抗NMDA受體腦炎誤診為病毒性腦炎原因分析

鄭國賢，馬 琳，李其富，陳 蓉，王淑榮，陳志斌，廖小平

抗NMDA受體腦炎誤診為病毒性腦炎原因分析

鄭國賢，馬 琳，李其富，陳 蓉，王淑榮，陳志斌，廖小平

目的 分析抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparate receptor， NMDA)受體腦炎的臨床特點和誤診原因。方法 回顧性分析我科收治的1例誤診為病毒性腦炎的抗NMDA受體腦炎病例資料。結(jié)果 本例17歲女性，6個月前因發(fā)作性肢體抽搐就診外院，診斷癲癇大發(fā)作，予對癥處理癥狀未能控制轉(zhuǎn)我院神經(jīng)內(nèi)科，診斷為病毒性腦炎，予聯(lián)合抗癲癇治療，癥狀控制。4 h前癥狀再發(fā)第2次入我院神經(jīng)內(nèi)科，行頭顱MRI系列檢查及婦科彩超均未見異常，視頻腦電圖示廣泛慢波增多，仍按病毒性腦炎予聯(lián)合抗癲癇治療控制癲癇發(fā)作，效果不佳。病程中出現(xiàn)精神癥狀，予對癥治療效果不佳。完善腦脊液及血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測，腦脊液抗NMDA受體抗體(++),血清抗NMDA受體抗體(+),確診為抗NMDA受體腦炎。予人免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等治療，癥狀好轉(zhuǎn)出院。結(jié)論 抗NMDA受體腦炎臨床少見且表現(xiàn)多無特異性，易誤診為病毒性腦炎，盡早行血清和腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測有助于確診。

抗N-甲基-D-門天冬氨酸受體腦炎；誤診；腦炎,病毒性

抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparate receptor， NMDA)受體腦炎是一種新型的自身免疫性腦炎，國外由Dalmau等[1]于2007年首次報道，國內(nèi)由許春伶等[2]于2010年首次報道。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，不明原因腦炎中以抗NMDA受體腦炎最常見[3]，其為抗NMDA受體抗體相關(guān)性邊緣葉腦炎，累及大腦海馬、杏仁核、島葉皮質(zhì)，以癲癇大發(fā)作、意識障礙、精神癥狀甚至中樞性低通氣為主要表現(xiàn)，常發(fā)生于伴良性畸胎瘤的年輕女性[4]。由于本病較少見而且未被神經(jīng)內(nèi)科和急診醫(yī)師所廣泛認(rèn)知，故臨床誤診誤治現(xiàn)象常見，有文獻報道31例誤診率達100%[5]。我院近期確診首例抗NMDA受體腦炎，病程早期亦有誤診發(fā)生，現(xiàn)回顧分析臨床資料如下。

