• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    肝纖維化相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展

    2017-03-06 18:10:25趙紳君
    臨床肝膽病雜志 2017年5期
    關(guān)鍵詞:整合素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化

    彭 琴, 趙紳君, 李 武

    (昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科, 昆明 650000)

    肝纖維化相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展

    彭 琴, 趙紳君, 李 武

    (昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科, 昆明 650000)

    肝纖維化是肝臟對(duì)各種慢性肝損傷進(jìn)行自我修復(fù)的一種病理過(guò)程,最終進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭,甚至肝癌。如何早期干預(yù)和治療肝纖維化顯得尤為重要??偨Y(jié)了TGFβ/Smad信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路、Hedgehog信號(hào)通路及整合素信號(hào)通路在肝纖維化發(fā)生機(jī)制中的最新研究進(jìn)展,指出各信號(hào)通路在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮極其重要的作用,有望為肝纖維化的治療提供新的方向。

    肝硬化; 信號(hào)傳導(dǎo); 肝星狀細(xì)胞; 綜述

    肝纖維化是一種進(jìn)行性的病理過(guò)程。其病理特征是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成過(guò)多和降解不足導(dǎo)致ECM在肝內(nèi)沉積。慢性肝損傷時(shí),肝星狀細(xì)胞(HSC)被激活并產(chǎn)生大量ECM從而促進(jìn)肝纖維化的形成。因此,HSC的激活是肝纖維化形成的關(guān)鍵點(diǎn)[1-2]。多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以調(diào)控HSC的激活,其中血小板源性生長(zhǎng)因子信號(hào)通路、JAK/STAT信號(hào)通路、核因子-κB信號(hào)通路等已研究的較為深入與廣泛[3]。目前公認(rèn)TGFβ1是最強(qiáng)的HSC活化因子[4],而Wnt/β-catenin信號(hào)通路與肝纖維化間的密切關(guān)系也成為研究熱點(diǎn)[5],此外目前主要的研究通路還有Notch信號(hào)通路、Hedgehog信號(hào)通路和整合素信號(hào)通路等[6]。研究肝纖維化進(jìn)展中涉及的信號(hào)通路,可以進(jìn)一步闡明肝纖維化的發(fā)病機(jī)制,為肝纖維化的治療提供新的思路及作用靶點(diǎn),現(xiàn)綜述如下。

    1 TGFβ/Smad 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

    TGFβ超家族是具有多樣性、多效性的生物學(xué)活性細(xì)胞因子,在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移及凋亡等方面有著重要的作用,是維持組織器官內(nèi)穩(wěn)態(tài)必不可少的因子[7]。脊椎動(dòng)物共有3種TGFβ,即TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3,在肝臟中主要是TGFβ1。TGFβ超家族跨膜受體共有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型(TβRI、TβRⅡ、TβRⅢ),TβRⅡ 胞漿區(qū)具有絲氨酸/蘇氨酸激酶區(qū),其胞外端先與配體結(jié)合,其胞內(nèi)段的絲氨酸/蘇氨酸激酶被活化,被活化的TβRⅡ使TβRⅠ進(jìn)一步活化,從而將生物信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)[8]。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子為Smads蛋白,Smads蛋白家族至少有Smad 1~9等9種,分為3類(lèi),受體型Smad(R-Smad),包括Smad1、2、3、5、8、9;協(xié)同型Smad(Co-Smad),目前僅有Smad 4,可與R-Smad結(jié)合協(xié)助其進(jìn)入細(xì)胞核;抑制型Smad(I-Smad)包括Smad 6、7,研究[9-11]發(fā)現(xiàn)Smad7能抑制R-Smad信號(hào)傳遞作用,如通過(guò)抑制Smad2、3磷酸化阻斷TGFβ/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。TGFβ/Smad 途徑已發(fā)現(xiàn)可通過(guò)抑制HSC膠原分泌及細(xì)胞活化來(lái)改善肝纖維化進(jìn)程 。Balta等[12]將白楊素用于治療肝纖維化大鼠模型,發(fā)現(xiàn)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、Smad2、Smad3的表達(dá)顯著下調(diào),從而抑制HSC活化,首次證實(shí)了白楊素具有抗肝纖維化作用。Argentou等[13]研究發(fā)現(xiàn)在接受抗HBV治療后成功控制肝臟炎癥的患者中,Smad7表達(dá)增加,而未接受抗病毒治療或者肝臟炎癥控制不佳的患者中主要以Smad2、Smad3、Smad4表達(dá)為主,表明誘導(dǎo)Smad7表達(dá)上調(diào)可能成為治療肝纖維化的新方向。這些研究提示有效的干預(yù)TGFβ/Smad 信號(hào)通路可作為肝纖維化的防治靶點(diǎn)。但由于其具有多種生物學(xué)功能,因此仍需對(duì)TGFβ1參與肝纖維化的作用機(jī)制進(jìn)一步研究,為肝纖維化靶向治療提供新的理論依據(jù)。

