新生兒膽紅素腦病治療的研究現(xiàn)狀

張鈺瑩，趙莉萍*，阿日貢高娃*

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古婦幼保健院新生兒科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059）

新生兒膽紅素腦病治療的研究現(xiàn)狀

張鈺瑩1，趙莉萍2*，阿日貢高娃2*

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古婦幼保健院新生兒科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059）

新生兒高膽紅素血癥是臨床上新生兒科最常見的疾病，雖然近年來人們對高膽紅素血癥的認識越來越成熟，但高膽紅素血癥最終發(fā)展為膽紅素腦病的國內(nèi)外報道并非罕見，而一旦發(fā)生膽紅素腦病則對患兒產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥其中包括聽力障礙、視力異常和智力落后等，對患兒及患兒的家庭都造成了極大地影響。因此應(yīng)對新生兒高膽紅素血癥進行早期的識別與干預(yù)，但這也并不能完全防治膽紅素腦病的發(fā)生，因此一旦發(fā)生膽紅素腦病如何進行積極有效的治療，減少后遺癥的發(fā)生，是國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界多年努力的方向。本文就新生兒膽紅素腦病的最新國內(nèi)外研究進行綜述。

新生兒高膽紅素血癥；新生兒膽紅素腦病；治療

膽紅素腦病是新生兒早期的膽紅素神經(jīng)毒性的臨床表現(xiàn)，會產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，對于臨床工作而言，如何在當(dāng)發(fā)生膽紅素腦病時有一個權(quán)威的、統(tǒng)一的治療方法是十分必要的。

1 新生兒高膽紅素血癥的診斷

新生兒出生后的膽紅素水平是一個動態(tài)變化的過程，因此在診斷高膽紅素血癥時需考慮其胎齡、日齡和是否存在高危因素。對于胎齡≥35周的新生兒，目前多采用美國Bhutani[1]等所制作的新生兒小時膽紅素列線圖或美國兒科學(xué)會（AAP）推薦的光療參考曲線作為診斷或干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)參考。當(dāng)膽紅素水平超過95百分位時定義為高膽紅素血癥，應(yīng)予以干預(yù)。

2 新生兒膽紅素腦病的概述

膽紅素腦病常用于描述新生兒早期的膽紅素神經(jīng)毒性的臨床表現(xiàn)，其本質(zhì)上其實就是新生兒中樞神經(jīng)細胞核被未結(jié)合膽紅素黃染。當(dāng)膽紅素腦病發(fā)生時，血清中大量的間接膽紅素通過血腦屏障進入腦組織使大腦組織特殊區(qū)域的神經(jīng)核團發(fā)生黃染，使腦細胞線粒體的氧化磷酸化的解偶聯(lián)作用發(fā)生障礙從而使腦細胞因為能量的不足而發(fā)生變性壞死。膽紅素腦病的病死率和致殘率很高，并多留有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥[2]。在黃疸高峰期出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常變化時，應(yīng)考慮膽紅素腦病，且MRIT1和T2加權(quán)像蒼白球高強度信號是膽紅素損害最具特征的改變[3]。

3 膽紅素腦病治療的研究現(xiàn)狀

3.1 神經(jīng)祖細胞移植與新生兒膽紅素腦病

核黃疽主要包括基底神經(jīng)節(jié)損害和肌張力障礙，干細胞移植可能是一種有效的治療這種疾病的方法。在干細胞移植研究中，分別移植人類神經(jīng)祖細胞向脊髓固有的中間神經(jīng)元分化的紋狀體到20天大小的同窩出生的患有黃疸病的和沒有患有黃疸的老鼠。使用免疫組織化學(xué)的方法，在大腦移植后的3周分別觀察2組移植細胞的存活和長纖維的變化。發(fā)現(xiàn)移植細胞在患有黃疸的比沒有患有黃疸的老鼠中有更高的存活率，表明略高膽紅素可以保護移植物生存，可能是由于其抗氧化和免疫抑制的效果。在生存的已知移植物中，只有一小部分的移植神經(jīng)元能夠表達單克隆抗體GAD-6或chAT，表達氨基丁酸神經(jīng)元和膽堿能神經(jīng)元以用于取代核黃疸中的神經(jīng)元，從而達到治療核黃疸的效果[4-6]。

3.2 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸與新生兒腦紅素腦病

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）在不同的細胞代謝過程中具有重要的和廣泛的生物分子功能，其中包括防止細胞損傷。然而，其中的NAD +會引起神經(jīng)興奮大家知之甚少，它與許多神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。使用膜片箝記錄，研究了其主要在腹側(cè)耳蝸神經(jīng)核神經(jīng)元（VCN）的潛在影響，這里易受到膽紅素的影響。發(fā)現(xiàn)NAD +能有效的減少誘發(fā)興奮性突觸后電位電流的大?。╡EPSCs），增加成對脈沖的比率（PPR）和抑制膽紅素引起的興奮性突觸后電位電流的大小，暗示其能抑制對突觸前釋放概率（Pr）的影響。此外，NAD+不僅減少了基頻的微型興奮性突出后電流（mEPSCs），而且在沒有振幅改變的情況下逆轉(zhuǎn)由于膽紅素神經(jīng)毒性引起的微型興奮性突出后電流頻率的增加。此外，發(fā)現(xiàn)NAD+VCN神經(jīng)元的自發(fā)放電頻率下降以及膽紅素神經(jīng)毒性發(fā)射頻率的增加。全細胞電流鉗錄音顯示，NAD+可以直接減少內(nèi)在腹側(cè)耳蝸神經(jīng)核神經(jīng)元的興奮性突觸受體阻滯劑的存在，表明NAD+主要在突觸前和突觸后位點起作用。發(fā)現(xiàn)在傳入突觸前（即聽覺神經(jīng)）高頻的刺激會在長期NAD+的影響下引起第一個突觸后電位的延遲飆升。這些結(jié)果共同表明NAD+通過抑制突觸前釋放發(fā)射器和突觸后興奮性，共同削弱興奮性神經(jīng)傳遞[7-10]，從而減少聽力的損傷。

