原發(fā)性胃彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤臨床特點(diǎn)及誤診分析

徐 敏，戈 偉

·誤診研究：血液及淋巴系疾病·

原發(fā)性胃彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤臨床特點(diǎn)及誤診分析

徐 敏，戈 偉

目的 探討原發(fā)性胃彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(primary gastric diffuse large B cell lymphoma， PG-DLBCL)的臨床特點(diǎn)，分析誤診原因，以提高臨床診斷率。方法 回顧性分析武漢大學(xué)人民醫(yī)院2012—2016年收治的PG-DLBCL 20例的臨床資料。結(jié)果 本組20例中16例有上腹部疼痛，1例有嘔血，1例有上腹部疼痛伴黑便，1例有上腹部脹痛、嘔吐、黑便，1例體檢發(fā)現(xiàn)胃竇潰瘍。本組曾誤診7例，2例誤診為胃腺癌，2例誤診為慢性胃炎，1例誤診為慢性胃潰瘍，1例考慮黏膜相關(guān)淋巴瘤，1例可疑淋巴瘤；誤診時(shí)間9～15 d。本組均經(jīng)病理檢查確診，3例行手術(shù)和化療，1例行手術(shù)、化療和放療，1例行手術(shù)治療，15例行化療。12例病情完全緩解，4例病情部分緩解，2例病情進(jìn)展，1例死亡，1例術(shù)后定期復(fù)查未見腫瘤復(fù)發(fā)。結(jié)論 臨床醫(yī)生需加強(qiáng)對PG-DLBCL認(rèn)識，對此類患者綜合應(yīng)用多種檢查方法能夠提高診斷率，減少誤診發(fā)生。

淋巴瘤,大B細(xì)胞,彌漫性；誤診；胃腫瘤

原發(fā)性胃惡性淋巴瘤(primary gastric malignant lymphoma， PGML)是指原發(fā)于胃黏膜組織下淋巴濾泡的惡性腫瘤，其中原發(fā)性胃彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(primary gastric diffuse large B cell lymphoma, PG-DLBCL)是PGML中最常見的一種，近年來發(fā)病率呈逐漸上升趨勢[1]。PG-DLBCL發(fā)病較為隱匿，且患者缺乏特異性臨床表現(xiàn)，早期癥狀不明顯，術(shù)前診斷有一定困難，臨床上常將其誤診為胃癌，但兩者治療方法和預(yù)后完全不同[2]。為了深入了解PG-DLBCL的臨床特點(diǎn)以及誤診狀況，現(xiàn)對武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的 PG-DLBCL 20例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取武漢大學(xué)人民醫(yī)院2012—2016年收治的經(jīng)本院胃鏡、超聲胃鏡活組織病理檢查，手術(shù)后病理檢查或者外院會診病理切片確診的PG-DLBCL 20例，男10例，女10例；年齡 29～81歲，平均年齡60.5歲。病程1周～2年。發(fā)病部位：13例胃竇，2例胃底，1例胃竇、胃體，1例胃竇、胃體、胃底，1例胃竇、胃小彎，1例胃底體交界，1例胃體后壁及胃角。1例合并高血壓病，1例合并高血壓病、丙型肝炎，1例合并乙型肝炎肝硬化，2例合并乙型肝炎，2例合并高血壓病和糖尿?。黄溆嗷颊呶春喜⑵渌膊?。

1.2 臨床表現(xiàn) 16例有上腹部疼痛，1例有嘔血，1例有上腹部疼痛伴黑便，1例有上腹部脹痛、嘔吐、黑便，1例體檢發(fā)現(xiàn)胃竇潰瘍。9例有上腹部深壓痛，1例肝肋下可觸及，1例移動(dòng)性濁音陽性，1例中度貧血貌；8例無陽性體征。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 15例行血清乳酸脫氫酶(LDH，正常參考值114～240 U/L)檢測，其中7例升高(分別為277、282、311、401、459、581和777 U/L)；9例行血清糖鏈抗原(CA)125(正常參考值3.6～68.6 U/ml)檢測，3例升高(分別為70.3、72.2和79.8 U/ml)；10例行β2-微球蛋白(正常參考值1.75～2.61 mg/L)檢測，4例升高(分別為2.65、3.41、5.07、7.45 mg/L)。

