精神分裂癥認(rèn)知功能缺陷的藥物治療研究進(jìn)展

孫志剛，王學(xué)義

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精神分裂癥認(rèn)知功能缺陷的藥物治療研究進(jìn)展

孫志剛，王學(xué)義

綜述精神分裂癥認(rèn)知功能缺陷的藥物治療進(jìn)展。

精神分裂癥； 認(rèn)知功能缺陷； 藥物治療； 研究進(jìn)展

認(rèn)知功能缺陷是精神分裂癥的核心癥狀，也是預(yù)測(cè)功能結(jié)局的主要指標(biāo)。目前美國(guó)食品藥品管理局還未批準(zhǔn)治療精神分裂癥認(rèn)知障礙的藥物。近來發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定的精神分裂癥若補(bǔ)充某些藥物時(shí)會(huì)改善其認(rèn)知功能，讓學(xué)者們看到了希望，進(jìn)行了大量研究，認(rèn)為其機(jī)制與前額葉皮質(zhì)(PFC)多巴胺D1(D1)受體、PFC和前扣帶回皮質(zhì)血清素受體、興奮性谷氨酸能突觸、煙堿、毒蕈堿受體和γ-氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)有關(guān)，確立了9類化學(xué)物質(zhì)可能有益于精神分裂癥的認(rèn)知功能，分別為①D1受體激動(dòng)劑，②α-氨基羥甲基惡唑丙酸(AMPA)谷氨酸能受體激動(dòng)劑，③α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，④N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)谷氨酸能受體激動(dòng)劑，⑤代謝性谷氨酸受體激動(dòng)劑，⑥甘氨酸再攝取抑制劑，⑦M(jìn)1毒蕈堿受體激動(dòng)劑，⑧選擇性γ-GABA亞型A(GABAAR)激動(dòng)劑，⑨α7 煙堿激動(dòng)劑[1]，綜述如下。

1 多巴胺D1受體激動(dòng)劑

最常見為安非他酮。眾所周知人類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物的多巴胺D1受體位于PFC，對(duì)認(rèn)知功能起重要作用，因此D1受體激動(dòng)劑可能對(duì)精神分裂癥的認(rèn)知功能有效，并進(jìn)行了安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)正在接受氟哌啶醇或氟奮乃靜治療的精神分裂癥患者合并0.25 mg/kg的D-安非他酮治療，結(jié)果顯著改善工作記憶、語言生成和斯特魯任務(wù)(Stroop tasks)，由于氟哌啶醇或氟奮乃靜連續(xù)阻斷D2受體，推測(cè)D-安非他酮改善認(rèn)知功能是興奮D1受體所致，但未見最新報(bào)道[1]。

2 5-羥色胺(5-HT)1A受體激動(dòng)劑

主要指丁螺環(huán)酮和坦度螺酮。突觸前5-HT1A受體位于血清素能神經(jīng)元，調(diào)節(jié)下游多巴胺釋放，推測(cè)改善認(rèn)知功能。有人對(duì)73例精神分裂癥患者分別接受丁螺環(huán)酮30 mg/d和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)丁螺環(huán)酮顯著改善注意力和運(yùn)動(dòng)技巧；也有人應(yīng)用坦度螺酮30 mg/d對(duì)11例穩(wěn)定的精神分裂癥患者進(jìn)行研究，應(yīng)用韋克斯勒記憶量表修訂版(WMS-R)分別在治療前和治療4周后評(píng)定，與11例不合并坦度螺酮而年齡匹配的患者比較，發(fā)現(xiàn)坦度螺酮顯著改善言語記憶，而視覺記憶不明顯；隨后又進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)30 mg/d坦度螺酮治療6周后較安慰劑顯著改善執(zhí)行功能和言語記憶[1]。Schreiber等[2]認(rèn)為部分抗精神病藥(如阿立哌唑、氯氮平和齊拉西酮)改善認(rèn)知功能，其機(jī)制也是5-HT1A的部分激動(dòng)作用，刺激PFC D1受體，多巴胺釋放增加。

