橋梗死與不寧腿綜合征病理生理機(jī)制的研究

鄭東琳，李郭飛，劉大建

1945年，Ekbom[1]首次提出不寧腿綜合征(RLS)，此后數(shù)十年RLS逐漸被人們認(rèn)識。國際RLS研究組(IRLSSG)逐步完善、更新RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，但目前多數(shù)臨床醫(yī)生對此病的理解甚少，眾多患者沒有得到正確診治，存在大量誤診、漏診[3]。本文將對RLS的病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)做一綜述，同時(shí)回顧RLS繼發(fā)于急性腦橋梗死的病理生理機(jī)制。

1 RLS病理生理機(jī)制

RLS分特發(fā)性和繼發(fā)性。特發(fā)性多為早發(fā)型，45歲前出現(xiàn)癥狀，具有遺傳性特點(diǎn)，大部分RLS都屬于特發(fā)性；繼發(fā)性多為晚發(fā)型，45歲后發(fā)病，病程短，癥狀進(jìn)展快。目前RLS的病理生理機(jī)制尚不明確，可能與以下因素有關(guān)。

1.1 腦內(nèi)鐵含量下降 臨床化驗(yàn)、影像學(xué)檢查、尸檢組織分析、CSF測定及缺鐵飲食動物模型等均表明，全身和腦內(nèi)鐵含量下降與RLS發(fā)病存在緊密關(guān)系，且已經(jīng)由第1篇體內(nèi)MRI分析[4]證實(shí)。鐵缺乏引起RLS可能與影響多巴胺相關(guān)基因表達(dá)，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能以及多巴胺晝夜節(jié)律有關(guān)[5]。

1.2 多巴胺功能失調(diào)

1.2.1 低多巴胺能狀態(tài) RLS對多巴胺能藥物的臨床反應(yīng)促使低多巴胺能理論被提出，然而其明確依據(jù)目前尚未發(fā)現(xiàn)。對突觸前游離多巴胺含量的PET研究和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的SPECT研究都支持這一觀點(diǎn)，而對突觸后多巴胺受體的PET和SPECT研究結(jié)果都是與其矛盾的[6]。

1.2.2 多巴胺合成增多 酪氨酸羥化酶(TH)為多巴胺合成的重要酶類，鐵是TH的輔助因子。低多巴胺能理論暗示腦內(nèi)TH減少，然而部分研究結(jié)果[7]與此相反，且RLS尸檢也發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)中TH活性增加[8]。左旋多巴代謝為多巴胺或3-甲基多巴(3-OMD)，RLS患者CSF中3-OMD水平并沒有下降，因此至少一種類型RLS或RLS不同階段與多巴胺合成增多有關(guān)[9]。

1.2.3 多巴胺晝夜節(jié)律改變 由于多巴胺研究存在矛盾，因此有人把目光轉(zhuǎn)向多巴胺晝夜節(jié)律。多巴胺存在晝夜波動，因此某一點(diǎn)水平并不能反映真正的多巴胺異常。研究[10]顯示，與對照組相比，RLS患者多巴胺水平晝夜變異增加。血清鐵也存在晝夜節(jié)律，峰值在下午，谷值在8：00與午夜之間。而在鐵缺乏的鼠中，多巴胺水平晝夜節(jié)律消失，可能與RLS有關(guān)。

1.3 遺傳機(jī)制 目前，RLS全基因組研究[11]已發(fā)現(xiàn)數(shù)個基因位點(diǎn)，包括MEIS 1，BTBD9、絲裂原活化蛋白激酶MAP2K5，轉(zhuǎn)錄因子LBXCOR1、PTPRD 以及TOX3，這些基因變異可能與RLS風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)?？偟膩碚f，BTBD9、MEIS1以及MAP2K5/LBXCOR1基因占據(jù)了RLS人群歸因危險(xiǎn)度的70%[12]。但目前這些基因的具體功能尚不清楚，可能是基因變異造成多巴胺和鐵代謝異常導(dǎo)致RLS。

1.4 其他可能機(jī)制 此外，其他神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)通路及與多巴胺傳導(dǎo)通路相互作用可能與RLS病理生理機(jī)制有關(guān)。磁共振波譜分析[13]提示，RLS患者丘腦內(nèi)谷氨酸含量增加，減少谷氨酸釋放的α-2-δ類藥物治療RLS有效。下丘腦分泌素-1是下丘腦產(chǎn)生的一種神經(jīng)遞質(zhì)，對控制正常的睡眠周期非常重要，可以增加覺醒并且與多巴胺系統(tǒng)有關(guān)。RLS患者CSF中下丘腦分泌素-1水平增加[14]。CNS多巴胺系統(tǒng)和阿片類系統(tǒng)相互作用，且阿片類藥物可以治療RLS，因此有人提出RLS可能與阿片類物質(zhì)代謝異常有關(guān)[15]。

