腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2在肝臟及胃腸道腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

孔 麗， 金 萌， 趙素賢

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 a.肝病科；b.中醫(yī)外科， 石家莊 050051)

腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2在肝臟及胃腸道腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

孔 麗a， 金 萌b， 趙素賢a

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 a.肝病科；b.中醫(yī)外科， 石家莊 050051)

肝臟及胃腸道腫瘤是嚴(yán)重影響人類健康的惡性疾病，治療效果及預(yù)后差。腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2(TIPE2)可負(fù)性調(diào)控固有免疫和適應(yīng)性免疫，具有維持免疫穩(wěn)態(tài)的作用。近年來發(fā)現(xiàn)TIPE2可通過影響多條信號通路，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮抑制作用。簡述了TIPE2的結(jié)構(gòu)及功能，介紹了TIPE2對Ras、Ral、Rac等腫瘤相關(guān)信號通路及其下游分子的調(diào)控作用，并對TIPE2在肝臟及胃腸道腫瘤中的作用及相關(guān)信號通路、研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)。

肝腫瘤； 胃腫瘤； 腸腫瘤； 腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2； 綜述

腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2(tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8 like 2, TIPE2)對人體免疫平衡起著重要的調(diào)節(jié)作用[1]，TIPE2基因缺失或降低可引起機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)失衡，發(fā)生嚴(yán)重的炎癥性疾病或自身免疫性疾病[1-5]。而炎癥和腫瘤之間存在著密切的聯(lián)系，TIPE2可以通過靶向Ras信號通路為炎癥和腫瘤之間提供分子橋梁[6]，此外TIPE2還可通過影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的多條信號通路，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

1 TIPE2的結(jié)構(gòu)及對免疫系統(tǒng)的調(diào)控

TIPE2是Sun等[1]在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠神經(jīng)組織中發(fā)現(xiàn)的，其在此小鼠模型中高表達(dá)，而在正常脊髓中缺失表達(dá)的基因。此基因定位于人類1號染色體(1q21.2～1q21.3)和小鼠3號染色體(3f1～3f3)上，其基因編碼的蛋白由184個氨基酸組成，具有與死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域相類似的結(jié)構(gòu)，但從拓?fù)鋵W(xué)上，TIPE2與Caspase-8和c-FLIP等經(jīng)典的死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域成鏡像關(guān)系，提示TIPE2可能具有不同于其他死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域蛋白的功能[7]。TIPE2主要表達(dá)于淋巴系和髓系的免疫細(xì)胞，尤其是在T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中高表達(dá)[1]。TIPE2可負(fù)性調(diào)控炎癥反應(yīng)，同時(shí)也是TLR和TCR信號通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，TIPE2基因缺失可使JNK、p38和核因子-κB(NF-κB)等多條信號通路活性增強(qiáng)[1]。此外TIPE2蛋白還可與Caspase-8結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄因子AP-1和NF-κB的活化，并且促進(jìn)Fas誘導(dǎo)的凋亡，維持免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[1]。近期研究[8]發(fā)現(xiàn)，TIPE2蛋白還可表達(dá)于樹突狀細(xì)胞(DC)和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)的細(xì)胞漿中，抑制DC成熟及功能[8]，還可通過調(diào)控CTLA-4、Foxp3的表達(dá)來維持和增強(qiáng)Treg的免疫抑制活性[9]，參與機(jī)體免疫負(fù)性調(diào)控。此外在固有免疫系統(tǒng)抵御微生物感染中TIPE2亦發(fā)揮重要作用，TIPE2可通過PI3K-Rac信號通路調(diào)控針對RNA的固有免疫應(yīng)答[10]，TIPE2蛋白可與Rac GTP酶C末端的CAAX基序結(jié)合[11]，負(fù)性調(diào)節(jié)Rac的膜定位、活化以及下游信號分子的傳導(dǎo)，負(fù)性調(diào)控免疫細(xì)胞的吞噬功能和氧化迸發(fā)作用，進(jìn)而影響固有免疫系統(tǒng)，消除病原微生物的感染。