3 血清素受體拮抗劑

5-HT3受體抑制去甲腎上腺素(NE)和乙酰膽堿(Ach)的釋放，因此5-HT3受體拮抗劑能加速NE和Ach釋放，可能改善認(rèn)知功能。有人進(jìn)行了12周的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，研究組是利培酮治療穩(wěn)定的30例精神分裂癥患者聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑恩丹西酮8 mg/d，與30例安慰劑組對(duì)比，通過WMS-R評(píng)定發(fā)現(xiàn)恩丹西酮組顯著改善視覺再現(xiàn)、視覺配對(duì)連接和人物記憶[1]。5-HT6受體位于突觸后，調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放，有促進(jìn)認(rèn)知功能的效應(yīng)，Morozova等[3]進(jìn)行了兩階段隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，應(yīng)用5-HT6受體拮抗劑dimebon，56例男性偏執(zhí)型精神分裂癥患者首先利培酮治療，癥狀穩(wěn)定后4周隨機(jī)分為兩組，研究組(dimebon 20 mg/d)和安慰劑組治療8周，分別于治療前和治療2個(gè)月時(shí)評(píng)定癥狀的嚴(yán)重程度和認(rèn)知功能，結(jié)果與安慰劑組對(duì)比，研究組WMS-R和威斯康星卡片測(cè)驗(yàn)的操作亞量表分顯著改善。Morozova等[4]對(duì)47例治療穩(wěn)定的精神分裂癥患者隨機(jī)分為兩組，研究組21例應(yīng)用5-HT6拮抗劑AVN-211和安慰劑組26例，通過WMS-R量表第8部分亞量表作為注意力的評(píng)定，結(jié)果研究組注意力顯著改善；但另一5-HT6拮抗劑Lu AE58054的研究未能重復(fù)上述結(jié)果。

4 煙堿受體激動(dòng)劑

煙堿受體激動(dòng)劑增強(qiáng)多巴胺釋放可能改善認(rèn)知功能。隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究觀察煙堿對(duì)精神分裂癥注意力的影響，結(jié)果顯著改善注意力。Zhang等[5]對(duì)40例不吸煙、利培酮治療穩(wěn)定的精神分裂癥患者伴有P50聽覺輸入缺陷做了進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究，分別接受安慰劑或α7煙堿受體激動(dòng)劑托烷司瓊(Tropisetron，為α7煙堿部分激動(dòng)劑和5-HT3拮抗劑)治療10 d，劑量分別為5 mg/d，10 mg/d，20 mg/d，結(jié)果3種劑量均顯著改善總體認(rèn)知缺陷，其中10 mg/d改善即刻記憶最顯著，20 mg/d改善延遲記憶最顯著；P50聽覺輸入缺陷也改善，并與認(rèn)知功能顯著相關(guān)，由于托烷司瓊具有部分α7煙堿激動(dòng)劑和5-HT3拮抗劑效應(yīng)，因此認(rèn)為是擬Ach作用或血清素拮抗作用，也可能是擬Ach和拮抗血清素的共同作用所致。Hufford等[6]隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，患者分別來自于美國(guó)、俄羅斯、烏克蘭和塞爾維亞共319例，為第2代抗精神病藥治療穩(wěn)定的慢性精神分裂癥患者，合并α7煙堿受體激動(dòng)劑EVP-6124，劑量為0.3 mg/d和1 mg/d，觀察對(duì)認(rèn)知功能的療效，結(jié)果EVP-6124顯著改善認(rèn)知功能。Lieberman等[7]對(duì)185例門診服用奎硫平或利培酮治療的精神分裂癥患者，應(yīng)用安慰劑或α7煙堿受體激動(dòng)劑TG-5619治療12周，通過格羅頓迷宮學(xué)習(xí)測(cè)試評(píng)定，結(jié)果認(rèn)知功能顯著改善?？梢姛焿A受體激動(dòng)劑對(duì)精神分裂癥的認(rèn)知缺陷有益，正受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。

5 毒蕈堿受體激動(dòng)劑

毒蕈堿受體亞型位于PFC和海馬，具有調(diào)節(jié)認(rèn)知和記憶的作用。有人對(duì)40例精神分裂癥患者分別給予M1毒蕈堿受體選擇性激動(dòng)劑占諾美林和安慰劑治療，占諾美林是M1毒蕈堿受體選擇性激動(dòng)劑，對(duì)M2、M3、M4、M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高，是目前選擇性最高的M1受體激動(dòng)劑，治療前和治療4周時(shí)評(píng)定認(rèn)知功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)占諾美林顯著改善言語學(xué)習(xí)、短時(shí)記憶、列表學(xué)習(xí)、故事回憶、延遲記憶和數(shù)字廣度[1]。Scarr[8]綜述毒蕈堿M1受體與幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系，認(rèn)為毒蕈堿M1受體激動(dòng)劑對(duì)認(rèn)知有增效作用，但是否對(duì)精神分裂癥的認(rèn)知功能有效還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 Ach酯酶抑制劑