1 病例資料

女，17歲。因發(fā)作性肢體抽搐6個月，再發(fā)4 h入院?；颊哂?個月前上體育課時突發(fā)意識喪失，四肢抽搐，表現(xiàn)為上肢握拳屈曲、下肢伸直僵硬，雙眼向上凝視，牙關(guān)緊閉，無口吐白沫、二便失禁等，持續(xù)約3 min后抽搐停止，意識漸恢復(fù)，但不能回憶當(dāng)時發(fā)作情況。送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診就診，診斷癲癇大發(fā)作，予對癥處理(具體不詳)，在該院期間仍有2次類似發(fā)作，每次持續(xù)2～3 min，伴口吐白沫及舌咬傷。為進一步明確診斷，轉(zhuǎn)我院神經(jīng)內(nèi)科。行腰椎穿刺腦脊液常規(guī)及生化檢查均未見異常；頭顱MRI+磁共振動脈造影+磁共振血管成像及婦科彩超均未見異常。視頻腦電圖示：廣泛慢波增多，未見棘波、尖波。臨床考慮為病毒性腦炎，予阿昔洛韋抗病毒，苯巴比妥和拉莫三嗪控制癲癇發(fā)作。住院治療10 d后癲癇發(fā)作控制，出院。出院后規(guī)律服用拉莫三嗪50 mg每日2次，無癲癇發(fā)作，生活、學(xué)習(xí)正常。4 h前于休息時再發(fā)四肢抽搐，表現(xiàn)為雙上肢握拳屈曲，雙下肢僵硬，雙眼向上凝視，牙關(guān)緊閉，意識喪失，口吐白沫，伴舌咬傷，無二便失禁，持續(xù)10 min后意識漸恢復(fù)，但不能回憶當(dāng)時發(fā)作情況。由120救護車送我院途中再次發(fā)作1次，癥狀同前，院前急救人員予地西泮注射液10 mg靜脈注射后癥狀緩解。急診以癥狀性癲癇：顱內(nèi)感染？收入院。既往史：否認(rèn)高熱驚厥史，否認(rèn)手術(shù)、顱腦外傷史；個人史：足月順產(chǎn)，出生時無缺氧情況，生長發(fā)育正常；月經(jīng)史、家族史無異常。查體：體溫37.5℃，脈搏115/min。雙側(cè)扁桃體I度增大，心、肺、腹查體未見異常。反應(yīng)遲鈍，言語清晰，語速緩慢，對答切題，雙瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，雙眼球各向運動到位，雙側(cè)鼻唇溝正常對稱，伸舌居中，示齒口角無歪斜。四肢肌力、肌張力正常，四肢腱反射對稱正常，共濟運動及感覺系統(tǒng)查體正常，腦膜刺激征(-)，病理征(-)。常規(guī)實驗室檢查、腫瘤標(biāo)志物未見異常。顱腦MRI平掃+增強和婦科彩超均未見異常。視頻腦電圖示右側(cè)顳區(qū)慢波發(fā)放。予拉莫三嗪及苯巴比妥控制癲癇，更昔洛韋抗病毒，頭孢曲松鈉抗感染治療，效果不佳，住院第4日出現(xiàn)精神癥狀，予奧氮平片治療效果亦不佳。此時全面分析病情考慮不排除自身免疫性腦炎可能，行腰椎穿刺腦脊液檢查示：蛋白定性(+)，蛋白定量453.2 mg/L。腦脊液抗NMDA受體抗體(++)，效價1︰10；血清抗NMDA受體抗體(+)，效價1︰10。入院第11日確診為抗NMDA受體腦炎，簡易精神狀態(tài)(MMSE)評分為12分。予人免疫球蛋白20 g及甲潑尼龍1 g靜脈沖擊治療5 d；環(huán)磷酰胺0.3 g靜脈滴注2 d。后改甲潑尼龍片24 mg每日1次口服并漸減量，環(huán)磷酰胺100 mg每日2次口服并漸減量；奧氮平2.5 mg每日1次口服，拉莫三嗪75 mg每日2次口服并漸減量，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，住院24 d出院。出院后第5個月隨訪，MMSE評分為29分，目前繼續(xù)予拉莫三嗪控制劑量抗癲癇治療，病情穩(wěn)定。

2 討論

2.1 發(fā)病特點 抗NMDA受體腦炎通常為急性或亞急性起病，亦可隱襲起病，病程達峰時間可為數(shù)周；好發(fā)年齡<50歲，特別好發(fā)于兒童或青年女性；在>18歲的女性患者中，約50%發(fā)現(xiàn)有單側(cè)或雙側(cè)畸胎瘤，在<14歲的女性患者中，不足9%發(fā)現(xiàn)有畸胎瘤，在>18歲的男性患者中只有5%發(fā)現(xiàn)有腫瘤。根據(jù)Titulaer等[4]對577例抗NMDA受體腦炎臨床資料的研究表明，患者平均年齡為21歲，211例(37%)年齡<18歲，81%的患者為女性，伴發(fā)畸胎瘤者發(fā)病率隨年齡的增加而升高。本病還可能伴有其他腫瘤，如睪丸生殖細胞瘤、縱隔錯構(gòu)瘤、小細胞肺癌、Hodgkin淋巴瘤、神經(jīng)母細胞瘤、乳腺癌、胰腺癌等。本例經(jīng)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤，但有必要繼續(xù)隨訪。