與小鼠的TIPE2表達(dá)不同[12]，人TIPE2除了表達(dá)于免疫細(xì)胞外，還廣泛表達(dá)于肝細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、軟骨細(xì)胞，以及食管和子宮頸鱗狀上皮細(xì)胞，輸尿管和膀胱移行上皮細(xì)胞，胃、結(jié)腸和闌尾腺性細(xì)胞等非免疫細(xì)胞[13]，在某些具有分泌功能的上皮源性腫瘤細(xì)胞系如肝癌細(xì)胞(HepG2)、卵巢腺癌細(xì)胞、膀胱移行癌細(xì)胞等亦有不同程度的表達(dá)[12]，說明TIPE2除了對炎癥及免疫功能具有調(diào)節(jié)作用外可能還具有其他生物學(xué)作用。近期研究[14]發(fā)現(xiàn)，TIPE2過表達(dá)可抑制血管生成，應(yīng)用特異性的siRNA沉默視網(wǎng)膜色素細(xì)胞的TIPE2表達(dá)后，可增加細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)。TIPE2還可影響腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞功能，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上TIPE2高表達(dá)的皮膚鱗狀細(xì)胞癌患者5年生存率較差[15]。近年來多個研究[16-17]發(fā)現(xiàn)TIPE2過表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞AKT磷酸化，上調(diào)Caspase-3、Caspase -9、Bax等促凋亡蛋白，下調(diào)Bcl-2、Bcl-xl等抗凋亡蛋白，這些結(jié)果提示TIPE2具有抑癌基因的特征，在腫瘤發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用。

2 TIPE2對Ras信號通路的調(diào)控作用

Ras是重要的癌基因，主要通過下游的PI3K、Raf1和Ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激因子(RalGDS)行使其功能[18]。RalGDS是H-Ras和R-Ras的結(jié)合蛋白，是小GTP酶RalA和RalB的鳥嘌呤核苷酸置換因子(RalGEFs)，RalGDS與RGL、RLF、RGL2和RGL3等組成了RalGDS家族蛋白，這些蛋白的C末端都含有Ras相互作用結(jié)構(gòu)域(RID)，可以直接與活化的Ras結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)化，在腫瘤形成中發(fā)揮重要作用[19-21]。TIPE2是原癌基因Ras的抑制因子，Gus-Brautbar等[6]發(fā)現(xiàn)TIPE2蛋白可以與活化的Ras競爭性的與RalGDS家族蛋白RGL的C末端的RID結(jié)合，從而阻斷Ras/RGL復(fù)合物形成，繼而通過阻斷下游Ras-RGL-Ral GTP酶和Ras-RGL-PDKl-AKT途徑[22]，對細(xì)胞的生長和遷移發(fā)揮抑制作用。

實(shí)驗(yàn)[6]表明在293T細(xì)胞或Raw264.7巨噬細(xì)胞中過表達(dá)TIPE2基因可降低細(xì)胞內(nèi)Ral GTP酶水平和F-肌動蛋白總水平及聚合率，而TIPE2缺陷的巨噬細(xì)胞或TIPE2-/-脾細(xì)胞內(nèi)活化的Ral水平明顯增高，F(xiàn)-肌動蛋白聚合率較野生型細(xì)胞明顯增強(qiáng)，說明TIPE2可抑制Ral水平及Ral調(diào)控的肌動蛋白的聚合作用[23-24]。此外，TIPE2還可抑制Ral調(diào)控的Exocyst復(fù)合物裝配過程和穩(wěn)定性[6]。Exocyst復(fù)合物中Sec5和Exo84是目前較為確定的Ral的效應(yīng)分子[23-25]，TIPE2主要對Sec5和Exo84亞復(fù)合體具有調(diào)控作用，在TIPE2-/-脾細(xì)胞和骨髓源性巨噬細(xì)胞中Exo84/Sec5亞復(fù)合體水平明顯高于野生型細(xì)胞，提示TIPE2基因缺失可促進(jìn)Ral調(diào)控的Exocyst復(fù)合物的裝配。而在293T細(xì)胞中過表達(dá)TIPE2基因，Exo84/Sec5亞復(fù)合體明顯減少，致使Exocyst復(fù)合物結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，從而影響了囊泡的運(yùn)輸和分泌等細(xì)胞的重要功能。除上述作用外，TIPE2還可抑制細(xì)胞遷移[6]，TIPE2-/-巨噬細(xì)胞傷口愈合實(shí)驗(yàn)較野生型細(xì)胞明顯加快。以上結(jié)果表明TIPE2可通過抑制Ral活性，抑制Exocyst復(fù)合物裝配，從而影響細(xì)胞的運(yùn)動、分泌和遷移，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中可發(fā)揮抑制作用。

