伴有急性腦梗死的特發(fā)性基底節(jié)鈣化的臨床和分子遺傳學(xué)特點(diǎn)(附1家系報(bào)告)

杜愛(ài)玲，李海燕，張留莎，張帆，費(fèi)鵬歌，韓永凱

·論著·

伴有急性腦梗死的特發(fā)性基底節(jié)鈣化的臨床和分子遺傳學(xué)特點(diǎn)(附1家系報(bào)告)

杜愛(ài)玲，李海燕，張留莎，張帆，費(fèi)鵬歌，韓永凱

目的 探討伴有急性腦梗死的特發(fā)性基底節(jié)鈣化(IBGC)的臨床和分子遺傳學(xué)特點(diǎn)。方法 對(duì)1例伴有急性腦梗死的IBGC及其家系的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 該家系共3代，患者9例。先證者主要表現(xiàn)為左側(cè)肢體癱瘓，頭顱CT提示雙側(cè)基底節(jié)鈣化，頭顱MRI提示右側(cè)基底節(jié)急性腦梗死。目前為止，其余患者除面部色素沉著外無(wú)明顯臨床癥狀。所有患者均存在雙側(cè)基底節(jié)鈣化。所有患者染色體核型分析及EEG正常。SLC20A2基因分析未發(fā)現(xiàn)致病性突變。結(jié)論 IBGC除了具有典型的頭顱影像學(xué)特點(diǎn)，可伴有皮膚色素沉著、腦梗死。常見(jiàn)IBGC的致病基因SLC20A2基因可能不是該家系的致病基因。

特發(fā)性基底節(jié)鈣化；腦梗死；影像學(xué)；SLC20A2基因

特發(fā)性基底節(jié)鈣化(IBGC)是一種以顱內(nèi)對(duì)稱(chēng)性鈣化為特征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床主要表現(xiàn)為智能下降、癲癇發(fā)作及錐體外系癥狀，可伴有精神異常及錐體系癥狀。家族性IBGC呈常染色體顯性遺傳，1930年由Fahr等[1]進(jìn)行了系統(tǒng)描述，又稱(chēng)Fahr病?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)SLC20A2、PDGFRB、PDGFB及XPR1基因突變可導(dǎo)致IBGC，其中以SLC20A2基因突變多見(jiàn)[2-5]。國(guó)外目前已有40余個(gè)IBGC家系報(bào)道，國(guó)內(nèi)自1981年來(lái)陸續(xù)有IBGC的臨床報(bào)道，較少有IBGC的分子遺傳學(xué)報(bào)道[6]。本研究小組近期發(fā)現(xiàn)一個(gè)伴有急性腦梗死的中國(guó)人IBGC家系，并對(duì)其進(jìn)行了臨床和SLC20A2基因分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 先證者 女，62歲，農(nóng)民，以“頭暈、左側(cè)肢體無(wú)力17 h”于2015年3月20日入院。入院前17 h于晨起后出現(xiàn)左側(cè)肢體無(wú)力，行走持物困難，伴頭暈，無(wú)頭痛、嘔吐。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭顱CT示左側(cè)放射冠軟化灶，雙側(cè)基底節(jié)鈣化，此次為進(jìn)一步診治來(lái)我院就診，門(mén)診按“腦梗死”收住入院?；颊卟〕讨猩裰厩澹癫?，飲食正常，大小便未見(jiàn)異常。既往有“腰椎間盤(pán)突出癥”病史4年，間斷腰痛。父母非近親結(jié)婚，足月順產(chǎn)。查體：膚色黝黑，面部有多處色素沉著，左側(cè)鼻唇溝淺，伸舌左偏，左側(cè)肢體肌力Ⅲ級(jí)，右側(cè)肢體肌力Ⅴ級(jí)，左側(cè)偏身痛覺(jué)減退，雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性。輔助檢查：血甲狀旁腺素85.3 pg/ml(正常12～88 pg/ml)，血維生素B12170 pg/ml(180～914 pg/ml)，血鈣2.12 mmol/L(2.15～2.55 mmol/L)，血磷1.19 mmol/L(0.87～1.45 mmol/L)。血糖、血脂、血氨及肝腎功能均正常。胸部X線片提示左上肺、左上縱膈旁鈣化。ECG示竇性心律，T波異常。彩超提示肝硬化，膽囊息肉，胰、脾、雙腎、輸尿管、膀胱未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)頸總動(dòng)脈粥樣硬化軟斑形成。頭顱CT可見(jiàn)雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性鈣化。頭顱MRI示右側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)性梗死，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)鈣化(圖1)。

