低強(qiáng)度華法林在非瓣膜性心房顫動(dòng)腦栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用

劉寶堂，敬永強(qiáng)

(漢中市略陽(yáng)縣人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 漢中724300)

低強(qiáng)度華法林在非瓣膜性心房顫動(dòng)腦栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用

劉寶堂，敬永強(qiáng)

(漢中市略陽(yáng)縣人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 漢中724300)

目的 觀察低強(qiáng)度華法林在非瓣膜性心房顫動(dòng)腦栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者中的應(yīng)用效果和安全性。方法 采用前瞻性研究，選擇2015年1～6月在我院心內(nèi)科住院的非瓣膜性心房顫動(dòng)腦栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者92例，采用數(shù)字表隨機(jī)法分為兩組，A組46例給予低強(qiáng)度華法林(1.6＜國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR≤2.0)治療，B組46例給予標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林(2.0＜INR≤2.5)治療，患者均隨訪12個(gè)月，觀察兩組患者的平均INR穩(wěn)定值、平均華法林用量及首次INR達(dá)標(biāo)時(shí)間，同時(shí)記錄其血栓栓塞和治療期間出血發(fā)生率。結(jié)果A組患者的華法林維持量為(2.5±0.3)mg/d，低于B組的(3.1±0.4)mg/d，平均INR穩(wěn)定值為(1.8±0.1)，低于B組的(2.4±0.3)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；A組患者的INR首次達(dá)標(biāo)時(shí)間為(13.2±3.1)d，長(zhǎng)于B組的(11.8±2.9)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；A組患者的血栓栓塞發(fā)生率為4.35%，低于B組的8.70%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；A組患者的出血發(fā)生率為8.70%，明顯低于B組的21.74%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 低強(qiáng)度華法林對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者血栓栓塞的預(yù)防作用與標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林基本相同，但用量明顯減少，用藥安全性明顯提高。

強(qiáng)度；華法林；非瓣膜性心房顫動(dòng)；腦栓塞；預(yù)防；安全性

腦栓塞是心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)患者致殘和致死的主要原因[1]。調(diào)查顯示，非瓣膜性AF患者缺血性卒中的發(fā)生率約為24.15%。而且非瓣膜性AF患者一旦發(fā)生腦卒中，往往預(yù)后不佳，其中10%為致死性房顫卒中，嚴(yán)重致殘率高達(dá)50%[2]。因此，AF患者的抗凝治療十分重要。華法林是目前房顫患者抗血栓形成和栓塞的首選藥物，2012中國(guó)專家共識(shí)推薦高?；颊邞?yīng)用華法林，以降低血栓栓塞的發(fā)生率[3]。但由于治療窗口比較窄，影響因素較多，特別是高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，在抗凝治療的同時(shí)還應(yīng)著重考慮降低出血的風(fēng)險(xiǎn)。為此本研究應(yīng)用低強(qiáng)度華法林抗凝治療，對(duì)血栓栓塞的預(yù)防效果和安全性進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年1～6月心內(nèi)科住院的經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查確診為非瓣膜性心臟病的房顫患者92例，采用數(shù)字表隨機(jī)法分為兩組，A組46例，其中男性21例，女性25例，平均年齡(70.7±12.8)歲。B組46例，其中男性20例，女性26例，平均年齡(69.5±11.6)歲。兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入、排除及研究終止標(biāo)準(zhǔn) 本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。入選標(biāo)準(zhǔn)：歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)治療指南評(píng)分系統(tǒng)CHA2DS2VASc卒中危險(xiǎn)評(píng)分≥1分，HAS-BLED積分≥3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤患者，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者，其他病因如急性心肌炎、外科手術(shù)等引起的房顫患者，預(yù)期生存時(shí)間＜1年的患者，對(duì)華法林過(guò)敏患者，下肢靜脈血栓等栓塞性疾病需服用華法林的房顫患者。研究終止標(biāo)準(zhǔn)：患者出現(xiàn)致命性出血、缺血性腦卒中或體循環(huán)栓塞導(dǎo)致的死亡等終點(diǎn)事件發(fā)生。