2.2 發(fā)病機制 抗NMDA受體具有調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸傳遞、調(diào)節(jié)突觸可塑性、參與學(xué)習(xí)和記憶等重要功能。研究發(fā)現(xiàn)，抗NMDA受體腦炎患者血清和腦脊液中存在針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMDA受體NR1亞基的特異性IgG抗體[6]。動物實驗表明，抗NMDA受體抗體可與受體結(jié)合介導(dǎo)受體發(fā)生內(nèi)化，可逆性減少突觸后膜表面受體的密度[7]，減弱受體介導(dǎo)的突觸電流[8]，使其介導(dǎo)的突觸功能受損；清除抗NMDA受體抗體可使受體的密度及突觸電流強度得到恢復(fù)。由此推測，由抗NMDA受體抗體介導(dǎo)的NMDA受體功能失調(diào)是患者出現(xiàn)各種神經(jīng)精神癥狀的病理生理機制。

2.3 臨床表現(xiàn) 抗NMDA受體腦炎根據(jù)患者不同時期的臨床表現(xiàn)大致分為5期：①前驅(qū)期：發(fā)病前2周可出現(xiàn)一系列非特異性癥狀，包括發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、惡心、嘔吐等；②神經(jīng)精神癥狀期：主要表現(xiàn)為頭痛、抽搐、精神行為異常等；③無反應(yīng)期：主要表現(xiàn)為言語減少、抵制睜眼甚至昏迷等；④運動障礙期：主要表現(xiàn)為口-面-舌部不自主運動，還可出現(xiàn)舞蹈樣運動、手足細小運動、角弓反張等；⑤恢復(fù)期：越后出現(xiàn)的癥狀越先恢復(fù)。此外，患者還可出現(xiàn)一系列自主神經(jīng)功能紊亂癥狀，如高熱、心律失常、血壓異常、勃起功能障礙、呼吸循環(huán)功能異常及衰竭等[9-10]。本例第一次發(fā)病按病毒性腦炎予規(guī)范治療6個月，癥狀控制，學(xué)習(xí)、生活正常，未遺留精神障礙及認(rèn)知功能障礙等后遺癥；第二次發(fā)病間隔6個月，主要以癲癇大發(fā)作、意識障礙首發(fā)。

2.4 診斷及鑒別診斷 抗NMDA受體腦炎的診斷目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。70%～80%的患者有癲癇發(fā)作，貫穿于各期，多在疾病早期發(fā)生。約30%的兒童和青少年患者首發(fā)癥狀為癲癇發(fā)作甚至癲癇持續(xù)狀態(tài)。大部分患者為全面性強直陣攣發(fā)作，部分患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。大部分患者腦電圖異常，通常為非特異性慢波改變，有時可見癲癇樣異常放電，極度“δ刷”狀波是其特異性腦電圖改變。目前本病診斷主要還需依靠腦脊液和血清抗NMDA受體抗體檢測，但是抗體陰性也不能排除診斷?？筃MDA受體腦炎除主要需與癲癇、病毒性腦炎鑒別外，還需與其他自身免疫性腦炎(抗AMPA受體腦炎、抗GABAB受體腦炎、抗Hu腦炎等)，以及代謝性腦病、Creutzfeldt-Jakob病等鑒別[11]。因感染相關(guān)性腦炎初篩診斷標(biāo)準(zhǔn)過于寬松，有高達10%的最初懷疑為感染性腦炎患者被誤診[12]。本病與病毒性腦炎臨床表現(xiàn)及腦脊液、MRI、腦電圖等改變相似，常難以鑒別。但病毒性腦炎患者常有前驅(qū)感染癥狀，如發(fā)熱、頭痛、肌痛、嗜睡、腹痛和腹瀉，部分患者有帶狀皰疹，約1/3的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，很少伴有精神癥狀及運動障礙；腦脊液壓力正常或輕度升高，有核細胞增多，以淋巴細胞為主，蛋白呈輕中度升高，葡萄糖和氯化物正常。

