神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)病理性疼痛

陳堯華

（第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院疼痛科，重慶 400036）

神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)病理性疼痛

陳堯華

（第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院疼痛科，重慶 400036）

神經(jīng)病理性疼痛（neuropathicpain，NP）為周圍或中樞神經(jīng)出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)損害、功能紊亂引起的疼痛。主要表現(xiàn)為自發(fā)痛、痛覺(jué)過(guò)敏及痛覺(jué)超敏。神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）在動(dòng)物各階段均有作用，對(duì)傷害性感受器的結(jié)構(gòu)和功能也有影響。神經(jīng)損傷或炎癥后，局部免疫細(xì)胞被激活，釋放多種細(xì)胞因子，促進(jìn)NGF的產(chǎn)生，神經(jīng)元末梢的TrkA、p75受體被激活，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏和超敏。本文就NGF在外周、背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元（DRG）及脊髓水平對(duì)NP發(fā)生機(jī)制中的作用作一綜述。

疼痛；激活；細(xì)胞因子

1 神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其受體

神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）對(duì)神經(jīng)元的存活、分化、發(fā)育、再生及功能維持起重要作用。局部組織受到傷害性刺激后該區(qū)域肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等釋放NGF。NGF有高親和的TrkA受體和低親和力的p75NTR受體。NGF與受體結(jié)合被神經(jīng)軸膜包繞、組成含NGF的小泡，沿軸突微管逆轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞體[1-3]。經(jīng)酪氨酸蛋白激酶、環(huán)腺苷酸等第二信使，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)靶細(xì)胞的結(jié)構(gòu)或功能蛋白基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，從而發(fā)揮生物效應(yīng)。組織細(xì)胞學(xué)培養(yǎng)的方法證實(shí)了NGF對(duì)交感、感覺(jué)及中樞神經(jīng)的膽堿能神經(jīng)元有營(yíng)養(yǎng)作用，可維持其存活并誘導(dǎo)突觸生長(zhǎng)。但NGF在神經(jīng)病理性疼痛時(shí)的作用并不完全是積極的。

NGF和TrkA受體結(jié)合，作用于肽能感覺(jué)神經(jīng)元，有絲分裂蛋白激酶和PLC-γ信號(hào)通路被激活[3]。青蛙卵母細(xì)胞表達(dá)TrkA時(shí)給予NGF數(shù)分鐘，傷害性感受器迅速被致敏[4]。研究子宮內(nèi)膜異位癥患者病灶中NGF及其受體表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，宮底韌帶深部浸潤(rùn)型子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫出現(xiàn)疼痛患者表達(dá)p75顯著高于無(wú)痛患者。但也有人發(fā)現(xiàn)小鼠p75基因敲除后也會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛；在TrkA基因敲除后，其對(duì)熱刺激和機(jī)械刺激敏感性增強(qiáng)。提示NGF在神經(jīng)病理性疼痛中的作用較為復(fù)雜。

2 NGF參與NF外周敏化的形成

NGF是外周敏感化產(chǎn)生的一個(gè)重要介質(zhì)，參與外周疼痛的發(fā)生及發(fā)展。傷害性刺激產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子可促進(jìn)NGF的產(chǎn)生，NGF又可刺激炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的產(chǎn)生，形成正反饋調(diào)節(jié)，參與痛覺(jué)過(guò)敏的形成及維持[5]。在大鼠足底注射5%福爾馬林，注射后10 min內(nèi)出現(xiàn)第一期行為反應(yīng)，25 min后出現(xiàn)第二期行為反應(yīng)。致痛30～45 min時(shí)大鼠不僅舔、咬被刺激的足底，還舔、咬整個(gè)被刺激側(cè)的肢體、尾部甚至對(duì)側(cè)。兩期反應(yīng)之間約間隔10 min，此期間注射足無(wú)疼痛反應(yīng)，可正常走動(dòng)；對(duì)照組動(dòng)物無(wú)以上行為變化。通過(guò)免疫組化染色可以發(fā)現(xiàn)致痛側(cè)足底皮膚NGF表達(dá)顯著增強(qiáng)，即使刺激停止NGF在足底皮膚的表達(dá)并沒(méi)減少；對(duì)照組大鼠的足底皮膚無(wú)表達(dá)。

NGF在神經(jīng)損傷后局部組織中表達(dá)增加，局部濃度升高可使部分肽能傷害性感受器敏化，產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏。電生理研究發(fā)現(xiàn)NGF的含量和傷害性感受器的興奮密切相關(guān)，在炎癥起始時(shí)將中和NGF的TrkA-IgG同炎癥介質(zhì)一起注射動(dòng)物體內(nèi)，雖有炎癥反應(yīng)，但初級(jí)傳入感受器不發(fā)生敏化。提示NGF在傷害感受器的敏化中起了重要作用。