1.3 方法 由經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的責(zé)任護(hù)士進(jìn)行規(guī)范化管理，所有患者均給予華法林(上海信誼藥廠)口服長(zhǎng)期治療，初始劑量為1.25～2.5 mg，1次/d，前2周每3 d監(jiān)測(cè)一次國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，根據(jù)INR值調(diào)整劑量，每次增加或減少0.625～1.25 mg，直至A組患者達(dá)到1.6＜INR≤2.0，B組患者達(dá)到2.0＜INR≤2.5后，維持華法林劑量，每個(gè)月監(jiān)測(cè)INR值一次，如患者出現(xiàn)血栓或出血等則及時(shí)監(jiān)測(cè)INR值，并調(diào)整華法林用量。

1.4 觀察指標(biāo)INR穩(wěn)定后定期監(jiān)測(cè)，記錄每次INR檢測(cè)值、華法林用量，輸入Excel，計(jì)算平均數(shù)，并記錄首次INR達(dá)標(biāo)時(shí)間，同時(shí)記錄兩組患者的血栓栓塞和治療期間出血發(fā)生率。每月監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)、便潛血，觀察有無(wú)皮膚、牙齦、消化道等出血、腦、外周動(dòng)脈等血栓栓塞事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療相關(guān)指標(biāo)比較A組華法林維持量與平均INR穩(wěn)定值均低于B組，INR首次達(dá)標(biāo)時(shí)間長(zhǎng)于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者治療相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

組別A組(n=46) B組(n=46) t值P值INR首次達(dá)標(biāo)時(shí)間(d) 13.2±3.1 11.8±2.9 -2.917＜0.05華法林維持量(mg/d) 2.5±0.3 3.1±0.4 5.263＜0.05平均INR穩(wěn)定值1.8±0.1 2.4±0.3 8.247＜0.05

2.2 兩組患者栓塞和出血等并發(fā)癥比較A組患者發(fā)生1例腦卒中，1例腦栓塞，栓塞發(fā)生率為4.35%(2/46)，B組發(fā)生1例腦卒中，2例腦栓塞，1例外周動(dòng)脈栓塞，栓塞發(fā)生率為8.70%(4/46)；兩組患者的栓塞發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.279，P＞0.05)。A組患者皮膚出血1例，牙齦出血2例，泌尿及消化道出血1例，發(fā)生率為8.70%(4/46)，B組皮膚出血2例，牙齦出血5例，泌尿及消化道出血3例，發(fā)生率為21.74%(10/46)，兩組患者的出血發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.829，P＜0.05)。

3 討論

房顫是最常見的心律失常，是缺血性腦卒中和血栓栓塞性并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素[4]。調(diào)查顯示，約20%的缺血性腦卒中與房顫有關(guān)[5]。因此，抗凝治療對(duì)房顫患者十分重要。華法林是S-對(duì)映體和R-對(duì)映體的消旋混合物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無(wú)活性的維生素K活性無(wú)法還原，從而阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ等維生素K依賴性凝血因子合成而達(dá)到抗凝的目的[6]。目前國(guó)際上標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林是INR 2.0～3.0，是根據(jù)歐美等國(guó)臨床試驗(yàn)結(jié)果確定的，但這一標(biāo)準(zhǔn)是否適用于國(guó)人還存在爭(zhēng)議，首先中國(guó)人腦卒中類型不同于歐美等國(guó)；其次，患者之間對(duì)華法林抗凝治療存在明顯個(gè)體差異，其參與華法林代謝的維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位1基因(VKORCl)和酶細(xì)胞色素P450酶2C9基因(CYP2C9)存在基因多態(tài)性。日本的一項(xiàng)研究顯示，亞洲人種出血的風(fēng)險(xiǎn)性高于白種人[7]。國(guó)內(nèi)也有研究顯示，東方人華法林的肝臟代謝酶活性與西方人存在較大差異，當(dāng)INR大于2.5時(shí)，中重度出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[8]。因此我們將B組患者INR控制在2.0～2.5是符合我國(guó)人種特點(diǎn)的。

本研究納入歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)(ESC)心房顫動(dòng)治療指南評(píng)分系統(tǒng)CHA2DS2VASc卒中危險(xiǎn)評(píng)分大于1分的高風(fēng)險(xiǎn)患者作為研究對(duì)象，分別給予低強(qiáng)度(A組)和標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林(B組)治療，治療后4周，兩組TC、TG、PT、APTT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組栓塞發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但A組患者INR首次達(dá)標(biāo)時(shí)間長(zhǎng)于B組，華法林維持劑量低于B組，平均INR穩(wěn)定值低于B組，A組出血發(fā)生率與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明低強(qiáng)度華法林抗凝作用與標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林基本相當(dāng)，但出血的風(fēng)險(xiǎn)性明顯降低，是更安全的抗凝治療方案。

