Dravet綜合征的診治
——附2例病例隨訪研究

胡軍吉

（淄博昌國醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 淄博 255000）

Dravet綜合征的診治
——附2例病例隨訪研究

胡軍吉

（淄博昌國醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 淄博 255000）

目的 探討Dravet綜合征的診斷和治療。方法 選取我院收治的2例Dravet綜合征的診斷及抗癲癇藥物的選擇進行分析。結(jié)果 Dravet綜合征在早發(fā)性嬰兒抽搐患者中往往確診困難，其均在1歲內(nèi)起病，發(fā)作具有熱敏性，伴有多種發(fā)作類型，對藥物治療反應(yīng)差。結(jié)論 Dravet綜合征的診斷及鑒別診斷不僅依靠詳細的病史及視頻腦電監(jiān)測，更重要的需要基因檢測來驗證。口服抗癲癇藥物發(fā)作往往難以控制，Dravet綜合征的治療要注意用藥的風險和療效平衡。

Dravet綜合征；抗癲癇藥物；基因突變

Dravet綜合征是一種罕見的進行性癲癇性腦病，絕大多數(shù)因基因遺傳因素致病。其年發(fā)病率小于1/40000（Hurst，1990）。近年來，關(guān)于Dravet綜合征的遺傳機制和診斷方面取得了顯著的進展?，F(xiàn)就本科室近期收治的2例Dravet綜合征病例做一報道。

1 資料

1.1 病例1

患兒男，1歲4個月。主因發(fā)作性左側(cè)肢體陣攣8個月于2013年6月入院?；純河诔錾?個月因發(fā)熱出現(xiàn)首次發(fā)作，表現(xiàn)為呼之不應(yīng)，左側(cè)肢體陣攣伴雙目左側(cè)斜視，流涎，口唇青紫，持續(xù)約20 min于當?shù)蒯t(yī)院注射地西泮后緩解，此后仍間斷發(fā)作，每次持續(xù)2～20 min不等，1～10日發(fā)作1次，1發(fā)作日發(fā)作1～2次，80%日間清醒發(fā)作，發(fā)熱時易誘發(fā)。來診前曾行顱腦MRI示“雙側(cè)腦室旁腦白質(zhì)略薄，雙側(cè)腦室略顯擴張，腦溝輕度增寬”（清華大學玉泉醫(yī)院MR號112747），視頻腦電圖“正?！保ㄉ綎|大學齊魯醫(yī)院），曾服用奧卡西平口服混懸液治療5個月，效果不佳，來診前已停用3個月?；純撼錾鷷r足月，系雙卵雙胎剖宮產(chǎn)，系胞弟，出生體重4.7 Kg，否認缺氧史，出生后至發(fā)病前發(fā)育與同齡兒相仿，余無相關(guān)病史。入院查體無明顯陽性體征。12小時多導(dǎo)視頻腦電監(jiān)測示：異常腦電圖，間歇期：癇性放電，雙側(cè)后頭部；右側(cè)為著。給予逐步調(diào)整抗癇藥物為丙戊酸鈉口服溶液，早4 mL晚5 mL，拉莫三嗪片早25 mg晚50 mg po，服用3個月后左側(cè)肢體抽搐樣發(fā)作減少，約7～10天發(fā)作1次，且出現(xiàn)新的發(fā)作形式，表現(xiàn)為發(fā)作性雙眼儉陣攣伴眼球上視，數(shù)秒緩解，1日發(fā)作數(shù)次，日光照射時明顯，或表現(xiàn)為發(fā)作性雙眼上視，頭頸左側(cè)偏轉(zhuǎn)，雙上肢非對稱性強直，持續(xù)約1分鐘左右緩解，1日發(fā)作2次或數(shù)日發(fā)作1次，于2013年9月再次來診我院，行腦電圖示：間歇期，雙側(cè)后頭、雙側(cè)前頭區(qū)放電；捕捉到頻繁發(fā)作，表現(xiàn)為雙眼瞼陣攣伴眼球上視，腦電圖提示右側(cè)后頭部棘慢、多棘慢波起始。治療上給予加用左乙拉西坦口服液3 mL bid po。此后患者又數(shù)次來院門診及住院治療，上述多種發(fā)作形式仍頻繁發(fā)作，給予調(diào)換苯巴比妥片、奧卡西平、氯硝西泮、唑尼沙胺等多種抗癇藥物，效果均不明顯，且自1歲半后出現(xiàn)精神運動較同胞哥哥發(fā)育落后，表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)，共濟平衡能力差，言語落后，僅能講“爸爸、媽媽”等簡單詞語。于2015年4月建議患者行基因檢測，結(jié)果示：SCN1A基因突變，突變位置為chr2-166904166，經(jīng)過對突變位點進行家系分析，提示該位點的突變導(dǎo)致蛋白功能異常，引起Dravet綜合征的可能性很大。至此明確患者癲癇診斷為Dravet綜合征。給予調(diào)整抗癇藥物為丙戊酸鈉口服溶液、左乙拉西坦口服液、氯硝西、托吡酯片聯(lián)合應(yīng)用，上述多種發(fā)作次數(shù)較前減少，隨訪2年，仍未完全控制。