3.3 腸道NCoR1與新生兒膽紅素腦病

核黃疸會導(dǎo)致部分UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）的表達延遲和無法代謝膽紅素。在重度高膽紅素血癥的小鼠中人為的建立UGT1（hUGT1），從而與肝臟和腸道中的UGT1A1相聯(lián)系。發(fā)現(xiàn)刪除腸道中的核受體輔阻遏物1（NCoR1）將會完全減少高膽紅素血中的人為葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，因為腸道UGT1A1基因產(chǎn)生了脫抑制。轉(zhuǎn)錄組研究和免疫組織化學(xué)分析證明在抑制小腸的發(fā)育成熟的過程中NCoR1起著重要作用。NCoR1的控制功能和脫抑制與IKKβ的功能有聯(lián)系，經(jīng)驗證在小鼠體內(nèi)的hUGT1會定向刪除腸道內(nèi)的IKKβ。在新生兒生理發(fā)展過程中定向激活定植在腸道上皮細胞的IKKβ/NCoR1在從而導(dǎo)致參與腸道成熟基因的脫抑制和加強膽紅素的代謝。這些發(fā)現(xiàn)提供了腸道內(nèi)的NCoR1在體內(nèi)發(fā)展過程中的平衡，和控制UGT1A1和血中膽紅素的發(fā)展過程[11-16]。

3.4 三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白與新生兒膽紅素腦病

現(xiàn)在修飾基因參與調(diào)解膽紅素腦病腦損傷的發(fā)展越來越被人們認可。三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白（Abcc1）和Abcc1 ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族的成員在間接膽紅素等離子體進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著重要角色。在發(fā)展為重度高膽紅素血癥的小鼠中分別建立Abcb1a/b-/-和Abcc1-/-中含有尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1（Ugt1）-/-菌株的。雖然大約60%的Ugt1-/-小鼠在臨時光療后存活，所有Abcb1a/b-/-/Ugt1-/-小鼠斷奶后21天前去世，并顯示小腦的間接膽紅素水平更高。有趣的是，Abcc1的作用似乎不那么重要。小腦含有Ugt1-/-高膽紅素血癥的小鼠，會誘導(dǎo)雄烷受體和孕烷受體的表達，而這被相關(guān)監(jiān)管基因認為是有基因毒性的反應(yīng)。Abcb1在新生兒膽紅素腦病的發(fā)展過程中起到了保護小腦的關(guān)鍵角色，提供進一步的了解調(diào)節(jié)體內(nèi)膽紅素神經(jīng)毒性的機制[17-20]。

3.5 高壓氧與新生兒腦紅素腦病

新生兒膽紅素腦病，是因為未結(jié)合的膽紅素其分子量小，所以可以通過血腦屏障（BBB），從而沉著于神經(jīng)細胞中，因而導(dǎo)致了神經(jīng)系統(tǒng)中毒的異常腦病[21-22]。高壓氧可以增加人體血氧含量，同時可迅速消除機體的缺氧現(xiàn)象[23-26]，所以也可顯著恢復(fù)因缺氧而受損的腦細胞，并也可增加肝臟內(nèi)的血氧含量，從而使肝臟代謝活動增強，同時降低血膽紅素含量，從而減輕膽紅素對腦組織的損害[27-29]。

4 結(jié) 語

膽紅素腦病是新生兒期重度高膽紅素血癥發(fā)展到最后最嚴(yán)重的后果，其病死率、嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率極高，是兒童成長過程中出現(xiàn)聽力障礙、視覺異常、智力發(fā)育落后的重要原因，所以應(yīng)引起大家的認識和警惕。近年國內(nèi)一項多中心流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，新生兒膽紅素腦病在我國并不少見，且相關(guān)干預(yù)指南還未正式頒布，對國內(nèi)膽紅素腦病的全面認識還有待探索[30]。

[1] 新生兒高膽紅素血癥診斷和治療的專家共識(2014版).

[2] 聶 川,楊 杰,羅先瓊,陳運彬,周 彬,鄧 文,張 永,神經(jīng)節(jié)甘脂GM1治療新生兒膽紅素腦病38例.實用醫(yī)學(xué)雜志CAS2008年第24卷第6期1038-1039頁.

[3] 邵肖梅,葉鴻瑁,丘小汕.實用新生兒學(xué)第4版298頁.

[4] 肖平田.提高高壓氧治療時機與劑量意識，加強其時效與量效研究.醫(yī)學(xué)臨床研究,2004,21(6):577-580.

[5] 李云珠,夏振煒.新生兒黃疸及膽紅素腦病發(fā)病機理的研究進展.中國實用兒科雜志,1997,12(2):73-75.

R722.19

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ISSN.2095-8242.2017.38.7516.02

趙莉萍，阿日貢高娃

本文編輯：趙小龍