3 TIPE2在肝臟腫瘤中的變化及相關(guān)信號通路

肝細(xì)胞癌(HCC)是常見的人類惡性腫瘤，易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。近期研究發(fā)現(xiàn)TIPE2在抑制肝癌發(fā)生和侵襲中發(fā)揮重要作用。

Rac蛋白是Rho家族小GTP酶的重要成員，是調(diào)節(jié)肌動蛋白重組和板狀偽足形成的主要效應(yīng)分子，在肝臟、結(jié)腸、胰腺等多種人類腫瘤中Rac1表達(dá)明顯增高，并與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

Cao等[26]發(fā)現(xiàn)BEL-7402、HepG2、SMMC-7721和HCC LM3肝癌細(xì)胞系均具有高表達(dá)Rac1的特性，并且Rac1高表達(dá)與肝癌細(xì)胞侵襲能力較強(qiáng)密切相關(guān)。轉(zhuǎn)染TIPE2表達(dá)質(zhì)粒后可明顯抑制肝癌細(xì)胞的增殖及侵襲能力，而應(yīng)用Rac1抑制劑NSC23766或siRNA沉默Rac1后則可以消除TIPE2表達(dá)質(zhì)粒對肝癌細(xì)胞侵襲和遷徙的抑制效果，證實(shí)TIPE2是通過Rac1通路來發(fā)揮抑制肝癌細(xì)胞增殖的效果。此外TIPE2還可通過Rac1通路降低BEL-7402和HepG2肝癌細(xì)胞內(nèi)F-肌動蛋白的聚合作用，抑制Rac1下游的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)9、uPA蛋白和mRNA表達(dá)[26]，最終達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的效果。以上結(jié)果說明TIPE2可通過調(diào)控Rac1通路及下游的靶分子，進(jìn)而影響肝癌細(xì)胞的侵襲，在肝癌轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)中發(fā)揮抑制作用，但其具體靶位是否與免疫細(xì)胞相似[11]尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

Gus-Brautbar等[6]發(fā)現(xiàn)肝癌組織中TIPE2蛋白表達(dá)明顯低于癌周組織，甚至有20%的肝癌組織中TIPE2蛋白表達(dá)缺失，并且TIPE2低表達(dá)與肝癌細(xì)胞血管侵襲或轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，TNM分期在Ⅲ～Ⅳ期的肝癌患者TIPE2蛋白表達(dá)缺失率明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者[26]，提示TIPE2蛋白表達(dá)降低或缺失與肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)， TIPE2具有抑制肝癌形成及侵襲作用。Cao等[26]將HCC LM3肝癌細(xì)胞注射到裸鼠背部皮下組織，于第10天荷瘤成功后分別在腫瘤體內(nèi)注射TIPE2表達(dá)質(zhì)粒或空質(zhì)粒，結(jié)果顯示TIPE2質(zhì)粒治療組裸鼠皮下腫瘤生長速度顯著減緩，而且腫瘤重量、體積及血清AFP水平均低于空質(zhì)粒組，說明TIPE2能夠抑制裸鼠皮下腫瘤的生長。進(jìn)一步對TIPE2質(zhì)粒治療裸鼠肝臟原位移植瘤的效果進(jìn)行了觀察，亦得出相同的結(jié)果，更為顯著的是TIPE2質(zhì)粒治療組腫瘤細(xì)胞呈高分化狀態(tài)，并且肺部和腹腔局部轉(zhuǎn)移明顯少于空質(zhì)粒組。這些結(jié)果說明TIPE2在體內(nèi)和體外均有明顯抑制肝癌生長和侵襲作用。

免疫微環(huán)境在肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，TNFα可通過上調(diào)ERK、NF-κB通路誘導(dǎo)MMPs的表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力的增加[27]。作者應(yīng)用脂多糖刺激HepG2肝癌細(xì)胞可促進(jìn)HepG2細(xì)胞分泌TNFα，并使MMP-13/MMP-3表達(dá)和細(xì)胞遷移增加，其機(jī)制可能與TNFα誘導(dǎo)ERK1/2信號通路活性增強(qiáng)和NF-κB活化有關(guān)。如將TIPE2轉(zhuǎn)染進(jìn)HepG2細(xì)胞中使其過表達(dá)TIPE2，可有效消除脂多糖誘導(dǎo)的TNFα的分泌并消除TNFα誘導(dǎo)的MMP-13/MMP-3上調(diào)、細(xì)胞遷移及ERK1/2-NF-κB活化的效果，降低炎癥因子TNFα對肝癌細(xì)胞HepG2遷移能力的增強(qiáng)作用。