1.2 家系調(diào)查 見(jiàn)圖2?；颊呒蚁倒?代28人。本家系3代均有患者，其中男4例，女5例，符合常染色體顯性遺傳。家系中Ⅰ2、Ⅱ3、Ⅱ5、Ⅱ10、Ⅲ9、Ⅲ10、Ⅲ14、Ⅲ15、Ⅲ16均膚色發(fā)黑，面部多處色素沉著，尤以先證者兒子明顯。Ⅰ2已去世，其余患者體格發(fā)育正常，智能正常；血生化、血鈣、血磷、血甲狀旁腺素均正常，EEG未見(jiàn)異常，頭顱CT可見(jiàn)雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)性鈣化(圖3)。對(duì)先證者及其3個(gè)子女進(jìn)行SLC20A2基因分析發(fā)現(xiàn)，SLC20A2基因第二外顯子非編碼區(qū)有2個(gè)序列變異：C.480 T>A、C.530 C>A。但該序列變異未引起SLC20A2基因編碼氨基酸的改變，為單核苷酸多態(tài)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與疾病表型共分離的DNA序列變異。

圖1 頭顱MRI檢查示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)呈短T1、短T2信號(hào)，內(nèi)囊后肢呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，DWI示內(nèi)囊后肢呈高信號(hào)

圖2 IBGC家系圖

圖3 頭顱CT檢查示雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)性鈣化

2 討 論

IBGC的診斷主要依據(jù)病史及典型的影像學(xué)檢查。本家系三代共9位患者，呈常染色體顯性遺傳，先證者及現(xiàn)存7位患者頭顱CT均提示雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)性鈣化，血鈣、磷代謝水平正常，無(wú)假性甲狀旁腺功能減退的臨床表現(xiàn)，無(wú)感染、中毒及其他誘發(fā)因素，符合1971年Moskowitz等[7]提出IBGC診斷標(biāo)準(zhǔn)，為典型的家族性IBGC。先證者臨床主要表現(xiàn)為一側(cè)肢體癱瘓，頭顱影像學(xué)顯示除雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)性鈣化外，尚發(fā)現(xiàn)右側(cè)基底節(jié)急性腦梗死，故該患者IBGC合并急性腦梗死診斷明確。文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道，家族性IBGC可以合并進(jìn)行性核上性麻痹、高血壓、精神分裂癥，但尚未有合并急性腦梗死報(bào)道。本家系合并急性腦梗死為少見(jiàn)家系。IBGC合并急性腦梗死的原因可能由于顱內(nèi)鈣化均發(fā)生在小動(dòng)脈和毛細(xì)血管周?chē)?，而患者?dòng)脈粥樣硬化時(shí)的玻璃樣變可促使鈣鹽沉積[10]，局部鈣質(zhì)濃縮與血管滲透性改變有關(guān)，且傾向于發(fā)生在終末動(dòng)脈或供血邊緣帶區(qū)域。這些區(qū)域容易發(fā)生腦的血氧供應(yīng)不足，鈣鹽沉積嚴(yán)重時(shí)，小血管阻塞更容易使基底神經(jīng)節(jié)缺血而促使了腦梗死的發(fā)生。有文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道，IBGC多為偶然發(fā)現(xiàn)，約占雙側(cè)基底節(jié)區(qū)鈣化的5%～7%，大多數(shù)患者在童年及青少年時(shí)期身體健康，部分患者于30～50歲時(shí)逐漸出現(xiàn)帕金森綜合征、癡呆、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、精神癥狀及頭痛等癥狀，約45.5%的IBGC患者可只有影像學(xué)表現(xiàn)而無(wú)臨床癥狀。本家系除先證者有急性腦梗死表現(xiàn)外，其余健在患者尚未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)體統(tǒng)癥狀和體征，與文獻(xiàn)報(bào)道[11-12]相符。本家系所有患者均膚色發(fā)黑，面部散在雀斑，表明IBGC可以有皮膚色素沉著等改變。

IBGC具有遺傳異質(zhì)性，目前定位6型，已克隆4型。2012年Wang等[2]發(fā)現(xiàn)，位于8p11的SLC20A2基因突變可導(dǎo)致IBGC1。2013年Nicolas 等[3]發(fā)現(xiàn)，位于5q32的PDGFRB基因突變導(dǎo)致IBGC4。隨后Keller 等[4]在證實(shí)，位于22q12的PDGFB基因突變可導(dǎo)致IBGC5。而Legati等[5]也于2013年發(fā)現(xiàn)，位于1q25的XPR1基因突變可導(dǎo)致IBGC6。因用于定位IBGC1和IBCG3的家系均被發(fā)現(xiàn)由SLC20A2基因突變所致，因此目前IBGC3已不再使用。盡管已發(fā)現(xiàn)上述4種基因突變可導(dǎo)致IBGC，但目前仍有部分IBGC患者致病基因尚不明確[13]。Hsu等[14]通過(guò)對(duì)來(lái)自29個(gè)IBGC家系的218例患者的SLC20A2基因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，約41%的IBGC由SLC20A2基因突變所致，表明IBGC患者以SLC20A2基因突變常見(jiàn)。為明確本家系的致病基因，本研究對(duì)本家系進(jìn)行了SLC20A2基因突變分析，結(jié)果除了2個(gè)單核苷酸多態(tài)外未發(fā)現(xiàn)其它致病性的序列變異。有關(guān)本家系的致病基因待進(jìn)一步的連鎖分析或候選基因分析。