    2 Notch信號(hào)通路

    Notch是廣泛存在于細(xì)胞表面并介導(dǎo)細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一類(lèi)高度保守的受體蛋白。Notch信號(hào)通路在肝臟的發(fā)育、損傷修復(fù)、肝臟代謝、肝纖維化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生中起著重要作用[14-15]。在脊椎動(dòng)物中Notch有4種受體(Notch1~4)和5種配體(Delta1、Delta3、Delata4、Jag-1和Jag-2)[16]。Notch信號(hào)的產(chǎn)生是通過(guò)相鄰細(xì)胞的Notch配體與受體相互作用,Notch蛋白經(jīng)過(guò)3次剪切,由胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(Notch intracellular domain,NICD)釋放入胞質(zhì),NICD是Notch受體的主要功能結(jié)構(gòu)域,其RAM區(qū)和ANK(ankyrin)重復(fù)序列與細(xì)胞核內(nèi)的DNA結(jié)合蛋白CSL相結(jié)合并使之活化,形成NICD/CSL轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體,使Notch信號(hào)通路Hes、Hey等靶基因表達(dá),發(fā)揮生物學(xué)功能[17]。Notch 信號(hào)通路可能通過(guò)調(diào)控HSC的活化來(lái)參與肝纖維化的發(fā)生,選擇性干擾Notch3,具有抗肝纖維化的作用[18]。Zhang等[19]研究發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)通路通過(guò)參與調(diào)控上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)誘導(dǎo)肝纖維化形成,靜止期HSC轉(zhuǎn)化成促成纖維性HSC時(shí),Notch信號(hào)通路被激活,Notch2、Notch3、Hey2和HeyL表達(dá)明顯增加,使用γ-分泌酶抑制劑DAPT(Notch特異性阻斷劑)后,EMT發(fā)生逆轉(zhuǎn),維持HSC靜息表型。Bansal等[20]在體內(nèi)、體外試驗(yàn)中證實(shí)Notch信號(hào)通路通過(guò)激活HSC和決定巨噬細(xì)胞M1/M2極化命運(yùn)來(lái)參與肝纖維化的形成。以上研究均提示Notch信號(hào)通路可能是調(diào)節(jié)HSC活化的重要信號(hào)通路之一。

    3 Wnt信號(hào)通路

    Wnt信號(hào)通路參與了多種生物功能的調(diào)控,包括細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和細(xì)胞凋亡。同時(shí),它的異常又參與腫瘤、炎癥性疾病及纖維化疾病的發(fā)生[21]。Wnt信號(hào)通路主要成分包含Wnt蛋白家族、 Frizzled/低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(Fz/LRP)、Dishevelled 蛋白(Dsh)、β-catenin、糖原合成激酶(glycogen synthase kinase,GSK)3β、支架蛋白(Axin)、結(jié)腸腺瘤性息肉病基因蛋白(adenomatous polyposis coli,APC)和T淋巴細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(T cell factor/lymphoid enhancing factor,TCF/LEF)轉(zhuǎn)錄因子家族。Wnt信號(hào)通路分為經(jīng)典和非經(jīng)典信號(hào)通路,區(qū)別在于前者有β-catenin參與。經(jīng)典Wnt/β-catenin信號(hào)通路是近年來(lái)提出的促HSC凋亡的主要信號(hào)通路之一[21-23],通路激活時(shí),Wnt蛋白結(jié)合胞膜受體Frizzled和其共受體LRP5/6,三者形成多元復(fù)合物激活Dsh蛋白,破壞APC-Axin-GSK3β-CK蛋白復(fù)合物的活性,使胞漿內(nèi)β-catenin不能被磷酸化而失活,易位至細(xì)胞核并與TCF/LEF結(jié)合從而調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄[24]。Zhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯可通過(guò)抑制microRNA-154表達(dá)作用于Wnt/β-catenin信號(hào)通路,下調(diào)β-catenin介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而促進(jìn)HSC凋亡,抑制肝纖維化的發(fā)生。Ma等[26]用人類(lèi)尿激酶纖溶酶原激活物(human urokinase-type plasminogen activator,uPA )轉(zhuǎn)染骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞( bone marrow-derived mesenchymal stem cells,BMSCs),將uPA-BMSCs作用于CCl4誘導(dǎo)肝纖維化大鼠模型與對(duì)照組相比,uPA-BMSCs組肝功能明顯改善,肝纖維化程度明顯減輕。用Western Blot 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)uPA-BMSCs組β-catenin、Wnt4和Wnt5a表達(dá)明顯下調(diào),表明uPA-BMSCs可能成為治療肝纖維化的新方法。

    4 Hedgehog(Hh)信號(hào)通路

    Hh信號(hào)通路在胚胎發(fā)生、組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞分化和增殖中起重要作用。在脊椎動(dòng)物中,合成的分泌型Hh蛋白包括聲刺猬蛋白(Shh)、印度刺猬蛋白(Ihh)和沙漠刺猬蛋白(Dhh)。Hh信號(hào)通路有2種膜受體蛋白,一種是膜受體Patched(Ptch),包括Ptch1和Ptch2,具有阻斷和轉(zhuǎn)導(dǎo)Hh信號(hào)的作用。另一種是膜蛋白受體Smoothened(Smo),Smo是一個(gè)7次跨膜蛋白,為G蛋白偶聯(lián)受體類(lèi)似物,為肝損傷后再生和修復(fù)所必須[27]。 鋅指結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄因子Gli家族有Gli1、Gli2、Gli3 3種亞型,3種Gli蛋白表現(xiàn)出不同的調(diào)節(jié)作用和生物學(xué)特性,Gli1通常作為Hh信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活劑,而Gli2、Gli3同時(shí)具有轉(zhuǎn)錄激活和抑制功效[28]。Hh信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)活化HSC、EMT和血管重塑,在肝纖維化進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[29-30]。在健康成人肝臟中,Hh信號(hào)途徑是靜止的,其Hh配體缺乏[31]。然而,在慢性肝損傷中,Hh信號(hào)被異常激活,Hh與Ptch結(jié)合,誘導(dǎo)Smo羧基端的多個(gè)絲氨酸/蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化,Smo被激活,激活的Smo與驅(qū)動(dòng)蛋白樣分子Costal2(COS2)及絲氨酸/蘇氨酸激酶fused(Fus)、Fus抑制劑(Sufu)形成復(fù)合物并從微管上解離出來(lái),使Gli蛋白以全長(zhǎng)形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并激活下游靶基因轉(zhuǎn)錄激活HSC,進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化發(fā)生[27,32]。Li等[33]通過(guò)Real-time PCR方法檢測(cè)到Hh信號(hào)通路組件Ihh、Smo、Ptch、Gli2和Gli3在HSC中表達(dá),進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)構(gòu)建和減少靶向Ihh、Smo和Gli2的siRNA載體靶基因表達(dá),抑制Hh信號(hào)通路,減少α平滑肌肌動(dòng)蛋白、Ⅰ型膠原蛋白的表達(dá),表明Hh信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)HSC激活和膠原分泌。Uschner等[34]通過(guò)研究他汀類(lèi)藥物對(duì)肝硬化和非肝硬化的門(mén)靜脈高壓的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)Hh信號(hào)組分Shh和Gli2蛋白在肝硬化和非肝硬化肝臟中表達(dá)均顯著上調(diào),發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物抑制非經(jīng)典(Shh/Rho)Hh信號(hào)通路降低肝硬化門(mén)靜脈高壓,而激活經(jīng)典(Shh/Gli)Hh信號(hào)通路加重非肝硬化門(mén)靜脈高壓。此外,Hh信號(hào)通路可通過(guò)與Notch通路、代謝、輻射等的相互作用來(lái)調(diào)節(jié)HSC[30,35]。越來(lái)越多的以Hh通路作為靶向治療肝纖維化的生物劑或藥物被證實(shí)具有抗纖維化作用[36-37],但仍需提高對(duì)Hh參與肝纖維化發(fā)病機(jī)制的了解,為防治肝纖維化提供新的方向。