1.2 病例2

患兒女性，7個月。主因發(fā)作性肢體抽動5個月于2015年1月入院?；純河诔錾?1天發(fā)熱（38.6℃）出現(xiàn)首次發(fā)作，表現(xiàn)為：雙側(cè)肢體不自主抽動，右側(cè)明顯，否認雙目上視、口唇青紫、流涎等，持續(xù)約10余分鐘于當?shù)蒯t(yī)院治療后緩解，此后患兒再次出現(xiàn)2次，表現(xiàn)為右側(cè)肢體抽搐，每次持續(xù)約10余分鐘，且發(fā)作過后測體溫均增高（超過38.5℃），平日患兒偶有發(fā)作表現(xiàn)為發(fā)作性雙目一側(cè)斜視（右側(cè)多于左側(cè)），反應(yīng)遲鈍，持續(xù)數(shù)分鐘后緩解。來我院就診前患兒曾行顱腦MRI、視頻腦電監(jiān)測、腰椎穿刺、遺傳代謝病檢測等多項檢查，均提示“正?！薄；純簽镚1P1，足月剖宮產(chǎn)出生，否認缺氧史及家族遺傳史，入院查體無明顯異常。來院后行全天多導(dǎo)視頻腦電示右側(cè)中央、頂區(qū)，中、后顳區(qū)少量放電，診斷為：癲癇（部分性發(fā)作），給予左乙拉西坦口服溶液1.5 mL bid po抗癇治療，效果不佳，上述2種發(fā)作形式仍10天左右出現(xiàn)1次，1個發(fā)昨日發(fā)作4～6次不等。于2015年3月加用丙戊酸鈉口服溶液3 mL bid po，最長間隔20天發(fā)作1次，2015年6月初加用奧卡西平口服混懸液2mL bid po，調(diào)藥階段患兒家屬發(fā)現(xiàn)發(fā)作間隔周期縮短，7～10日1次，1發(fā)昨日發(fā)作6～7次，于2015年6月再次來診我院，行腦電監(jiān)測示：間歇期左側(cè)后頭部慢波增多，中線區(qū)、右側(cè)后頭部、左側(cè)中央頂區(qū)癇性放電。結(jié)合患者腦電變化趨勢，建議患者性基因檢測示：檢測到基因突變SCN1A c.4977-4980de1GTTT p.（phe1660fs）雜合：致病突變。結(jié)合患者病史明確癲癇診斷為Dravet綜合征。給予減停奧卡西平口服混懸液，加用托吡酯片，隨訪1年10個月，現(xiàn)患兒仍有發(fā)作。