總之，上述結(jié)果說明TIPE2能通過抑制ERK1/2和NF-κB活化，從而抑制TNFα誘導(dǎo)的HCC侵襲。TIPE2還可通過負(fù)性調(diào)控Rac1通路，抑制下游的效應(yīng)分子MMP-9及uPA等分子，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長及侵襲，TIPE2作為Rac1內(nèi)源性的抑制分子，可能成為肝癌治療的潛在靶點(diǎn)。

4 TIPE2在胃腸道腫瘤中的變化及相關(guān)信號通路

胃癌是常見的消化系惡性腫瘤[28-29]，研究[28]顯示，胃癌組織中TIPE2表達(dá)較癌周組織減少，而且正常胃組織、淺表性胃炎和胃癌組織內(nèi)TIPE2 mRNA表達(dá)水平逐漸減少，胃癌組織中表達(dá)缺失。同樣從正常胃黏膜到淺表性胃炎、萎縮性胃炎、不典型增生及胃癌組織中TIPE2蛋白表達(dá)亦是同樣降低的趨勢，在癌組織中檢測不到TIPE2蛋白表達(dá)[28-29]，說明TIPE2表達(dá)水平與胃炎到胃癌的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，提示TIPE2可阻斷胃癌的發(fā)生和發(fā)展。

為了闡明TIPE2抑制胃癌的機(jī)制，Peng等[28]將pRK5-tipe2表達(dá)質(zhì)粒和對照質(zhì)粒pRK5-Mock轉(zhuǎn)染AGS胃癌細(xì)胞系，結(jié)果顯示TIPE2質(zhì)粒轉(zhuǎn)染組細(xì)胞增殖能力明顯受到抑制，且伴隨著TIPE2表達(dá)，細(xì)胞周期停滯，S期細(xì)胞比例明顯降低，細(xì)胞停留在G1期，證實(shí)TIPE2可能是通過抑制胃癌細(xì)胞進(jìn)入S期而發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖作用。應(yīng)用基因芯片技術(shù)對TIPE2轉(zhuǎn)染的AGS細(xì)胞內(nèi)多種基因表達(dá)分析顯示，干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factor,IRF)4表達(dá)明顯上調(diào)，而且TIPE2可正向調(diào)節(jié)IRF4表達(dá)。如果應(yīng)用siRNA敲除IRF4基因后，過表達(dá)TIPE2質(zhì)粒的AGS細(xì)胞克隆形成明顯增多，表明TIPE2通過IRF4來發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖的作用。作者又分別應(yīng)用多種信號通路特異性抑制劑處理轉(zhuǎn)染TIPE2質(zhì)粒的AGS細(xì)胞，結(jié)果顯示AP-1和NF-κB特異性抑制劑姜黃素和Bay11-7082處理的細(xì)胞IRF4蛋白表達(dá)水平明顯降低，證實(shí)TIPE2可能通過調(diào)控NF-κB信號通路實(shí)現(xiàn)對IRF4的調(diào)節(jié)作用。Zhao等[29]發(fā)現(xiàn)TIPE2能上調(diào)AGS細(xì)胞N-ras表達(dá)，上調(diào)p21CIPI/WAFl/p27/p53信號通路從而阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展，并可通過抑制Bcl-2等分子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。作者認(rèn)為TIPE2過表達(dá)后可上調(diào)N-ras表達(dá)，N-ras上調(diào)細(xì)胞周期相關(guān)分子，從而抑制胃癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