抑制Ach的代謝酶有Ach酯酶和丁酰膽堿酯酶，能增加Ach水平，刺激煙堿和毒蕈堿有促認(rèn)知作用。多奈哌齊是一種選擇性Ach酯酶抑制劑， 但多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能；利伐斯的明是一種經(jīng)典的Ach酯酶和丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑，也未發(fā)現(xiàn)改善精神分裂癥的認(rèn)知功能；加蘭他敏具有Ach酯酶抑制和煙堿受體異構(gòu)體雙重作用，有人對(duì)16例利培酮治療穩(wěn)定的精神分裂癥或分裂情感性精神病患者分為兩組，安慰劑組8例和加蘭他敏組8例，結(jié)果加蘭他敏顯著改善認(rèn)知功能總得分，尤其是注意力和延遲記憶的分量表分；進(jìn)一步的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究重復(fù)了上述結(jié)果，表明加蘭他敏較多奈哌齊和利伐斯的明對(duì)認(rèn)知功能更有效，原因是它既有抗Ach酯酶的抑制作用，又調(diào)節(jié)Ach能煙堿受體，增加Ach的釋放[1]。

7 谷氨酸能藥物

50年前發(fā)現(xiàn)正常志愿者服用NMDA谷氨酸受體阻斷劑苯環(huán)已哌啶(PCP)出現(xiàn)短暫性精神病樣發(fā)作與精神分裂癥很相似，理論是PCP與NDMA谷氨酸受體結(jié)合，通過興奮性通道門控調(diào)節(jié)，阻斷鈣離子流入，使谷氨酸功能低下，因此提出精神分裂癥谷氨酸功能低下的假說。PCP引起的精神病即出現(xiàn)陽性癥狀，又有陰性癥狀和認(rèn)知損害，比安非他明引起的精神癥狀更像精神分裂癥。NMDA谷氨酸受體有多個(gè)變構(gòu)位點(diǎn)，包括一個(gè)氧化還原位點(diǎn)(與谷胱甘肽結(jié)合)和一個(gè)甘氨酸位點(diǎn)，甘氨酸和D-絲氨酸是NMDA谷氨酸受體激動(dòng)劑?？咕癫∷幹委煼€(wěn)定時(shí)癥狀的嚴(yán)重程度和聽感覺加工系統(tǒng)減輕，此時(shí)乙酰半胱氨酸(NAC)轉(zhuǎn)為谷胱甘肽，推測(cè)谷胱甘肽占據(jù)了變構(gòu)的氧化還原位點(diǎn)。D-環(huán)絲氨酸是NMDA谷氨酸受體部分激動(dòng)劑，與甘氨酸變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合。隨機(jī)雙盲平行安慰劑對(duì)照研究觀察了38例門診精神分裂癥患者繼續(xù)應(yīng)用抗精神病藥(氯氮平除外)治療，研究組給予D-環(huán)絲氨酸50 mg/周，實(shí)施8周治療，結(jié)果顯著改善延遲主題回憶，Kantrowitz等[9]進(jìn)一步的研究應(yīng)用D-絲氨酸，劑量分別為30、60、120 mg/kg/d，治療42例穩(wěn)定的精神分裂癥和分裂情感性精神病患者，發(fā)現(xiàn)30 mg/kg/d的患者認(rèn)知改善不顯著，而較大劑量60 mg/kg/d和120 mg/kg/d改善顯著，通過測(cè)定D-絲氨酸血漿水平顯示D-絲氨酸血漿水平與神經(jīng)心理功能改善之間有相關(guān)性。

突觸后AMPA谷氨酸受體也有廣闊前景，依據(jù)是①AMPA受體刺激導(dǎo)致NMDA谷氨酸受體門控通道處的鈣離子流入增加，產(chǎn)生谷氨酸反應(yīng)；②尸檢研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬處的AMPA受體密度減少。研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑對(duì)比，安帕金顯著改善氯氮平治療精神分裂癥患者的注意力和記憶力，但未能進(jìn)一步證實(shí)[1]。