2 RLS臨床表現(xiàn)

RLS可分感覺和運(yùn)動癥狀，前者指出現(xiàn)下肢嚴(yán)重不適的異常感覺，最常見為膝踝關(guān)節(jié)之間，部分可累及上肢或身體其他部分如臀部、軀干，面部罕見，感覺異?？赡転槁槟?、發(fā)脹、發(fā)緊、灼熱、奇癢，刺痛或者蟲子爬行感，或僅訴坐臥不安[16]。運(yùn)動癥狀為患者難以停止地活動受累肢體，包括旋轉(zhuǎn)、拉伸、彎曲、摩擦及走來走去等。RLS主要特點(diǎn)是在運(yùn)動過程中不適感覺緩解或消失，癥狀從晚上或夜間開始加重，早上大致緩解[17]。某些嚴(yán)重RLS患者活動后可能不會出現(xiàn)癥狀緩解或沒有晝夜節(jié)律。

RLS嚴(yán)重影響患者日常生活，最常見為睡眠障礙(50%～85%)[18]。其次，罹患焦慮和/或抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。最困擾患者的可能是社會功能減退及難以完成工作，如無法長時(shí)間乘坐汽車或飛機(jī)，無法進(jìn)行上課或參與會議及從事任何需要長時(shí)間坐位的工作。一些患者可能出現(xiàn)短暫記憶障礙及嚴(yán)重學(xué)習(xí)困難，或類似于緊張性頭痛表現(xiàn)。研究[20]還發(fā)現(xiàn)，RLS與心血管疾病、高血壓、腦卒中、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停等可能存在相關(guān)性，可能縮短終末期腎病患者平均生存時(shí)間。

3 RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

RLS是高誤診、高漏診的疾病。調(diào)查[21]顯示，只有32%～81%的RLS患者就診，而只有6%～17%診斷為RLS。RLS的診斷主要依據(jù)詳細(xì)的病史，如典型癥狀及其頻率和嚴(yán)重程度、先前的診治過程、RLS的家族史，以及咖啡因、酒精或煙草的攝入。2012年，IRLSSG頒布最新版RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)要常常移動腿部但并不是總伴隨腿部不舒服或不適的感覺，或者認(rèn)為是由于這種感覺造成的腿部移動；(2)要移動腿部及伴隨不適的感覺開始于休息或不活動時(shí)如坐下或躺下，或者因此而加重；(3)要移動腿部及伴隨的不適感覺經(jīng)過活動如走路或者踢腿可得到部分或完全緩解，前提是持續(xù)的活動；(4)要移動腿部及伴隨不適的感覺僅僅出現(xiàn)于晚間休息或不活動時(shí)，或者晚間較白天重；(5)上述癥狀的發(fā)生并不能單純的說明為繼發(fā)于其他疾病的主要癥狀(如肌痛、靜脈瘀血，下肢水腫，關(guān)節(jié)炎，腿抽筋等)。同時(shí)提出幾條支持標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并周期性肢體抽動癥；(2)陽性家族史；(3)對多巴胺治療有效；(4)沒有過度的白天嗜睡。縱觀RLS診斷標(biāo)準(zhǔn)，靜坐不能是必須的，而不適感覺并非必要條件，尤其癥狀輕微的RLS患者。

4 RLS與急性腦橋梗死

常見繼發(fā)性RLS病因包括鐵缺乏、腎功能衰竭、風(fēng)濕性疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺部疾病、妊娠、某些具有椎體外系不良反應(yīng)的藥物、脊髓病變[22]。此外，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病都可以出現(xiàn)RLS如帕金森病、偏頭痛和多發(fā)性硬化。腦梗死繼發(fā)RLS最初僅見于個案報(bào)道[23]。此后隊(duì)列研究[24-25]提示，急性缺血性腦卒中確實(shí)可繼發(fā)RLS，總發(fā)生率約為10%～15%。國內(nèi)相繼也有腦梗死后繼發(fā)RLS的回顧性報(bào)道[26-27]。急性腦梗死繼發(fā)RLS最常見的部位為基底節(jié)區(qū)，其次為腦橋。