    5 整合素信號(hào)通路

    整合素是細(xì)胞表面跨膜糖蛋白,構(gòu)成介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-ECM相互作用的異二聚體細(xì)胞受體家族。由α和β兩種亞基組成, α和β亞基共同組合表達(dá),并表現(xiàn)出不同的配體特異性。整合素信號(hào)通路在HSC活化、肝纖維化中發(fā)揮重要作用[38]。當(dāng)細(xì)胞受細(xì)胞因子刺激后,整合素激活并黏附于ECM,ECM與細(xì)胞骨架蛋白連接起來(lái)形成黏著斑,形成ECM-整合素-細(xì)胞骨架跨膜信號(hào)系統(tǒng),進(jìn)而向細(xì)胞核內(nèi)傳遞信號(hào)。黏著斑激酶(focal adhesion kinase ,FAK)在整合素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用,由整合素激活FAK介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如:FAK-Ras-Raf-MAPK/ERK、FAK-PI3K-Akt、FAK-Wnt/β-catenin等對(duì)HSC激活起著至關(guān)重要的作用[39],其中FAK-Ras-Raf-MAPK/ERK通路是目前研究較為清楚的通路。整合素誘導(dǎo)激活FAK,磷酸化的Tyr925與Grb2蛋白結(jié)合啟動(dòng)并激活Ras蛋白,活化的Ras蛋白觸發(fā)MAP-激酶級(jí)聯(lián)如Raf和MAPK依次活化,MAPK易位到細(xì)胞核內(nèi),將信號(hào)專(zhuān)遞至細(xì)胞核內(nèi) ,從而促進(jìn)HSC激活。Bi等[40]研究發(fā)現(xiàn)肝特異性ECM通過(guò)激活整合素途徑促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的肝分化,促進(jìn)急性或慢性肝纖維化的大鼠肝臟的再生,益于肝纖維化逆轉(zhuǎn)。有研究[41]發(fā)現(xiàn)骨膜素可通過(guò)激活整合素αvβ5、αvβ3等調(diào)節(jié)HSC激活促進(jìn)小鼠肝纖維化,當(dāng)骨膜素基因水平表達(dá)下調(diào)時(shí),小鼠肝纖維化程度改善,表明骨膜素-αv整合素軸將作為肝纖維化新的治療靶標(biāo)。

    6 總結(jié)與展望

    肝纖維化的發(fā)生發(fā)展涉及多種信號(hào)通路,其中TGFβ/Smad信號(hào)通路幾乎參與肝臟疾病進(jìn)展的的所有階段,TGFβ1是最強(qiáng)的HSC活化因子,Wnt信號(hào)通路是近年研究的熱點(diǎn)。但仍有一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路機(jī)制尚未完全明了,如整合素信號(hào)通路在肝纖維化中的作用主要是介導(dǎo)細(xì)胞-ECM間的相互作用,但其在HSC激活中的確切作用機(jī)制尚不清晰。因此,為更好的了解肝纖維化的發(fā)病機(jī)制,以下問(wèn)題需進(jìn)一步解決:(1)各信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在肝臟疾病中的確切機(jī)制需進(jìn)一步闡明;(2)各通路間相互協(xié)調(diào),相互促進(jìn),其共同作用分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究;(3)肝纖維化被認(rèn)為是可逆的,多種信號(hào)通路參與肝纖維化的發(fā)病機(jī)制,哪些信號(hào)通路可能參與纖維化逆轉(zhuǎn)過(guò)程? 這些問(wèn)題的解決將進(jìn)一步闡明肝纖維化的發(fā)病機(jī)制,為開(kāi)發(fā)強(qiáng)效的針對(duì)性強(qiáng)的靶向治療小分子物質(zhì)或藥物提供新的理論依據(jù)。

    [1] YANG Y, KIM B, PARK YK, et al. Astaxanthin prevents TGFβ1-induced pro-fibrogenic gene expression by inhibiting Smad3 activation in hepatic stellate cells[J]. Biochim Biophys Acta, 2015, 1850(1): 187-185.