2.5 誤診原因及防范誤診措施 ①對本病缺乏認(rèn)識：抗NMDA受體腦炎是近幾年才被逐漸認(rèn)識及研究的一種疾病，臨床少見，加之本例是我院首例確診病例，接診醫(yī)師對本病認(rèn)識不足、診斷經(jīng)驗缺乏，導(dǎo)致誤診。②缺少特異性臨床表現(xiàn)：抗NMDA受體腦炎與病毒性腦炎、其他邊緣性腦炎在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)上不易區(qū)分，相當(dāng)一部分被誤診為病毒性腦炎。本例臨床表現(xiàn)及病程不典型，兩次發(fā)病均以癲癇大發(fā)作、意識障礙為首發(fā)癥狀，不伴有腫瘤，發(fā)病時間間隔6個月，首次發(fā)病按病毒性腦炎規(guī)范治療完全好轉(zhuǎn)，第二次發(fā)病按病毒性腦炎治療效果不佳，并且出現(xiàn)精神癥狀及運動障礙。③尚未廣泛開展特異性檢查：因限于分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和檢測費用昂貴，目前尚未廣泛開展腦脊液和血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測，并且有部分自身免疫性腦炎至今尚未尋找到特異性的抗原抗體。

鑒于對于自身免疫性腦炎的認(rèn)識時間較短，高質(zhì)量的大樣本、多中心的長期臨床研究還很少，且目前尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故對此類患者應(yīng)進行更深入的臨床觀察和治療后的長期隨訪。年輕女性當(dāng)表現(xiàn)為癲癇大發(fā)作、意識障礙、精神障礙等癥狀時，要警惕抗NMDA受體腦炎可能，同時也應(yīng)排查腫瘤，特別是卵巢畸胎瘤。在經(jīng)濟及檢測技術(shù)允許的條件下，應(yīng)盡早完善腦脊液與血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測，即使當(dāng)?shù)責(zé)o相關(guān)檢測條件，也要盡量外送檢測，以減少誤診誤治。

[1] Dalmau J, Tuzun E, Wu H Y,etal. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J].Ann Neurol, 2007,61(1):25-36.

[2] 許春伶,趙偉秦,李繼梅,等.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎一例[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(11):781-783.

[3] Gable M S, Sheriff H, Dalmau J，etal. The frequency of autoimmune N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project[J].Clin Infect Dis, 2012,54(7):899-904.

[4] Titulaer M J, McCracken L, Gabilondo I,etal. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study[J].Lancet Neurol, 2013,12(2):157-165.

[5] 滕麗華，王仲.抗NMDA受體腦炎30例誤診分析[J].臨床誤診誤治，2015，28(1):10-12.

[6] Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E，etal. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].Lancet Neurol， 2011，10(1):63-74.

[7] Irani S R, Bera K, Waters P，etal. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes[J].Brain， 2010，133(Pt6):1655-1667.

[8] Hughes E G, Peng X, Gleichman A J，etal. Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis[J].J Neurosci， 2010，30(17):5866-5875.

[9] Mann A P, Grebenciucova E, Lukas R V. Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis: diagnosis, optimal management, and challenges[J].Ther Clin Risk Manag, 2014,10:517-525.

[10]趙洋洋,韓艷秋.男性抗NMDA受體腦炎1例并文獻復(fù)習(xí)[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2013,30(9):836-838.

[11]劉璐.抗NMDAR腦炎的研究進展[J].卒中與神經(jīng)疾病,2015,22(6):372-376.

[12]林虹,鄭東,黃鳳霞,等.病毒性腦炎與自身免疫性腦炎的比較及鑒別[J].大家健康(下旬版),2014(8):332.

570102 ?？?，海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)

李其富，E-mail：lee-chief@163.com

R512.3

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1002-3429(2017)07-0013-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.07.004

2016-12-29 修回時間：2017-04-28)