2 討 論

Dravet綜合征總是在1歲內(nèi)發(fā)病，病前患兒發(fā)育正常。以癲癇發(fā)作四連征為特征：早發(fā)的嬰兒熱性陣攣性驚厥、肌陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作、復(fù)雜局灶性發(fā)作。典型的四聯(lián)征見于半數(shù)以上的病例。其余的病例可能缺乏其中的一種特征。多數(shù)藥物難治以及進行性的神經(jīng)精神功能衰退是Dravet綜合征的特點。本綜合征分3個階段演變。第一階段（早期）；臨床癥狀相對較輕微，表現(xiàn)為熱性驚厥和熱性驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)。第二階段（中期）；臨床癥狀嚴重，表現(xiàn)為多種形式的難治性癲癇發(fā)作。第三階段（晚期）；臨床癥狀靜止，癲癇發(fā)作改善，但伴有嚴重的精神運動后遺癥。病例1起病年齡為6個月，病例2起病年齡為71天，符合Dravet綜合征的起病年齡，起病時癲癇發(fā)作均伴隨發(fā)熱出現(xiàn)，熱敏性是其特點，熱性疾病、體溫升高、環(huán)境溫度高（熱水?。┦浅Ｒ姷恼T因，尤其在發(fā)病的初期，體溫升高是誘發(fā)因素，而與導(dǎo)致體溫升高的原因無關(guān)，表現(xiàn)為單側(cè)或全面性、持續(xù)的陣攣性驚厥發(fā)作，發(fā)作持續(xù)時間較長（超過10分鐘），起病初期腦電監(jiān)測檢查陽性率不高，或僅表現(xiàn)為單灶的局限性放電，顱腦影像學檢查正?；蚍翘禺愋援惓?，易對類型判斷、藥物選擇及預(yù)后情況產(chǎn)生較大誤導(dǎo)。此病進展至第二階段（中期）時臨床癥狀變嚴重，出現(xiàn)多種發(fā)作形式以及嚴重的神經(jīng)認知功能衰退。頻繁出現(xiàn)熱性驚厥或者無熱驚厥、肌陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作以及復(fù)雜局灶發(fā)作等多種形式的癲癇發(fā)作。此2例病例均表現(xiàn)為多種發(fā)作類型，且藥物治療效果不佳。值得注意的是，患者住院期間醫(yī)務(wù)人員所能發(fā)現(xiàn)或腦電監(jiān)測期間記錄到的臨床表現(xiàn)類型有限，需要詳細的詢問患者家屬，近可能的提供全面的病史等臨床資料。多數(shù)患兒在此階段會出現(xiàn)認知和神經(jīng)功能衰退，通常較嚴重，一般在2～6歲出現(xiàn)（1歲左右為高峰），出現(xiàn)進行性神經(jīng)功能缺陷，如言語障礙、共濟失調(diào)、錐體束癥狀，也可有陣發(fā)性運動障礙。病例1由于病史較長，與同胞哥哥相比表現(xiàn)更為明顯，符合此綜合征的特點，病例2需密切隨訪，進一步觀察。第三階段（后期）時，臨床癥狀靜止，癲癇發(fā)作可好轉(zhuǎn)，但是嚴重的神經(jīng)心理功能障礙持續(xù)存在。通常在11～12歲時癥狀不再進展，這一時期癲癇發(fā)作改善，但不完全消失，認知和神經(jīng)功能缺陷和體征可以持續(xù)存在，不再加重。Dravet綜合征發(fā)作有熱敏性的特點。目前公認的Dravet綜合征不存在代謝異常，線粒體病罕見，此2例病例均行遺傳代謝監(jiān)測提示均正常。Dravet綜合征主要由遺傳因素致病，但是遺傳機制尚不清楚。其SCN1A基因突變率高（35%～100%），如果存在嚴重的SCN1A基因缺陷，則是診斷Dravet綜合征的有力證據(jù)。此2例病例基因檢測均發(fā)現(xiàn)SCN1A基因突變，結(jié)合病史及相關(guān)輔助檢查，Dravet綜合征的診斷成立。此綜合征的癲癇發(fā)作往往為難治性，某些抗癲癇藥物可減少發(fā)作，但不能控制發(fā)作，抗癲癇藥物是否能改善預(yù)后值得懷疑。此2例病例均服用多種抗癇藥物，均未能控制發(fā)作，表現(xiàn)為難治性特點。SCN1A基因編碼鈉離子通道α1亞基鈉離子通道快速的開放與關(guān)閉改變膜電位，傳播動作電位，因此在選擇抗癲癇藥物時應(yīng)避免選擇通過阻滯鈉離子電壓依賴性離子通道作用機制的藥物，由于Dravet綜合征診斷困難，此2例病例在未行基因檢測前分別給予奧卡西平、拉莫三嗪等藥物治療，出現(xiàn)發(fā)作頻繁，提示在選擇藥物時應(yīng)謹慎。由于Dravet綜合征無特效藥物選擇，因此提示醫(yī)師在治療時要權(quán)衡利弊，在盡量控制發(fā)作時兼顧藥物的用藥風險。

[1] 秦兵譯.癲癇綜合癥及臨床治療.北京:人民衛(wèi)生出版社,2012.11.

[2] 劉興洲主譯.嬰兒、兒童、青春期癲癇綜合癥(第四版)北京:海洋出版社,2009.4.

[3] 任連坤主譯,癲癇/[英]Chrysostomos P.Panayiotopoulos.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社.2008,6.

本文編輯：趙小龍

Diagnosis and treatment of Dravet syndrome----Follow up study of 2 cases

HU Jun-ji
(Zibo Changguo Hospital, Shandong Zibo 255000, China)

R971.+6

B

ISSN.2095-8242.2017.30.5906.02