我國(guó)目前房顫患者抗栓治療現(xiàn)狀并不樂(lè)觀，許多醫(yī)生擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)不愿意應(yīng)用華法林，再加之我國(guó)地域廣闊，部分地區(qū)受醫(yī)療條件限制，無(wú)法監(jiān)測(cè)INR，也限制了華法林的應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示低強(qiáng)度華法林應(yīng)用于非瓣膜性心房顫動(dòng)腦栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者是安全、有效的，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]張鐵梅,吳碩琳,徐秀英,等.低強(qiáng)度華法林在老年非瓣膜性心房顫動(dòng)卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者卒中一級(jí)預(yù)防中的療效和安全性觀察[J].中國(guó)卒中雜志,2015,10(6):483-487.

[2]戎立輝,任欽.心房顫動(dòng)患者院內(nèi)發(fā)生腦栓塞的臨床分析[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2014,26(12):1488-1489.

[3]黃國(guó)敏,黃丹丹,鄧耀芳,等.非瓣膜性心房顫動(dòng)腦栓塞早期抗凝的安全性與獲益[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2016,13(13):32-35.

[4]胡海東.持續(xù)性房顫與陣發(fā)性房顫發(fā)生急性缺血性腦卒中的臨床風(fēng)險(xiǎn)比較[J].海南醫(yī)學(xué),2012,23(21):26-27.

[5]于天霞,馬麗麗,杜文貞,等.華法林與阿司匹林對(duì)腦梗死伴心房顫動(dòng)患者二級(jí)預(yù)防的對(duì)比研究[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2014,33(5):532-533.

[6]方曙靜,林征,孫國(guó)珍,等.非瓣膜病性心房顫動(dòng)患者華法林抗凝依從性的調(diào)查研究[J].中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志,2011,27(16):18-21.

[7]燕蘭云,黃琳,沈飛飛,等.華法林在非瓣膜病心房顫動(dòng)并發(fā)腦栓塞患者中的應(yīng)用[J].江蘇醫(yī)藥,2015,41(18):2143-2145.

[8]劉敏.達(dá)比加群酯在非瓣膜性房顫抗凝治療中的應(yīng)用[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2014,12(6):757-759.

Application of low intensity warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation at high risk of cerebralembolism.

LIU Bao-tang,JING Yong-qiang.Cardiovascular Internal Medicine,the People's Hospital of Lueyang County, Hanzhong 724300,Shaanxi,CHINA

ObjectiveTo observe the application effect and safety of low intensity warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation at high risk of cerebral embolism.MethodsBetween January 2015 and June 2015,92 patients with nonvalvular atrial fibrillation at high risk of cerebral embolism in our hospital were randomly divided into two groups:46 patients of group A for low intensity warfarin treatment(group A,1.6＜International Normalized Ratio INR≤2.0),46 patients of group B for standard intensity warfarin(2.0＜INR≤2.5)treatment.The patients were followed up for 12 months.The average INR value,average warfarin dosage and time reaching standard INR for the first time were observed,and the incidence of thromboembolism and bleeding during treatment were recorded.ResultsWarfarin dosage,average INR value in group A were(2.5±0.3)mg/d,(1.8±0.1),which were significantly lower than(3.1±0.4)mg/d, (2.4±0.3)in group B(P＜0.05).Time reaching standard INR for the first time in group A was longer than that in group B,(13.2±3.1)d vs(11.8±2.9)d,P＜0.05.The incidence of thromboembolism in group A(4.35%)was slightly lower than that in group B(8.70%),but there was no statistically significant difference(P＞0.05).The hemorrhage rate in group A was 8.70%,significantly lower than 21.74%in group B(P＜0.05).ConclusionLow intensity warfarin has similar effect as standard intensity warfarin for preventing cerebral embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation,but the dosage was significantly reduced and the security was significantly improved.

Intensity;Warfarin;Nonvalvular atrial fibrillation;Cerebral embolism;Prevention;Security

R743.33

A

1003—6350（2017）02—0209—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.02.012

2016-07-29)

劉寶堂。E-mail：768075008@qq.com