益氣養(yǎng)陰活血方治療肺纖維化患者療效及對(duì)患者炎性因子和肺功能的影響

于國(guó)強(qiáng) 龐立健 付東升 石紹順 李明飛 李丁蕾

摘要 目的：探討益氣養(yǎng)陰活血方治療肺纖維化患者的療效及對(duì)患者炎性因子和肺功能影響。方法：選取2014年12月至2016年12月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的肺纖維化患者94例，按照隨機(jī)表法分為觀察組與對(duì)照組，各47例。對(duì)照組采用西醫(yī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣養(yǎng)陰活血方治療。2組療程均為3個(gè)月。結(jié)果：觀察組總有效率（89.36%）高于對(duì)照組（70.21%）（P<0.05）;2組治療后呼吸困難、咳嗽、啰音評(píng)分降低（P<0.05）;觀察組治療后呼吸困難、咳嗽、啰音評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05）;2組治療后白介素-6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）降低（P<0.05）;觀察組治療后IL-6、TGF-β1和TNF-α低于對(duì)照組（P<0.05）;2組治療后FVC、FEV1和DLco增加（P<0.05）;觀察組治療后用力肺活量（FVC）、一秒用力呼氣容積（FEV1）和單次呼吸法一氧化碳彌散（Dlco）高于對(duì)照組（P<0.05）;2組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：益氣養(yǎng)陰活血方治療肺纖維化患者療效顯著，可降低炎性因子IL-6、TGF-β1和TNF-α水平，及改善患者肺功能。

關(guān)鍵詞 益氣養(yǎng)陰活血方;肺纖維化;療效;白介素-6;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1;腫瘤壞死因子-α;用力肺活量;一秒用力呼氣容積;單次呼吸法一氧化碳彌散

Efficacy of Yiqi Yangyin Huoxue Fang on Patients with Pulmonary Fibrosis and Effects

on Inflammatory Factors and Pulmonary Function

Yu Guoqiang1， Pang Lijian2， Fu Dongsheng1， Shi Shaoshun1， Li Mingfei1， Li Dinglei1

（1 Department of Respiratory Medicine， Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，

Shenyang 110034， China; 2 Department of Respiratory Medicine， Affiliated Hospital of Liaoning University

of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110032， China）

Abstract Objective：To study the curative effect of Yiqi Yangyin Huoxue Fang on pulmonary fibrosis and its influence on inflammatory factors and pulmonary function. Methods：A total of 94 patients with pulmonary fibrosis treated in our hospital from December 2014 to December 2016 were randomly divided into the observation group （47 cases） and the control group （47 cases）. The control group was treated with western medicine， and the observation group was treated with Yiqi Yangyin Huoxue Fang on the basis of the control group. The two groups were treated for 3 months. Results：The total effective rate of the observation group （89.36%） was higher than that of the control group （70.21%） （P<0.05）; Cough， breathing difficulties and the two groups after treatment were lower rales （observation group： t=22.5430， 24.0091， 21.9675， the control group： t=14.0037， 14.9906， 15.1712， P<0.05）; respiratory difficulties， cough， rales in the observation group after treatment were lower than control group （t=20.2334， 10.8108， 12.9694， P<0.05）; IL-6， TGF-β1 and TNF-α decreased in two groups after treatment （observation group： t=25.4017， 16.6851， 24.3335， the control group： t=10.7510， 9.7017， 12.1940， P<0.05）; the observation group after treatment IL-6， TGF-β1 and TNF-α lower than that of the control group （t=14.8318， 13.2045， 13.2847， P<0.05）. The two groups after treatment FVC， FEV1 and DLco increased （observation group： t=12.4157， 14.2608， 11.5487， the control group： t=7.5293， 8.5027， 5.9400， P<0.05） and the observation group after treatment FVC， FEV1 and DLco was higher than the control group （t=6.1000， 5.9271， 5.2539， P<0.05）. There were no obvious adverse reactions in the two groups. Conclusion：Yiqi Yangyin Huoxue Fang has significant curative effect on pulmonary fibrosis， can reduce the levels of inflammatory factors IL-6， TGF-β1 and TNF-α， and improve the lung function of patients， which has important research significance.