    [2] CAO Y, XIA YZ, CHEN J, et al. Anti-fibrosis effects of deoxyschizandrin in human hepatic stellate cells[J]. Chin J Clin Pharmacol Ther, 2016, 21(8): 878-883. (in Chinese) 曹媛, 夏延哲, 陳杰, 等. 五味子甲素在人肝星狀細(xì)胞中的抗纖維化作用[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2016, 21(8): 878-883.

    [3] BATALLER R, BRENNER DA. Liver fibrosis[J]. J Clin Invest, 2005, 115(2): 209-218.

    [4] LUO SZ, LI ZH, XU MY, et al.Reversal of liver fibrosis through AG490 inhibition of the TGFβ1-STAT3 pathway[J]. Chin J Hepatol, 2015, 23(12):939-943. (in Chinese) 羅聲政, 李鄭紅, 徐銘益,等. AG490抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1-STAT3信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)肝纖維化的機(jī)制研究[J]. 中華肝臟病雜志, 2015, 23(12): 939-943.

    [5] ZHOU XL, YU SP. Role of Wnt signaling pathway in progression of liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(9): 1540-1542. (in Chinese) 周雪玲, 余水平. Wnt信號(hào)通路對(duì)肝硬化進(jìn)展的影響[J]. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(9): 1540-1542.

    [6] REN CZ, HAO LS. Signal transduction involved in activation of hepatic stellate cells[J]. J Clin Hepatol, 2015, 31(3): 452-456. (in Chinese) 任昌鎮(zhèn), 郝禮森. 肝星狀細(xì)胞活化過(guò)程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2015, 31(3): 452-456.

    [7] FABREGAT I, MORENO-CACERES J, SANCHEZ A, et al. TGF-β signalling and liver disease [J]. FEBS J, 2016, 283(12): 2219-2232.

    [8] MASSAGUE J. TGFβ signalling in context [J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012, 13(10): 616-630.

    [9] HANYU A, ISHIDOU Y, EBISAWA T,et al. The N domain of Smad7 is essential for specific inhibition of transforming growth factor-beta signaling [J]. J Cell Biol, 2001, 155(6): 1017-1027.

    [10] DOOLEY S, HAMZAVI J, BREIKOPF K, et al. Smad7 prevents activation of hepatic stellate cells and liver fibrosis in rats [J]. Gastroenterology, 2003, 125(1): 178-191.

    [11] SCHULTZE-MOSGAU S, BLAESE MA, GRABENBAUER G, et al. Smad-3 and Smad-7 expression following anti-transforming growth factor beta 1 (TGFbeta1)-treatment in irradiated rat tissue[J]. Radiother Oncol, 2004, 70(3): 249-259.

    [12] BALTA C, HERMAN H, BOLDURA OM, et al. Chrysin attenuates liver fibrosis and hepatic stellate cell activation through TGF-β/Smad signaling pathway [J]. Chem Biol Interact, 2015, 240: 94-101.

    [13] ARGENTOU N, GERMANIDIS G, HYTIROGLOU P, et al. TGF-β signaling is activated in patients with chronic HBV infection and repressed by SMAD7 overexpression after successful antiviral treatment [J]. Inflamm Res, 2016, 65(5): 355-365.

    [14] GEISLER F, STRAZZABOSCO M. Emerging roles of Notch signaling in liver disease [J]. Hepatology, 2015, 61(1): 382-392.

    [15] CHEN Y, ZHENG S, Qi D, et al. Inhibition of Notch signaling by a γ-secretase inhibitor attenuates hepatic fibrosis in rats[J]. PLoS One, 2012, 7(10): e46512.

    [16] ZHANG X, DU G, XU Y, et al. Inhibition of notch signaling pathway prevents cholestatic liver fibrosis by decreasing the differentiation of hepatic progenitor cells into cholangiocytes [J]. Lab Invest, 2016, 96(3): 350-360.

    [17] TANRIVERDI G, KAYA-DAGISTANLI F, AYLA S, et al. Resveratrol can prevent CCl 4 -induced liver injury by inhibiting Notch signaling pathway [J]. Histol Histopathol, 2016, 31(7): 769-784.

    [18] CHEN YX, WENG ZH, QI D, et al. Effect of Notch signaling on the activation of hepatic stellate cells [J].Chin J Hepatol, 2012, 20(9): 677-682. (in Chinese) 陳毅雄, 翁志宏, 祁丹, 等. 調(diào)控Notch信號(hào)對(duì)肝星狀細(xì)胞活化的影響[J]. 中華肝臟病雜志, 2012, 20(9): 677-682.

    [19] ZHANG QD, XU MY, CAI XB, et al. Myofibroblastic transformation of rat hepatic stellate cells: the role of Notch signaling and epithelial-mesenchymal transition regulation [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2015, 19(21): 4130-4138.

    [20] BANSAL R, BAARLEN JV, STORM G, et al. The interplay of the Notch signaling in hepatic stellate cells and macrophages determines the fate of liver fibrogenesis [J]. Sci Rep, 2015, 5: 18272.

    [21] THOMPSON MD, MONGA SP. WNT/beta-catenin signaling in liver health and disease [J]. Hepatology, 2007, 45(5): 1298-1305.

    [22] CHENG JH, SHE H, HAN YP, et al. Wnt antagonism inhibits hepatic stellate cell activation and liver fibrosis [J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2008, 294(1): g39-g49.

    [23] LIN X, KONG LN, HUANG C, et al. Hesperetin derivative-7 inhibits PDGF-BB-induced hepatic stellate cell activation and proliferation by targeting Wnt/β-catenin pathway[J]. Int Immunopharmacol, 2015, 25(2): 311-320.