1.4 影像學(xué)檢查 13例行全腹部CT平掃加增強(qiáng)掃描，其中1例未見異常；1例食管下段及胃底靜脈曲張，肝臟增大；4例僅為胃壁增厚；7例胃壁增厚，伴淋巴結(jié)增大(3例腹膜后淋巴結(jié)增大，2例腹腔及腹膜后淋巴結(jié)增大，1例胃竇及網(wǎng)膜囊多發(fā)淋巴結(jié)增大，1例胃竇、胃底多發(fā)淋巴結(jié)增大)。1例行腹部及盆腔MRI檢查提示胃壁廣泛增厚，胃周、腸系膜淋巴結(jié)增大、增多。1例行腹部CT平掃、增強(qiáng)和盆腔MRI檢查，CT檢查示胃竇前壁增厚，腸系膜及回盲部較多淋巴結(jié)；MRI檢查示回盲部及腸系膜較多淋巴結(jié)。1例行腹部B超檢查示左上腹低回聲包塊。4例未行影像學(xué)檢查。

1.5 胃鏡或超聲胃鏡檢查 15例行胃鏡檢查，表現(xiàn)為潰瘍或者隆起性病變，均取活組織行病理檢查。3例行胃鏡和超聲胃鏡檢查，胃鏡檢查示胃潰瘍或者胃隆起性病變，超聲胃鏡檢查示胃壁層次結(jié)構(gòu)消失，均取活組織行病理檢查。1例行超聲胃鏡檢查示胃底腫塊2 cm×2 cm，胃壁層次結(jié)構(gòu)消失，取活組織行病理檢查。1例未行胃鏡和(或)超聲胃鏡檢查。

1.6 誤診情況 20例中共誤診7例。15例行胃鏡活組織病理檢查，2例誤診為胃腺癌，其中1例在下級醫(yī)院誤診為胃腺癌，在我院行胃鏡活組織病理檢查后確診PG-DLBCL，另1例在我院誤診，手術(shù)后病理檢查確診PG-DLBCL；2例誤診為慢性胃炎，剖腹探查術(shù)后病理檢查確診PG-DLBCL；1例考慮黏膜相關(guān)淋巴瘤，1例可疑淋巴瘤，經(jīng)外院會診病理切片后確診。3例行胃鏡和超聲胃鏡活組織病理檢查，1例誤診為慢性胃潰瘍，術(shù)后病理檢查確診PG-DLBCL。7例誤診時(shí)間9～15 d。

1.7 確診及治療、預(yù)后 20例經(jīng)本院胃鏡、超聲胃鏡活組織病理檢查，手術(shù)后病理檢查或者外院會診病理切片確診。3例行手術(shù)和術(shù)后CHOP(環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春新堿、潑尼松)方案化療，化療后病情均完全緩解；1例行手術(shù)和術(shù)后R-CHOP(利妥昔單抗和CHOP)方案化療加放療，化療后病情完全緩解；1例僅行手術(shù)治療，術(shù)后定期復(fù)查未見腫瘤復(fù)發(fā)；14例行CHOP方案化療，其中病情7例完全緩解，4例部分緩解，1例化療2周期后進(jìn)展，1例化療7周期后進(jìn)展，1例化療5周期后死亡；1例行R-CHOP方案化療，化療后病情完全緩解。

2 討論

胃腸道黏膜中有豐富的淋巴濾泡組織，是結(jié)外惡性淋巴瘤好發(fā)部位。原發(fā)性胃非霍奇金淋巴瘤占全部非霍奇金淋巴瘤的4%～20%，占結(jié)外非霍奇金淋巴瘤的20%～30%[3]。結(jié)外非霍奇金淋巴瘤絕大部分為B細(xì)胞來源的非霍奇金淋巴瘤，常見彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和黏膜相關(guān)淋巴瘤，常累及胃或回盲部，以胃竇部最多見，而T細(xì)胞來源的非霍奇金淋巴瘤少見。PG-DLBCL為中高度惡性腫瘤，呈浸潤性生長，占原發(fā)性胃淋巴瘤45%～59%，預(yù)后一般較胃癌好[4]。