Key Words Yiqi Yangyin Huoxue Fang; Pulmonary fibrosis; Curative effect; Interleukin-6， Transforming growth factor-β1; Tumor necrosis factor-α; Forced vital capacity; Forced expiratory volume in one second; Carbon monoxide dispersion by single breath method

中圖分類號(hào)：R289.5;R563文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.026

肺纖維化主要是多種彌漫性肺間質(zhì)疾病的共同結(jié)局，按照病因分為2大類，分別為特發(fā)性和繼發(fā)性[1]。隨著近年來(lái)人們不良生活習(xí)慣及生存環(huán)境的改變，肺纖維化發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響人們身心健康和生命質(zhì)量[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，各種造成肺部炎性損傷的因素均會(huì)引起肺纖維化，且呈進(jìn)行性加重，肺功能喪失，肺組織結(jié)構(gòu)變化，使得氧不能進(jìn)入血液，從而造成缺氧、喪失勞動(dòng)力、酸中毒，晚期則會(huì)致使患者出現(xiàn)心力衰竭、呼吸衰竭[3-5]。目前，西醫(yī)治療肺纖維化尚無(wú)特效藥物，且效果并不十分理想。近年來(lái)隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展，用于肺纖維化治療取得良好療效[6-8]。本研究探討益氣養(yǎng)陰活血方治療肺纖維化患者的療效及對(duì)患者炎性因子和肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月至2016年12月期間收治的肺纖維化患者94例，依據(jù)按照隨機(jī)表法分為觀察組與對(duì)照組，每組47例。觀察組中女18例，男29例，年齡42～75歲，平均年齡（59.83±5.47）歲，病程3～15年，平均病程（8.74±1.68）年;對(duì)照組，女19例，男28例，年齡40～74歲，平均年齡（58.97±6.15）歲，病程4～16年，平均病程（8.36±2.17）年。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷符合《內(nèi)科學(xué)》[9]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則試行》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀表現(xiàn)主要為為呼吸困難、喘息、氣短、干咳、咳痰不爽、舌淡暗苔白。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合肺纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）臨床癥狀可見(jiàn)呼吸淺數(shù)、干咳、肺部濕性啰音及進(jìn)行性氣急等;3）臨床表現(xiàn)主要為食欲減退、乏力、身體消瘦、盜汗等;4）年齡40～75歲;5）簽訂知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）肺腫瘤、肺結(jié)核及哮喘支氣管炎等;2）精神疾病者;3）合并肝、腎、心等功能嚴(yán)重異常者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）不配合完成療程，且未按時(shí)服藥者;2）中途退出治療者。

1.6 治療方法 對(duì)照組：口服纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217），80 mg/次，1次/d;觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣養(yǎng)陰活血方治療，組成包括：黃芪30 g、黨參15 g、麥冬15 g、山藥15 g、白術(shù)15 g、川芎15 g、丹參15 g、當(dāng)歸15 g、茯苓10 g、款冬花10 g、陳皮10 g、甘草6 g，水煎，分2次服用，150 mL/次，2次/d。2組療程均為12周。

1.7 觀察指標(biāo) 1）觀察2組患者治療前后主要癥狀、體征評(píng)分變化，包括呼吸困難、咳嗽、啰音，評(píng)分按照病情嚴(yán)重程度分為0～3分;2）觀察2組患者治療前后血清細(xì)胞因子水平變化，分別于治療前后抽取3 mL外周靜脈血，以離心半徑15 cm，3 000 r/min離心10 min，分離血清，于24 h內(nèi)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定白介素-6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量;3）觀察2組患者治療前后肺功能指標(biāo)變化，包括用力肺活量（FVC）、一秒用力呼氣容積（FEV1）、單次呼吸法一氧化碳彌散（DLco）;4）觀察2組不良反應(yīng)情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 1）顯效：患者癥狀、體征消失或者基本消失，且患者胸片肺部病灶幾乎消失，以及患者肺功能基本恢復(fù)正常;2）有效：患者癥狀、體征改善，且患者胸片肺部病灶減少，以及患者肺功能功能有所恢復(fù);3）無(wú)效：患者癥狀、體征、胸片肺部病灶及肺功能均無(wú)改善。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較

2.2 2組主要癥狀和體征評(píng)分比較 2組治療前呼吸困難、咳嗽、啰音評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;2組治療后呼吸困難、咳嗽、啰音評(píng)分降低（P<0.05）;觀察組治療后呼吸困難、咳嗽、啰音評(píng)分低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組主要癥狀和體征評(píng)分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.3 2組血清細(xì)胞因子比較 2組治療前IL-6、TGF-β1和TNF-α比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;2組治療后IL-6、TGF-β1和TNF-α降低（P<0.05）;觀察組治療后IL-6、TGF-β1和TNF-α低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組血清細(xì)胞因子比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.4 2組肺功能比較 2組治療前FVC、FEV1和DLco比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;2組治療后FVC、FEV1和DLco增加（P<0.05）;觀察組治療后FVC、FEV1和DLco高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組肺功能比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