    [24] MONGA SP. Role of Wnt/β-catenin signaling in liver metabolism and cancer [J]. Int J Biochem Cell Biol, 2011, 43(7): 1021-1029.

    [25] ZHANG Y, ZHANG H, PENG R, et al. Mechanism research on Artesunate in the treatment of liver fibrosis by inhibiting miR-154/β-catenin in hepatic stellate cell[J]. China Med Herald, 2016,13(1): 35-38.(in Chinese) 張英, 張洪, 彭銳, 等.青蒿琥酯抑制肝星狀細(xì)胞microRNA-154/β-catenin治療肝纖維化的機(jī)制研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2016, 13(1): 35-38.

    [26] MA ZG, LV XD, ZHAN LL, et al. Human urokinase-type plasminogen activator gene-modified bone marrow-derived mesenchymal stem cells attenuate liver fibrosis in rats by down-regulating the Wnt signaling pathway [J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(6): 2092-2103.

    [27] MICHELOTTI GA, XIE G, SWIDERSKA M, et al. Smoothened is a master regulator of adult liver repair[J]. J Clin Invest, 2013, 123(6): 2380-2394.

    [28] VELCHETI V, GOVINDAN R. Hedgehog signaling pathway and lung cancer [J]. J Thorac Oncol, 2007, 2(1): 7-10.[29] PEREIRA TA, XIE G, CHOI SS, et al. Macrophage-derived Hedgehog ligands promotes fibrogenic and angiogenic responses in human schistosomiasis mansoni [J]. Liver Int, 2013, 33(1): 149-161.

    [30] XIE G, KARACA G, SWIDERSKA-SYN M, et al. Cross-talk between Notch and Hedgehog regulates hepatic stellate cell fate in mice[J]. Hepatology, 2013, 58(5): 1801-1813.

    [31] CHE L, YUAN YH, JIA J, et al. Activation of sonic hedgehog signaling pathway is an independent potential prognosis predictor in human hepatocellular carcinoma patients[J]. Chin J Cancer Res, 2012, 24(4): 323-331.

    [32] HOOPER JE, SCOTT MP. Communicating with Hedgehogs [J]. Na Rev Mol Cell Biol, 2005, 6(4): 306-317.

    [33] LI T, LENG XS, ZHU JY, et al. Suppression of hedgehog signaling regulates hepatic stellate cell activation and collagen secretion [J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(11): 14574-14579.

    [34] USCHNER FE, RANABHAT G, CHOI SS, et al. Statins activate the canonical hedgehog-signaling and aggravate non-cirrhotic portal hypertension, but inhibit the non-canonical hedgehog signaling and cirrhotic portal hypertension [J]. Sci Rep, 2015, 5: 14573.

    [35] YANG JJ, TAO H, LI J. Hedgehog signaling pathway as key player in liver fibrosis: new insights and perspectives [J]. Expert Opin Ther Targets, 2014, 18(9): 1011-1021.

    [36] YU F, LU Z,CHEN B, et al. Salvianolic acid B-induced microRNA-152 inhibits liver fibrosis by attenuating DNMT1‐mediated Patched1 methylation[J]. J Cell Mol Med, 2015, 19(11): 2617-2632.

    [37] EIAGROUDY NN, EINAGA RN, EIRAZEQ RA, et al. Forskolin, a hedgehog signaling inhibitor, attenuates carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in rats [J]. Br J Pharmacol, 2016, 173(22): 3248-3260.

    [38] ZHANG K, JIANG MN, ZHANG CH, et al. Effect of Gan-fu-kang compound on hepatic expression of integrin α5β1/FAK signal pathway in carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in rats [J].J Clin Hepatol, 2012, 15(2): 104-107. (in Chinese) 張坤, 姜妙娜, 張彩華, 等. 肝復(fù)康對(duì)肝纖維化大鼠肝組織整合素α5β1/FAK信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用[J]. 實(shí)用肝臟病雜志, 2012, 15(2): 104-107.

    [39] ELAHARKAWY AM, OAKLEY F, MANN DA. The role and regulation of hepatic stellate cell apoptosis in reversal of liver fibrosis [J]. Apoptosis, 2005, 10(5): 927-939.

    [40] BI H, MING L, CHENG R, et al. Liver extracellular matrix promotes BM-MSCs hepatic differentiation and reversal of liver fibrosis through activation of integrin pathway[J]. J Tissue Eng Regen Med, 2016. [Epub ahead of print]

    [41] SUGIYAMA A, KANNO K, NISHIMICHI N, et al. Periostin promotes hepatic fibrosis in mice by modulating hepatic stellate cell activation via αv integrin interaction[J]. J Gastroenterol, 2016, 51(12): 1161-1174.

    引證本文:PENG Q, ZHAO SJ, LI W. Research advances in signaling pathways involved in the development of hepatic fibrosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 954-958. (in Chinese) 彭琴, 趙紳君, 李武. 肝纖維化相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 954-958.

    (本文編輯:王 瑩)

    Research advances in signaling pathways involved in the development of hepatic fibrosis

    PENGQin,ZHAOShenjun,LIWu.