8 GABA能激動(dòng)劑

精神分裂癥患者PFC的GABA能中間神經(jīng)元可能存在功能缺陷，因此改變PFC錐體神經(jīng)元上的GABA缺乏也許改善認(rèn)知缺陷。有人對(duì)11例慢性精神分裂癥患者分別接受2 mg口服的氯羥安定和0.9 mg靜脈注射的氟馬西尼，結(jié)果氯羥安定損害工作記憶，而氟馬西尼增強(qiáng)工作記憶，支持上述理論[1]。但Buchanan等[10]對(duì)60例精神分裂癥患者進(jìn)行4周的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，分為3組，MK-0777 3 mg 2次/d(n=18例)、MK-0777 8 mg 2次/d(n=21例)和安慰劑組(n=21例)，結(jié)果3組在改善工作記憶、推理和問題解決方面無顯著性差異，因此GABA能激動(dòng)劑需進(jìn)一步研究。

9 其他藥物

其他藥物包括抗精神病藥，研究提示第1代和第2代抗精神病藥均有改善認(rèn)知功能的作用，可能的原因是①有些抗精神病藥如阿立哌唑、氯氮平和齊拉西酮具有5-HT1A部分激動(dòng)劑作用；②有些藥如阿立哌唑和魯拉西酮具有多巴胺D1受體激活作用，也可能是缺乏多巴胺D1受體的拮抗作用[2]。Young等[11]綜述的結(jié)論①抗精神病藥對(duì)社會(huì)認(rèn)知的康復(fù)持悲觀態(tài)度；②由于缺乏統(tǒng)一的研究標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計(jì)方法和藥物劑量也有差異，抗精神病藥對(duì)社會(huì)認(rèn)知的療效還不確定；③需要大范圍的縱向研究確定社會(huì)認(rèn)知、癥狀和功能結(jié)局三者間的關(guān)系；④非藥物學(xué)治療也許對(duì)社會(huì)認(rèn)知更有前景。因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為抗精神病藥對(duì)社會(huì)認(rèn)知的療效持保守態(tài)度。

Levkovitz等[12]對(duì)54例精神分裂癥早期階段的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，首先應(yīng)用非典型抗精神病藥(利培酮、奧氮平、喹硫平和氯氮平)治療，2周內(nèi)合并二甲胺四環(huán)素200 mg/d，按2∶1比例分為研究組和安慰劑組，臨床表現(xiàn)、認(rèn)知功能和功能預(yù)后分別與治療前和治療后6個(gè)月測(cè)評(píng)，結(jié)果研究組的執(zhí)行功能改善，推測(cè)二甲胺四環(huán)素影響了細(xì)胞因子、谷氨酸、多巴胺和小膠質(zhì)細(xì)胞的作用，但機(jī)制尚不明。

Cho等[13]實(shí)施了8周的隨機(jī)雙盲研究，21例利培酮治療穩(wěn)定的精神分裂癥患者合并5HT3和α2拮抗劑米氮平或安慰劑，結(jié)果米氮平既改善陰性癥狀，也顯著改善詞匯和即刻記憶。另一個(gè)隨機(jī)雙盲研究對(duì)難治性精神分裂癥分別合并米氮平(n=19)和安慰劑(n=18)治療6周，結(jié)果米氮平組分塊設(shè)計(jì)和Stroop任務(wù)顯著改善，這與米氮平改善視空間功能的結(jié)論一致。另據(jù)報(bào)道促多巴胺能藥莫達(dá)非尼有改善認(rèn)知的作用，莫達(dá)非尼曾被認(rèn)為是一種安全、有效的抗疲勞藥，通過誘導(dǎo)大腦釋放多巴胺發(fā)揮強(qiáng)大的興奮作用，可能改善工作記憶，機(jī)制是增加PFC部位的多巴胺能活性和皮質(zhì)下海馬部位的谷氨酸能活性[1]，目前還在研究。

綜上所述，確立了9類化學(xué)物質(zhì)有可能改善精神分裂癥的認(rèn)知功能，其作用機(jī)制涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，包括多巴胺D1受體、血清素受體、谷氨酸能受體、煙堿和毒蕈堿受體和γ-GABA系統(tǒng)，其中谷氨酸能調(diào)節(jié)劑和煙堿、毒蕈堿受體激動(dòng)劑可能最有前景，但上述結(jié)論是初步的，需進(jìn)一步大樣本、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照研究證實(shí)。

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河北省科技支撐計(jì)劃重大項(xiàng)目(09276103D)；石家莊市科技研究與發(fā)展計(jì)劃(131460693)

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