Lee等[28]報(bào)道4例腦橋梗死灶均向后延伸至中腦被蓋，影響網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。但最新報(bào)道則不一致，Ruppert等[24]發(fā)現(xiàn)，腦橋腹內(nèi)側(cè)面或延髓梗死最容易繼發(fā)RLS。國內(nèi)吳斐等[29]對3例腦橋梗死患者分析影像學(xué)特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，腦橋腹內(nèi)側(cè)面最常累及，其中腦橋核可能是腦橋梗死后繼發(fā)RLS的責(zé)任解剖學(xué)結(jié)構(gòu)。腦橋梗死無論是累及腦橋核或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，都可能引起腦干-脊髓多巴胺傳導(dǎo)通路受損而繼發(fā)RLS。從動物實(shí)驗(yàn)、影像學(xué)檢查到RLS患者尸體檢驗(yàn)，人們大多把黑質(zhì)紋狀體多巴胺通路障礙作為RLS發(fā)病的責(zé)任部位。而脊髓病變患者繼發(fā)RLS及腦橋梗死繼發(fā)RLS提示RLS多巴胺功能障礙可能主要發(fā)生于腦干-脊髓多巴胺通路。A11-A14區(qū)神經(jīng)核是這一通路多巴胺的主要來源，脊髓內(nèi)存在多巴胺受體D1-D5，多巴胺調(diào)節(jié)脊髓內(nèi)運(yùn)動神經(jīng)元興奮性[30]。腦橋核或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受累導(dǎo)致下丘腦A11核團(tuán)至脊髓背部灰角的多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)通路受損，脊髓抑制消失屈肌反應(yīng)易化從而繼發(fā)RLS[31]。目前A11區(qū)化學(xué)或機(jī)械性損傷的鼠模型已建立，研究[32]發(fā)現(xiàn)，脊髓內(nèi)多巴胺受體減少，運(yùn)動增多，有可能復(fù)制人類RLS癥狀。此外，A11-A14區(qū)神經(jīng)核接近于下丘腦晝夜控制中心，可能也是RLS具有晝夜節(jié)律的原因。

腦橋梗死不僅與腦干脊髓多巴胺通路受損有關(guān)，還可能涉及其他的神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)。最近，Ruppert等[24]運(yùn)用毫米MRI斷面分析1例右腹內(nèi)側(cè)腦橋梗死的患者發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)脊髓束、腦橋核和小腦纖維受累，小腦纖維投射到對側(cè)小腦，這種特異的腦橋小腦通路可能支持此前提出的小腦阿片受體參與RLS的發(fā)生、發(fā)展。此外，RLS可能與腦橋核和腦橋被蓋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)至小腦皮質(zhì)的投射通路中γ-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)減少有關(guān)。

[1]Ekbom K. Acta Med Scand, 1945, 158: 1.

[2]Allen RP, Picchietti DL, Garcia-Borreguero D, et al. Sleep Med, 2014, 15: 860.

[3]Allen RP, Stillman P, Myers AJ.Sleep Med, 2010, 11: 31.

[4]Rizzo G, Manners D, Testa C, et al. Mov Disord, 2013, 28: 1886.

[5]Jellen LC, Lu L, Wang X, et al. Neuroscience, 2013, 252: 13.

[6]Paulus W, Dowling P, Rijsman R, et al. Mov Disord, 2007, 22(Suppl 18): S431.

[7]Connor JR,Boyer PJ,Menzies SL,et al.Neurology，2003，61:304.

[8]Connor JR, Wang XS, Allen RP, et al. Brain, 2009, 132: 2403.

[9]Allen RP,Connor JR,Hyland K,et al.Sleep Med,2009,10:123.

[10]Earley CJ, Hyland K, Allen RP. Sleep Med, 2006, 7: 263.

[11]Garcia-Borreguero D,Williams AM.Curr Opin Neurol,2014,27:493.

[12]Freeman A, Pranski E, Miller RD, et al. Curr Biol, 2012, 22: 1142.

[13]Hoppa MB, Lana B, Margas W, et al. Nature, 2012, 486: 122.

[14]Allen RP, Mignot E, Ripley B, et al. Neurology, 2002, 59: 639.

[15]Walters AS,Ondo WG,Zhu W,et al.J Neurol Sci,2009,279:62.

[16]Garcia-Borreguero D, Stillman P, Benes H, et al. BMC Neurol，2011，11:28.

[17]劉紅，唐向東.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2013,26：76.

[18]Becker PM, Novak M. Curr Med Res Opin. 2014，30:1441.

[19]Kim WH, Kim BS, Kim SK, et al. Int J Geriatr Psychiatry,2012，27:565.

[20]Walters AS, Rye DB. Sleep, 2009, 32: 589.

[21]O’Keeffe ST, Egan D, Myers A et al. Ir Med J，2007，100: 539.

[22]Venkateshiah SB,Ioachimescu OC.Crit Care Clin,2015,31:459.

[23]Han SH,Park KY,Youn YC,et al.J Clin Neurosci,2014,21:354.

[24]Ruppert E,Kilic-Huck U,Wolff V,et al.Eur Neurol,2015,73:113.

[25]Schlesinger I, Erikh I, Nassar M, et al. Sleep Med, 2015, 16: 1006.

[26]劉水喬，許春伶，趙明霞，等.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，13：109.

[27]葉勵超，黃銀輝，蔡若蔚，等.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36：1641.

[28]Lee SJ, Kim JS, Song IU, et al. Mov Disord, 2009, 24: 77.

[29]吳斐，曹文杰，董強(qiáng).中國臨床神經(jīng)科學(xué), 2014, 22：405.

[30]Heckman CJ, Mottram C, Quinlan K, et al. Clin Neurophysiol, 2009, 120: 2040.

[31]MileticV, Relja M. Coll Antropol, 2011, 35: 1339.

[32]Dauvilliers Y, Winkelmann J. Curr Opin Pulm Med, 2013, 19: 594.

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