    (DepartmentofInfectiousDiseases,TheFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650000,China)

    Liver fibrosis is a pathological process for the liver to repair various chronic liver injuries and may eventually progress to liver cirrhosis, liver failure, or even liver cancer. Therefore, early intervention and treatment of liver fibrosis is of particular importance. This article summarizes the latest research advances in the roles of TGF-β/Smad signaling pathway, Notch signaling pathway, Wnt signaling pathway, Hedgehog signaling pathway, and integrin signaling pathway in the pathogenesis of liver fibrosis and points out that these signaling pathways play an extremely important role in the development and progression of liver fibrosis and may provide new directions for the treatment of liver fibrosis

    liver cirrhosis; signal transduction; hepatic stellate cells; review

    10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.035

    2016-11-14;

    2017-01-19。

    云南省自然科學(xué)基金(2009CD087)

    彭琴(1990-),女, 主要從事肝病的基礎(chǔ)及臨床研究。

    李武,電子信箱:liwukm@126.com。

    R575.2

    A

    1001-5256(2017)05-0954-05

    猜你喜歡
    整合素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化
    無(wú)Sn-Pd活化法制備PANI/Cu導(dǎo)電織物
    Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在瘢痕疙瘩形成中的作用機(jī)制研究
    整合素α7與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展
    小學(xué)生活化寫(xiě)作教學(xué)思考
    HGF/c—Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的作用
    整合素αvβ6和JunB在口腔鱗癌組織中的表達(dá)及其臨床意義
    整合素與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展
    基于B-H鍵的活化對(duì)含B-C、B-Cl、B-P鍵的碳硼烷硼端衍生物的合成與表征
    鈣敏感受體及其與MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)系
    有機(jī)酸對(duì)五種人工合成磷酸鹽活化作用及活化途徑的研究
    91久久精品国产一区二区成人| 欧美精品啪啪一区二区三区| 在线播放国产精品三级| 国内精品久久久久久久电影| 精品久久久久久久久久久久久| 直男gayav资源| 又爽又黄a免费视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲精品456在线播放app | 女人被狂操c到高潮| 午夜精品在线福利| 亚洲四区av| 久99久视频精品免费| xxxwww97欧美| 亚洲av一区综合| 欧美在线一区亚洲| 99riav亚洲国产免费| 国产人妻一区二区三区在| 麻豆av噜噜一区二区三区| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 97热精品久久久久久| 日韩亚洲欧美综合| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲第一电影网av| 成人美女网站在线观看视频| 97超视频在线观看视频| 国产高清激情床上av| 久久久午夜欧美精品| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 99久久九九国产精品国产免费| 白带黄色成豆腐渣| 国产熟女欧美一区二区| 国产探花极品一区二区| 国产探花极品一区二区| 少妇人妻精品综合一区二区 | 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲综合色惰| 国产精品一及| 国产av不卡久久| 欧美性猛交黑人性爽| 嫩草影院新地址| 日韩欧美精品免费久久| 久9热在线精品视频| 99热6这里只有精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲avbb在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 日韩一区二区视频免费看| 老司机深夜福利视频在线观看| 97碰自拍视频| 国产一区二区在线av高清观看| 久久久色成人| 午夜视频国产福利| 午夜福利18| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产美女午夜福利| 成人永久免费在线观看视频| 一a级毛片在线观看| 一区二区三区四区激情视频 | 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲av成人精品一区久久| 成人特级黄色片久久久久久久| 91麻豆精品激情在线观看国产| 午夜福利在线观看吧| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 99久久九九国产精品国产免费| 国产一区二区在线观看日韩| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲第一电影网av| 国产精品一区二区性色av| 波多野结衣高清作品| 毛片女人毛片| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 三级国产精品欧美在线观看| or卡值多少钱| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲熟妇熟女久久| aaaaa片日本免费| 在线播放无遮挡| 国产三级在线视频| 欧美在线一区亚洲| 日本一本二区三区精品| 国产爱豆传媒在线观看| 一级毛片久久久久久久久女| 欧美高清性xxxxhd video| 国产精品98久久久久久宅男小说| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲欧美激情综合另类| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产91精品成人一区二区三区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲精品在线观看二区| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 成人二区视频| 在线a可以看的网站| www.