2.1 臨床特點(diǎn) PG-DLBCL多見于成年人，男性多于女性[5]。PG-DLBCL病程長，起病常隱匿，早期癥狀多不典型，臨床癥狀與體征不平行，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床表現(xiàn)與胃癌、消化性潰瘍、胃炎等胃部疾病相似，主要表現(xiàn)為上腹痛、上消化道出血、惡心、嘔吐及黑便等，但與胃癌患者相比很少出現(xiàn)惡病質(zhì)，一般情況相對較好[6]。PG-DLBCL患者一般少有發(fā)熱、盜汗或血LDH升高等系統(tǒng)性疾病表現(xiàn)[7]。本組男女比例為1∶1，可能與納入病例數(shù)太少有關(guān)，臨床多表現(xiàn)為上腹部疼痛，個(gè)別患者伴黑便，與上述特點(diǎn)一致。

2.2 影像學(xué)特點(diǎn) PG-DLBCL臨床較少見，且X線、CT及胃鏡檢查表現(xiàn)多樣化，術(shù)前確診率低，極易誤診。消化道X線造影檢查對胃腸病變有重要診斷價(jià)值，但PG-DLBCL消化道X線造影檢查缺乏特異性，不易與胃癌、胃潰瘍鑒別。PGML X線表現(xiàn)：①單發(fā)潰瘍伴黏膜彌漫性增厚；②多發(fā)潰瘍；③黏膜彌漫性增生伴胃壁不規(guī)則增厚；④腫塊。X線檢查病灶<5 cm者多為胃癌，而>15 cm者基本上是惡性淋巴瘤[8]。本組均未行該檢查，但14例行全腹部CT檢查。CT檢查是胃惡性淋巴瘤重要影像學(xué)檢查方法，能顯示病變部位、大小以及與周圍臟器關(guān)系，且能顯示周圍淋巴結(jié)受侵情況，對其有鑒別診斷意義。有學(xué)者報(bào)道，如患者增強(qiáng)CT征象為胃壁增厚、胃腔狹窄、侵犯漿膜及胃周淋巴結(jié)增大時(shí)，應(yīng)考慮PG-DLBCL[9]。方明宇等[10]報(bào)道23例胃淋巴瘤中CT表現(xiàn)分為胃壁彌漫增厚型、節(jié)段增厚型、局限腫塊型、多發(fā)結(jié)節(jié)型4型，較有特征性CT表現(xiàn)為胃壁顯著增厚，受累范圍廣，多灶性分布；受累胃壁外緣清晰光滑，無明顯外侵征象；黏膜粗厚，受累胃壁及胃腔大小形態(tài)有輕微可變性；增強(qiáng)掃描黏膜細(xì)線樣持續(xù)強(qiáng)化；伴有胃周淋巴結(jié)、腹膜后淋巴結(jié)或腸系膜淋巴結(jié)增大。本組CT檢查大多表現(xiàn)為胃壁增厚，與上述征象一致。盡管如此，但CT檢查診斷PG-DLBCL仍缺乏特異性，難以和胃癌、胃潰瘍鑒別。

2.3 胃鏡和病理檢查特點(diǎn) 胃鏡檢查對PG-DLBCL有確診意義，是目前臨床上PG-DLBCL最主要的診斷方法。PG-DLBCL胃鏡下特點(diǎn)：①多發(fā)性不規(guī)則潰瘍；②大小不等息肉樣隆起；③廣泛淺表的地圖狀潰瘍，邊緣黏膜增厚凸起；④黏膜皺襞增粗似巨大腦回狀[8]。超聲內(nèi)鏡檢查對本病診斷、浸潤深度及分期判定有重要價(jià)值[11]。本組19例行胃鏡或超聲胃鏡檢查，1例未行胃鏡或超聲胃鏡檢查，2例誤診為胃腺癌，2例誤診為慢性胃炎，1例誤診為慢性胃潰瘍，1例考慮黏膜相關(guān)淋巴瘤，1例可疑淋巴瘤。 PG-DLBCL典型組織學(xué)改變是彌漫性腫瘤組織取代結(jié)外組織；鏡下表現(xiàn)為大的淋巴樣細(xì)胞彌漫浸潤胃固有層和黏膜下層，常伴有肌層侵犯和表面黏膜潰瘍形成，淋巴樣細(xì)胞較正常淋巴細(xì)胞大2倍，胞核不規(guī)則，核仁明顯，胞漿常呈嗜堿性[12]。