Zhu等[30]和Wu等[31]亦對TIPE2與胃癌的關(guān)系進(jìn)行了深入研究，證實(shí)TIPE2 mRNA在正常人胃黏膜上皮GES-1細(xì)胞系中高表達(dá)，而在AGS、HGC-27和SGC-7901胃癌細(xì)胞系中表達(dá)缺失，轉(zhuǎn)染TIPE2質(zhì)粒的AGS和HGC-27細(xì)胞增殖能力受到抑制，細(xì)胞凋亡增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)TIPE2表達(dá)質(zhì)粒治療可明顯抑制AGS細(xì)胞裸鼠皮下種植腫瘤生長，而且AGS細(xì)胞內(nèi)Bax，cleaved Caspase-3、9表達(dá)上調(diào)，Bcl-XL、p-PKB/AKT和p-ERK1/2表達(dá)下調(diào)，說明TIPE2可以活化凋亡通路并抑制AKT和ERK1/2信號通路最終抑制胃癌細(xì)胞生長[30]。研究[31]顯示過表達(dá)TIPE2質(zhì)粒的AGS細(xì)胞傷口愈合實(shí)驗(yàn)及侵襲小鼠實(shí)驗(yàn)明顯受到抑制，其機(jī)制可能與轉(zhuǎn)染TIPE2表達(dá)質(zhì)?？蓽p少AGS胃癌細(xì)胞內(nèi)pAKT、pGSK3β 和β-catenin總水平及細(xì)胞核內(nèi)β-catenin水平有關(guān)，說明TIPE2可通過抑制AKT信號通路，增強(qiáng)GSK3β活性使β-catenin降解，減少β-catenin 核易位，繼而減少下游靶基因的活化，阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程等，減少細(xì)胞的增殖及惡化。以上結(jié)果提示TIPE2可以通過調(diào)控多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制胃癌細(xì)胞的生長侵襲，是胃癌治療的潛在靶點(diǎn)。

與上述結(jié)果不同，楊廷廷等[32]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌組織、癌旁組織、結(jié)腸腺瘤性息肉組織中，TIPE2 mRNA陽性率分別為73.1%(38/52)、16.7%(5/30)、44.4%(8/18)，且結(jié)腸癌組織中TIPE2高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期差相關(guān)，提示TIPE2在結(jié)腸癌中可能發(fā)揮促癌基因的特性。另有研究者[33-34]亦證實(shí)結(jié)腸癌患者TIPE2表達(dá)升高，并通過免疫組化和siRNA干擾技術(shù)，證實(shí)TIPR2通過與Caspase-8結(jié)合抑制TLR4炎癥通路而參與結(jié)腸癌的發(fā)展過程。TIPE2在結(jié)腸腫瘤中的不同結(jié)果提示，在不同的腫瘤中TIPE2發(fā)揮的作用及機(jī)制可能不同，還有很多未發(fā)現(xiàn)的信號通路及作用機(jī)制存在，尚需進(jìn)行深入的研究。

5 展望

綜上所述，TIPE2是固有免疫和適應(yīng)性免疫的負(fù)性調(diào)節(jié)分子，在多種炎癥性及自身免疫性疾病、感染性疾病中發(fā)揮重要作用。在腫瘤性疾病中，TIPE2可通過作用于Ras、Ral、Rac1、Akt、Wnt等多條信號通路及下游分子，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，在肝癌和胃癌的發(fā)生發(fā)展及侵襲中發(fā)揮抑制作用。但TIPE2具體調(diào)控的基因以及具體分子機(jī)制尚不十分清楚，而且TIPE2在結(jié)腸腫瘤中可能發(fā)揮著不同的作用，因此對TIPE2的深入研究有助于闡明TIPE2在腫瘤性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用及分子通路，為肝臟及胃腸道腫瘤的治療提供新的靶點(diǎn)和治療策略。

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引證本文：KONG L, JIN M, ZHAO SX. Role of tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8-like 2 in development and progression of liver and gastrointestinal tumors[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 175-179. (in Chinese) 孔麗， 金萌， 趙素賢. 腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2在肝臟及胃腸道腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 175-179.

(本文編輯：林 姣)

Role of tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8-like 2 in development and progression of liver and gastrointestinal tumors

KONGLi,JINMeng,ZHAOSuxian.

(DepartmentofHepatology,TheThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,China)

Liver and gastrointestinal tumors greatly threaten human health and have poor therapeutic outcomes and prognosis. Tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8-like 2 (TIPE2) can negatively regulate innate immunity and adaptive immunity and maintain immune homeostasis. Recent studies have found that TIPE2 can affect various signaling pathways and thus exerts an inhibitory effect on the development and progression of tumors. This article briefly introduces the structure and function of TIPE2 and its regulatory effect on tumor-related signaling pathways such as Ras, Ral, and Rac and downstream molecules, as well as the role of TIPE2 in liver and gastrointestinal tumors, related signaling pathways, and research advances.

liver neoplasms; stomach neoplasms; intestinal neoplasms; tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8-like 2; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.041

2016-06-16；

2016-09-20。

河北省科技廳課題(2015043467)；河北省衛(wèi)生廳課題(ZL20140032)

孔麗(1963-)，女，教授，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事肝臟腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究。

R735.7; R735.2; R735.3

A

1001-5256(2017)01-0175-05