色视频.com| 97热精品久久久久久| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 99视频精品全部免费 在线| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 乱码一卡2卡4卡精品| 日本黄色视频三级网站网址| 色综合站精品国产| 亚洲av不卡在线观看| 99久久九九国产精品国产免费| 精品一区二区免费观看| 成人av在线播放网站| 人人妻人人看人人澡| 最好的美女福利视频网| 久久午夜福利片| av在线老鸭窝| av在线观看视频网站免费| 欧美日韩乱码在线| 真实男女啪啪啪动态图| 久久久午夜欧美精品| 精品免费久久久久久久清纯| 日本熟妇午夜| 久久中文看片网| 99在线视频只有这里精品首页| 真人做人爱边吃奶动态| 婷婷色综合大香蕉| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 久久久国产成人精品二区| 美女被艹到高潮喷水动态| 一级黄色大片毛片| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚州av有码| 久久午夜福利片| 成熟少妇高潮喷水视频| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产男靠女视频免费网站| 久久久久久大精品| 99久久无色码亚洲精品果冻| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产精品一区www在线观看 | 国内精品美女久久久久久| 五月伊人婷婷丁香| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产精品一区www在线观看 | 午夜福利高清视频| 欧美bdsm另类| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 男人狂女人下面高潮的视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 日韩中文字幕欧美一区二区| 在线观看一区二区三区| 深爱激情五月婷婷| 午夜爱爱视频在线播放| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 天天一区二区日本电影三级| 午夜福利在线在线| 变态另类丝袜制服| 成人无遮挡网站| 美女 人体艺术 gogo| 国产高清三级在线| 精品福利观看| 深夜a级毛片| 成年女人永久免费观看视频| 禁无遮挡网站| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 男人舔奶头视频| 国产av不卡久久| 美女cb高潮喷水在线观看| 老司机福利观看| 韩国av一区二区三区四区| 中文字幕av成人在线电影| 校园人妻丝袜中文字幕| 免费在线观看日本一区| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 日韩亚洲欧美综合| 国产精品国产高清国产av| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 欧美极品一区二区三区四区| 两个人的视频大全免费| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 亚洲图色成人| 2021天堂中文幕一二区在线观| 99久久无色码亚洲精品果冻| 少妇的逼水好多| eeuss影院久久| 俺也久久电影网| 色综合婷婷激情| 3wmmmm亚洲av在线观看| 午夜激情欧美在线| 日韩在线高清观看一区二区三区 | 色综合站精品国产| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 欧美日韩综合久久久久久 | 日本 欧美在线| 特大巨黑吊av在线直播| 欧美不卡视频在线免费观看| 村上凉子中文字幕在线| 国产精品精品国产色婷婷| 简卡轻食公司| 日韩在线高清观看一区二区三区 | 黄色视频,在线免费观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 欧美人与善性xxx| 神马国产精品三级电影在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 很黄的视频免费| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲av免费在线观看| 亚洲精华国产精华精| 免费看日本二区| 搡老熟女国产l中国老女人| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 窝窝影院91人妻| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲内射少妇av| 91精品国产九色| 日本黄大片高清| 观看美女的网站| 淫妇啪啪啪对白视频| 美女大奶头视频| 在现免费观看毛片| 日韩精品中文字幕看吧| 18禁在线播放成人免费| 99热这里只有是精品50| 久久久成人免费电影| 热99re8久久精品国产| h日本视频在线播放| 久久精品综合一区二区三区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产男靠女视频免费网站| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲av五月六月丁香网| 极品教师在线免费播放| 中出人妻视频一区二区| .国产精品久久| 国产精品久久久久久精品电影| 免费搜索国产男女视频| 亚洲人成网站在线播| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 色噜噜av男人的天堂激情| 亚洲黑人精品在线| 国产精品永久免费网站| 国产乱人伦免费视频| 国产一区二区在线观看日韩| 日本爱情动作片www.在线观看 | 99久久久亚洲精品蜜臀av| 久久久久久久午夜电影| 午夜激情福利司机影院| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 久久中文看片网| 亚洲人成伊人成综合网2020| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲美女黄片视频| 男女之事视频高清在线观看| 免费看日本二区| 黄色一级大片看看| 精品一区二区免费观看| 男插女下体视频免费在线播放| 观看免费一级毛片| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产精品,欧美在线| 欧美成人a在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产成年人精品一区二区| 99精品久久久久人妻精品| 在线观看舔阴道视频| av国产免费在线观看| 久久亚洲真实| 国产色婷婷99| 亚洲欧美日韩无卡精品| x7x7x7水蜜桃| 日韩一本色道免费dvd| 日韩欧美精品免费久久| 黄色一级大片看看| 最近中文字幕高清免费大全6 | 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲av中文av极速乱 | 久9热在线精品视频| 日韩欧美在线乱码| av国产免费在线观看| 日本爱情动作片www.在线观看 | 九九爱精品视频在线观看| 在线观看66精品国产| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产亚洲精品久久久com| 日日夜夜操网爽| 亚洲乱码一区二区免费版| 久久久久久久精品吃奶| 一本精品99久久精品77| 男女啪啪激烈高潮av片| 超碰av人人做人人爽久久| 免费看av在线观看网站| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产主播在线观看一区二区| www.www免费av| 亚洲三级黄色毛片| 日韩精品中文字幕看吧| 日本免费一区二区三区高清不卡| 久久国产乱子免费精品| 国产成年人精品一区二区| av视频在线观看入口| 国产成人av教育| 色尼玛亚洲综合影院| av在线亚洲专区| 12—13女人毛片做爰片一| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产精品永久免费网站| 97碰自拍视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 色综合站精品国产| 高清在线国产一区| 亚洲精品在线观看二区| 高清毛片免费观看视频网站| 欧美日韩国产亚洲二区| 免费av毛片视频| 国产精品一区www在线观看 | 夜夜夜夜夜久久久久| 成人国产一区最新在线观看| 精品无人区乱码1区二区| 22中文网久久字幕| 精品人妻熟女av久视频| 久久精品人妻少妇| 少妇人妻精品综合一区二区 | 国产精品人妻久久久久久| 亚洲熟妇熟女久久| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产一区二区在线av高清观看| 国内精品久久久久精免费| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 热99在线观看视频| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 丰满的人妻完整版| 观看免费一级毛片| 国产男人的电影天堂91| 亚洲在线观看片| 亚州av有码| av在线老鸭窝| 天堂√8在线中文| 精品久久久噜噜| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲三级黄色毛片| 久久久久久久午夜电影| 免费av观看视频| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 中文字幕av在线有码专区| 国产黄a三级三级三级人| 黄色欧美视频在线观看| 有码 亚洲区| 日韩一区二区视频免费看| 麻豆国产97在线/欧美| 成人欧美大片| a级毛片a级免费在线| 波多野结衣巨乳人妻| 色综合站精品国产| 欧美日本视频| 日本爱情动作片www.