2.4 治療 目前，臨床上PG-DLBCL的治療仍存在很多爭議，沒有統(tǒng)一治療方案。以往研究認(rèn)為手術(shù)是PG-DLBCL主要治療手段，近年來臨床多主張采用手術(shù)聯(lián)合放療、化療及生物靶向等綜合治療方案[13]。隨著化療藥物、放療技術(shù)的改進(jìn)及對淋巴瘤認(rèn)識的深入，目前臨床已不再將手術(shù)作為治療 PG-DLBCL的首選，采用化療和放療等綜合治療的效果已經(jīng)接近甚至超過傳統(tǒng)手術(shù)，且不良反應(yīng)較輕[14]。Papaxoinis等[15]研究認(rèn)為原發(fā)性胃腸淋巴瘤患者手術(shù)聯(lián)合化療與單純化療的預(yù)后無顯著差異。然而有報(bào)道指出無論是早期還是晚期的胃惡性淋巴瘤，術(shù)后采用輔助性化療可明顯增加患者治愈率，提高其生存率[16]。也有學(xué)者指出，對于早期胃惡性淋巴瘤，單獨(dú)進(jìn)行胃惡性淋巴瘤根治手術(shù)可使患者5年生存率達(dá)95%[17]。還有學(xué)者報(bào)道，對于早期PG-DLBCL患者適形調(diào)強(qiáng)放療可以延長患者生存時(shí)間及提高患者生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)可以耐受[18]。現(xiàn)對于PG-DLBCL的治療更趨向于以化療為主的綜合治療方案。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能與正常和惡性B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原特異性結(jié)合，引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，清除B細(xì)胞。由于95%以上的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤表達(dá)CD20，故利妥昔單抗可被用于B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的治療[19]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network, NCCN)推薦R-CHOP 為原發(fā)性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤一線治療方案。有小樣本的臨床研究表明聯(lián)合使用 6～8 個(gè)周期的利妥昔單抗可以使PG-DLBCL患者生存獲益，因此推薦利妥昔單抗聯(lián)合化療用于PG-DLBCL，特別是Ⅲ～Ⅳ期PG-DLBCL患者，或淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評分>1分PG-DLBCL患者[20]。本組術(shù)后病理檢查確診5例中1例行R-CHOP方案化療，其余行CHOP方案化療；未行手術(shù)的15例中只有1例行R-CHOP方案化療，余患者行CHOP方案化療。本組僅1例行放療，2例行R-CHOP方案化療，大部分患者出于經(jīng)濟(jì)原因未使用利妥昔單抗。

2.5 預(yù)后 PG-DLBCL為中高度惡性腫瘤，呈浸潤性生長，是結(jié)外惡性淋巴瘤中最常見一型，預(yù)后一般較胃癌好。Zhang等[21]報(bào)道血清LDH和β2-微球蛋白升高、低白蛋白血癥、Bcl-2高表達(dá)、侵及漿膜層、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或鄰近器官侵犯等都與PG-DLBCL不良預(yù)后有關(guān)。此外，Wei等[22]研究表明CA125可以作為非霍奇金淋巴瘤的腫瘤標(biāo)志物，免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果表明其并非直接由淋巴細(xì)胞分泌。隋小璐等[23]發(fā)現(xiàn)非霍奇金淋巴瘤CA125升高與B癥狀(發(fā)熱、體溫>38℃超過3 d、盜汗、6個(gè)月體重減輕>10%)、漿膜腔積液、IPI及血清LDH明顯相關(guān),并與病情進(jìn)展有一定關(guān)系，故血清CA125測定對了解非霍奇金淋巴瘤疾病進(jìn)展、評價(jià)預(yù)后和治療反應(yīng)有很大意義。Gutierrez等[24]報(bào)道在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中，CA125升高者較正常者有更多不良預(yù)后因素，近期緩解率低、復(fù)發(fā)率高、生存率低。