IBGC的顱內(nèi)對(duì)稱(chēng)性鈣化以雙側(cè)基底節(jié)區(qū)常見(jiàn)，也可見(jiàn)于丘腦、小腦齒狀核、半卵圓中心和皮質(zhì)下白質(zhì)。除影像學(xué)上的特征性表現(xiàn)外，IBGC并無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，臨床上應(yīng)與具有類(lèi)似影像學(xué)特點(diǎn)的疾病相鑒別：(1)甲狀旁腺功能減退和假性甲狀旁腺功能減退：除顱內(nèi)多發(fā)鈣化外，甲狀旁腺功能減退患者血清鈣顯著降低，臨床表現(xiàn)為手足搐搦或驚厥。假性甲狀旁腺功能減退為臨床少見(jiàn)的家族遺傳性疾病，患者除有甲狀旁腺功能減退的癥狀與體征外，血中甲狀旁腺素升高，且伴有明顯的骨骼發(fā)育異常。(2)結(jié)節(jié)性硬化：顱內(nèi)鈣化呈結(jié)節(jié)狀，位于側(cè)腦室側(cè)腦室旁，且伴有面皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作和智能減退。(3)感染因素：病毒性腦炎、腦囊蟲(chóng)病、布魯菌病及弓形蟲(chóng)病等也可導(dǎo)致顱內(nèi)鈣化，但多為非對(duì)稱(chēng)性，且CSF有特異性改變。(4)代謝性疾?。罕静?yīng)與肝豆?fàn)詈俗冃?、腎小管性酸中毒、線粒體疾病等代謝性疾病鑒別。除顱內(nèi)鈣化外，肝豆?fàn)詈俗冃杂懈喂δ苷系K及血銅代謝障礙，腎小管性酸中毒有酸中毒、血磷降低及腎功能障礙，線粒體疾病則伴有乳酸和丙酮酸升高，且此類(lèi)疾病多有肝腎功能受損。

癥狀性IBGC目前尚無(wú)特效治療，如能盡早診斷并給與對(duì)癥治療及康復(fù)訓(xùn)煉則能延緩病情發(fā)展。以錐體外系癥狀為主要表現(xiàn)者應(yīng)服用抗帕金森病藥物或抗舞蹈手足徐動(dòng)癥藥物，患有癲癇的患者則應(yīng)長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物，適當(dāng)?shù)目咕癫∷幬飫t能緩解患者的精神癥狀和焦慮情緒，改善患者的生活質(zhì)量。

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Clinical and molecular genetic features of idiopathic basal ganglia calcification with acute cerebral infarction (report of one family)

DUAi-ling,LIHai-yan,ZHANGLiu-sha,etal.

DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUniversity,Xinxiang453002,China

Objective To investigate the clinical and molecular genetic features of idiopathic basal ganglia calcification (IBGC) with acute cerebral infarction. Methods Clinical data of 1 patient with IBGC and his family were analyzed retrospectively. Results There were 9 patients in 3 generations family. The proband presented paralysis of left limbs, craniocerebral CT showed bilateral basal ganglia calcification and craniocerebral MRI discovered acute infarction of the right basal ganglia besides bilateral basal ganglia calcification. Until now, no obvious clinical symptom was found in the other patients except facial pigmentation. Bilateral basal ganglia calcification was found in all the patients. Karyotype analysis and electroencephalogram were normal. No mutation of SLC20A2 was found in the proband. Conclusions Besides typical the characters of craniocerebral imaging, IBGC can be accompanied with acute infarction and skin pigmentation. This family was not caused by SLC20A2 gene, which suggested genetic heterogeneity of IBGC.

idiopathic basal ganglia calcification；carebral infarction；imaging；SLC20A2 gene

453002新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(杜愛(ài)玲，張留莎，張帆，費(fèi)鵬歌，韓永凱)；新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬安陽(yáng)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(李海燕)

李海燕

R741

A

1004-1648(2017)01-0033-03

2016-03-16

2016-04-18)