2.5 不良反應(yīng) 2組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺纖維化發(fā)病原因主要是由于肺氣虧虛，遇六淫外邪侵襲肺絡(luò)，或者由于情志所傷、飲食不節(jié)等致病因素而發(fā)病[10-11]。中醫(yī)理論認(rèn)為痰濁、瘀血為該病主要病理產(chǎn)物，其病機(jī)特點(diǎn)主要為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要為肺氣虧虛，標(biāo)實(shí)制藥為痰濁、瘀血[12]。該病病位在肺，病久累及脾腎。故而，臨床應(yīng)以益氣養(yǎng)陰活血為主要治療法則。本研究采用益氣養(yǎng)陰活血方治療，方中黃芪益氣養(yǎng)血、利水消腫功效，黨參具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、健脾益肺功效，麥冬具有養(yǎng)陰生津、潤(rùn)肺功效，山藥具有健脾益胃、補(bǔ)肺功效，白術(shù)具有補(bǔ)脾益胃、燥濕和中功效，川芎具有活血止痛、行氣祛風(fēng)功效，丹參具有養(yǎng)血安神、調(diào)經(jīng)止痛、散瘀功效，當(dāng)歸具有調(diào)經(jīng)止痛、補(bǔ)血活血功效，茯苓具有健脾和胃、利水消腫功效，款冬花具有潤(rùn)肺下氣、化痰止咳功效，陳皮具有化痰、健脾和胃、行氣功效，甘草調(diào)和諸藥，縱觀全方可奏益氣養(yǎng)陰活血功效。本研究結(jié)果表明，觀察組總有效率高于對(duì)照組，說(shuō)明益氣養(yǎng)陰活血方可提高治療療效;觀察組治療后呼吸困難、咳嗽、啰音評(píng)分低于對(duì)照組，說(shuō)明益氣養(yǎng)陰活血方可減輕患者癥狀、體征;觀察組治療后FVC、FEV1和DLco高于對(duì)照組，說(shuō)明益氣養(yǎng)陰活血方可通過(guò)提高FVC、FEV1和DLco，改善患者肺功能。

近年來(lái)研究報(bào)道顯示，炎性因子與肺纖維化密切相關(guān)[13]。IL-6是常見(jiàn)的一種炎性因子，參與機(jī)體眾多生理和病理過(guò)程，尤其是炎性反應(yīng)過(guò)程，具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞外機(jī)制及促進(jìn)膠原蛋白聚集的作用，在平滑肌增殖和纖維結(jié)締組織中發(fā)揮重要作用[14-15]。近年來(lái)研究報(bào)道表明IL-6與肺纖維化發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，認(rèn)為其機(jī)制可能是在肺纖維化中促進(jìn)纖維細(xì)胞的增殖合成，從而致使正常的肺部組織被纖維結(jié)締組織代替，導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生。TGF-β是一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，主要參與細(xì)胞增殖與分化、血管再生、傷口愈合及胚胎發(fā)育等，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和成纖維細(xì)胞生成。但報(bào)道顯示組織內(nèi)TGF-β過(guò)表達(dá)會(huì)致使膠原纖維沉積而產(chǎn)生纖維化和瘢痕組織。TGF-β1是體內(nèi)重要的一種炎性反應(yīng)損傷修復(fù)因子，可反映肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，而肺纖維化主要是由于各種原因致使的肺組織損傷，間質(zhì)細(xì)胞增多，細(xì)胞外基質(zhì)增加[16]。TGF-β1主要作用于膠原轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程，還可誘導(dǎo)增加金屬蛋白酶組織抑制劑和蛋白酶抑制劑表達(dá)，從而抑制合成膠原酶，降低膠原蛋白的合成，進(jìn)一步致使膠原代謝失衡，使其在肺內(nèi)沉積。TNF-α是強(qiáng)有力的一種炎性細(xì)胞因子，經(jīng)激活多個(gè)基因轉(zhuǎn)錄刺激炎性反應(yīng)，具有促進(jìn)血管生成、介導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡效應(yīng)等多種生理學(xué)功能。近年來(lái)研究證實(shí)TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配合可結(jié)合TNF-α，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡、控制中性粒細(xì)胞數(shù)量，以保護(hù)肺組織[17-18]。肺纖維化中，活化的NF-κB表達(dá)水平上升，提高了TNF-α表達(dá)，進(jìn)一步惡化肺纖維化。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后IL-6、TGF-β1和TNF-α低于對(duì)照組，說(shuō)明益氣養(yǎng)陰活血方可降低嚴(yán)重炎性因子IL-6、TGF-β1和TNF-α水平。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰活血方治療肺纖維化患者療效顯著，可降低炎性因子IL-6、TGF-β1和TNF-α水平及改善患者肺功能。

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