3 DGR中NGF參與病理性疼痛傷害性刺激的傳導(dǎo)。

近年來(lái)研究表明NGF可影響受刺激或損傷的DRG的結(jié)構(gòu)及功能[6]。能夠介導(dǎo)DRG神經(jīng)元的細(xì)胞內(nèi)變化，如突起內(nèi)線粒體的運(yùn)輸、聚集，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的變化等。Mendell 等將人工培養(yǎng)的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元（DRG）暴露于NGF僅數(shù)分鐘就產(chǎn)生辣椒素誘發(fā)樣急性致敏反應(yīng)。對(duì)大鼠骨癌痛模型與對(duì)照組的DGF神經(jīng)元內(nèi)NGF及TrkA、p75受體表達(dá)對(duì)比中。接種瘤細(xì)胞后2天，接種側(cè)大鼠DGF神經(jīng)元NGF及受體的表達(dá)明顯高于對(duì)照組，有顯著差異；對(duì)側(cè)DGF神經(jīng)元NGF及其受體與對(duì)照組無(wú)顯著差異。

神經(jīng)損傷后DGR中NGF自身合成可增多，新和成的NGF可能來(lái)自感覺(jué)神經(jīng)元的衛(wèi)星細(xì)胞本身，也可能是NGF在炎癥組織中產(chǎn)生后逆向轉(zhuǎn)運(yùn)所致。神經(jīng)結(jié)扎后6小時(shí)時(shí)，DRG中NGF蛋白含量和NGF免疫反應(yīng)陽(yáng)性神經(jīng)元的比例急劇下降，在第2天后恢復(fù)正常。軸突切斷或中和血清中的NGF可降低DRG神經(jīng)元對(duì)辣椒素的敏感性及神經(jīng)肽水平[7]。

4 NGF參與NP中樞敏化的機(jī)制

外周致痛區(qū)域產(chǎn)生的NGF可被逆行運(yùn)輸?shù)郊顾璞辰牵玁GF在脊髓的表達(dá)在文獻(xiàn)中涉及很少。炎癥組織產(chǎn)生的NGF被逆運(yùn)輸?shù)郊顾璞辰?，其作用于含肽的感覺(jué)神經(jīng)元，合成并釋放SP和降鈣素基因相關(guān)肽[8]。釋放興奮性氨基酸及神經(jīng)肽的可使NMDA受體去極化，或使NMDA受體興奮性傳遞功能增強(qiáng)，敏化中樞神經(jīng)，導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏。在大鼠外周足底注射5%福爾馬林致痛24小時(shí)后，致痛側(cè)脊髓背角的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ層NGF免疫陽(yáng)性反應(yīng)積分光密度增加，正常大鼠脊髓背角的NGF 免疫陽(yáng)性反應(yīng)神經(jīng)元很少，提示NGF 不僅有外周作用，也可能有中樞作用。

5 Anti-NGF治療NP

Anti-NGF為NGF抗血清IgG，有多克隆抗體和單克隆抗體，可與NGF特異結(jié)合而與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的其他成員無(wú)反應(yīng)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出，Anti-NGF可顯著的減輕坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型的疼痛行為。持續(xù)給予Anti-NGF后模型的痛閾的持續(xù)升高，可拮抗NGF引起的痛覺(jué)遞質(zhì)的釋放和受體的改變。也有研究表明，椎間盤源性疼痛可被抗-NGF減緩。但是目前此類研究尚處于起步階段，臨床報(bào)道較少。是否具有臨床價(jià)值尚需研究。

6 問(wèn)題與展望

綜上，神經(jīng)損傷或神經(jīng)炎癥后，局部組織可釋放NGF。NGF和相應(yīng)受體結(jié)合作用于肽類神經(jīng)元，釋放大量SP、 CGRF等物質(zhì)，促進(jìn)外周敏化與中樞敏化的形成。Anti-NGF治療NP越來(lái)越受到關(guān)注，但其中仍有許多問(wèn)題需要解決。由于疼痛產(chǎn)生機(jī)制較為復(fù)雜，NGF具有多效性，神經(jīng)生長(zhǎng)因子和神經(jīng)病理性疼痛關(guān)系還有待進(jìn)一步明確。

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本文編輯：王雨辰

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ISSN.2095-8242.2017.02.1184.02