在线观看 | 一区福利在线观看| 日本在线视频免费播放| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 我的女老师完整版在线观看| 天堂网av新在线| 免费高清视频大片| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 欧美性猛交黑人性爽| 人人妻人人看人人澡| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 一个人看视频在线观看www免费| 一夜夜www| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 免费人成视频x8x8入口观看| 婷婷精品国产亚洲av| 日本 欧美在线| 小说图片视频综合网站| 春色校园在线视频观看| 我的老师免费观看完整版| 精品一区二区三区视频在线| 波多野结衣高清无吗| 很黄的视频免费| 亚洲乱码一区二区免费版| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日韩欧美 国产精品| 亚洲精品久久国产高清桃花| 久久草成人影院| 国产麻豆成人av免费视频| 看免费成人av毛片| 国产精品一区二区三区四区久久| 他把我摸到了高潮在线观看| 无人区码免费观看不卡| 久久香蕉精品热| 欧美日韩乱码在线| 成人欧美大片| 国产精品一及| 亚洲欧美精品综合久久99| 午夜福利高清视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 搞女人的毛片| 有码 亚洲区| 乱码一卡2卡4卡精品| av国产免费在线观看| 免费在线观看成人毛片| 精品一区二区三区人妻视频| 性插视频无遮挡在线免费观看| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲无线在线观看| 午夜视频国产福利| 长腿黑丝高跟| 欧美另类亚洲清纯唯美| 中文字幕av成人在线电影| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲精品色激情综合| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲自拍偷在线| 亚洲四区av| 波野结衣二区三区在线| 欧美在线一区亚洲| 在线天堂最新版资源| 1024手机看黄色片| 99国产极品粉嫩在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 国产主播在线观看一区二区| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲av成人av| 国产在线男女| 男女之事视频高清在线观看| 精品不卡国产一区二区三区| 乱系列少妇在线播放| 亚洲精品一区av在线观看| 最新在线观看一区二区三区| 搡老岳熟女国产| 亚洲美女搞黄在线观看 | 国产精品精品国产色婷婷| 在线国产一区二区在线| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 久久久久精品国产欧美久久久| 亚洲专区中文字幕在线| 一边摸一边抽搐一进一小说| 精品福利观看| 日本爱情动作片www.在线观看 | 在线播放无遮挡| 国产精品一区二区三区四区久久| 日韩欧美国产在线观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 美女高潮的动态| 在线观看av片永久免费下载| 两个人视频免费观看高清| 国产伦精品一区二区三区四那| 乱人视频在线观看| 91在线观看av| 天天躁日日操中文字幕| 国产极品精品免费视频能看的| 国产成人av教育| 亚洲精品成人久久久久久| 别揉我奶头 嗯啊视频| 波多野结衣高清作品| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 天美传媒精品一区二区| 小说图片视频综合网站| 国产成人av教育| 成人三级黄色视频| 一本精品99久久精品77| 露出奶头的视频| 看免费成人av毛片| 日本欧美国产在线视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲人成网站在线播| 精品乱码久久久久久99久播| 在线播放无遮挡| 男女视频在线观看网站免费| 国产精品一区二区性色av| 久久99热6这里只有精品| 欧美bdsm另类| 成人综合一区亚洲| 免费看美女性在线毛片视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 成人av在线播放网站| 午夜影院日韩av| 高清在线国产一区| 国产一区二区在线av高清观看| 老司机深夜福利视频在线观看| 午夜福利在线观看吧| 午夜福利高清视频| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲av免费在线观看| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲黑人精品在线| 日韩欧美 国产精品| 成年女人毛片免费观看观看9| 他把我摸到了高潮在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 亚洲久久久久久中文字幕| 国产成年人精品一区二区| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 日韩强制内射视频| 99久久九九国产精品国产免费| 国产亚洲精品久久久com| 最好的美女福利视频网| 在线播放国产精品三级| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产亚洲精品久久久com| 日本与韩国留学比较| 高清在线国产一区| or卡值多少钱| 精品不卡国产一区二区三区| 午夜激情福利司机影院| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 99精品在免费线老司机午夜| 成人午夜高清在线视频| 国产免费一级a男人的天堂| 最新在线观看一区二区三区| 精品乱码久久久久久99久播| 在线观看舔阴道视频| www.www免费av| 国产av在哪里看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 欧美性猛交黑人性爽| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲人与动物交配视频| 99久久精品热视频| 少妇的逼水好多| 国产精品久久视频播放| 国产乱人视频| 日本三级黄在线观看| 成人特级av手机在线观看| 亚洲色图av天堂| 日韩 亚洲 欧美在线| 少妇丰满av| a级一级毛片免费在线观看| 毛片一级片免费看久久久久 | 久久国内精品自在自线图片| 亚洲美女黄片视频| 天堂网av新在线| 男女之事视频高清在线观看| 悠悠久久av| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 美女cb高潮喷水在线观看| 无遮挡黄片免费观看| 国产精品一区二区免费欧美| 在线观看美女被高潮喷水网站| 欧美三级亚洲精品| 免费看日本二区| 国产精品一区二区三区四区久久| 国内精品一区二区在线观看| av女优亚洲男人天堂| 男女下面进入的视频免费午夜| 真人做人爱边吃奶动态| 日本 欧美在线| av天堂在线播放| 日韩欧美国产在线观看| 欧美日韩乱码在线| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲人成网站在线播| 亚洲精品国产成人久久av| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲成a人片在线一区二区| 最新中文字幕久久久久| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 88av欧美| 午夜视频国产福利| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 内射极品少妇av片p| 日本a在线网址| 成年版毛片免费区| 午夜福利在线观看吧| 日本黄大片高清| 乱系列少妇在线播放| 亚洲自偷自拍三级| 99热精品在线国产| 极品教师在线免费播放| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 久久6这里有精品| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 在现免费观看毛片| 国产三级中文精品| 人妻久久中文字幕网| 精品一区二区免费观看| 国产探花在线观看一区二区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 欧美+日韩+精品| 欧美在线一区亚洲| 久久精品91蜜桃| 精品无人区乱码1区二区| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲欧美日韩东京热| 能在线免费观看的黄片| 精品一区二区免费观看| 老司机深夜福利视频在线观看| 乱系列少妇在线播放| 色综合亚洲欧美另类图片| 欧美人与善性xxx| 午夜精品久久久久久毛片777| www.色视频.com| 免费看光身美女| 乱系列少妇在线播放| 丰满人妻一区二区三区视频av| 黄色一级大片看看| 精品无人区乱码1区二区| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲av二区三区四区|