2.6 誤診原因分析 通過對本組臨床資料進(jìn)行分析，我們認(rèn)為PG-DLBCL誤診原因如下：①PG-DLBCL早期癥狀不明顯，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，與胃癌、胃潰瘍及慢性胃炎等疾病表現(xiàn)相似，易造成早期誤診。②該病發(fā)病率低，臨床上較為少見，癥狀與體征不平行，部分臨床醫(yī)生對其認(rèn)識不足，對其臨床表現(xiàn)掌握不夠。③PG-DLBCL與胃潰瘍及慢性胃炎等疾病并存時(shí)易誤診。④該病無特異性腫瘤標(biāo)志物和檢查方法，診斷主要依靠胃鏡、超聲胃鏡、CT及X線等綜合檢查。⑤PG-DLBCL CT等影像學(xué)檢查多表現(xiàn)為胃壁增厚，伴或不伴腹腔淋巴結(jié)增大，與胃癌CT征象難以鑒別，易誤診為胃癌。⑥該病病變較少累及黏膜組織，內(nèi)窺鏡及消化道鋇劑X線造影很少有陽性發(fā)現(xiàn)；形成潰瘍時(shí)，又酷似癌性潰瘍，易誤診。⑦PG-DLBCL術(shù)前確診依靠胃鏡取活組織病理檢查，若取材表淺，沒有鉗取到黏膜下病變淋巴組織，易誤診為慢性炎癥或胃癌。

2.7 防范誤診措施 PG-DLBCL較為少見，臨床表現(xiàn)無特異性，與胃癌、胃潰瘍及慢性胃炎等難以鑒別，通過對本組臨床資料進(jìn)行分析，我們認(rèn)為以下措施有助于提高該病診斷率，減少誤診：①臨床醫(yī)生應(yīng)提高對本病認(rèn)識，如遇到經(jīng)胃鏡檢查原因仍不能明確的腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、上消化道出血及黑便等患者，要考慮到該病。②遇及患者出現(xiàn)腹部非特異性癥狀時(shí)，要盡早行腹部CT或MRI、胃鏡及消化道鋇劑X線造影檢查。③如患者胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)巨大潰瘍、黏膜廣泛隆起性病變、胃腔狹窄僵硬、黏膜廣泛破壞時(shí)，應(yīng)高度懷疑PG-DLBCL。④胃鏡檢查高度懷疑該病時(shí)，活組織病理檢查取材要盡可能地做到多點(diǎn)鉗取、深部鉗取或一穴二鉗。⑤對于可疑該病患者，行活組織病理檢查時(shí)需行免疫組織化學(xué)檢查。⑥對發(fā)現(xiàn)胃壁腫物者，要行超聲胃鏡檢查，這對于估計(jì)腫瘤浸潤深度及明確診斷具有重要意義。⑦CT及MRI檢查對判斷PG-DLBCL患者臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及評價(jià)其療效具有一定意義，應(yīng)作為常規(guī)醫(yī)技檢查項(xiàng)目。

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Clinical Characteristics and Misdiagnosis Analysis of Gastric Diffuse Large B Cell Lymphoma

XU Min， GE Wei

(The Second Department of Oncology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China)

Objective To discuss clinical characteristics of primary gastric diffuse large B cell lymphoma (PG-DLBCL) and to analyze misdiagnosis causes in order to improve diagnosis rate. Methods Clinical data of 20 PG-DLBCL patients admitted from 2012 to 2016 was retrospectively analyzed. Results Among the 20 patients, 16 patients had upper abdominal pain; 1 patient had hematemesis; 1 patient had upper abdominal pain associated by melena; 1 patient had upper abdominal pain, vomiting and melena; 1 patient was found antral ulcer. A total of 7 patients were misdiagnosed, 2 patients were misdiagnosed as having gastric adenocarcinoma; 2 were misdiagnosed as having chronic gastritis; 1 was misdiagnosed as having chronic ulcers; 1 was misdiagnosed as having mucous membrane associated lymphoma; 1 was suspected as having lymphoma, and the misdiagnosed time was 9-15 d. After confirming the diagnosis by pathological examination, 3 patients underwent surgery and chemotherapy; 1 underwent surgery, chemotherapy and radiotherapy; 1 underwent surgery; 15 underwent chemotherapy. There were 12 patients with complete remission, 4 patients with partial remission, 2 patients with disease aggravation, 1 patient with death and 1 patient without recurrence by regular recheck after the surgery. Conclusion Clinicians should improve the understanding of primary gastric diffuse large B cell lymphoma and perform a number of clinical examinations in order to improve diagnosis rate and reduce misdiagnosis rate.

Lymphoma, large B-cell, diffuse； Misdiagnosis; Stomach neoplasms

國家自然科學(xué)基金(30970860)

430060 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤二科

戈偉，E-mail:gewei514@126.com

R733.4

A

1002-3429(2017)05-0007-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.05.003

2017-01-13 修回時(shí)間：2017-02-10)