IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎的研究進展

周 賀，馬靜婷，李翠翠，李東復(fù)

IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎的研究進展

周 賀，馬靜婷，李翠翠，李東復(fù)

IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎是近年來研究較多的一種硬化性膽管炎癥性疾病，是IgG4相關(guān)性疾病在膽道系統(tǒng)中的表現(xiàn)。它具有血清IgG4升高、膽管周圍淋巴漿細胞浸潤和纖維化、多器官累及、對糖皮質(zhì)激素治療敏感等臨床特點，與原發(fā)性硬化性膽管炎、膽管癌、胰腺癌等疾病在臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)上十分相似，需注意鑒別診斷。雖然現(xiàn)在我們對該病有了一定的認識，但其具體發(fā)病機制及IgG4在發(fā)病過程中所扮演的角色還尚未明確，仍需進行深入研究。本文結(jié)合中外有關(guān)文獻對該病的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、醫(yī)技檢查特點、診斷標準和治療等方面做一綜述，以供臨床參考，避免誤診誤治。

免疫球蛋白G;膽管炎,硬化性；綜述

IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)的概念是由Bjomsson等[1]于2007年首先提出，是指一類以膽管周圍IgG4陽性漿細胞和淋巴細胞浸潤及纖維化為主要病理特點，同時伴有血清IgG4水平升高的疾病。該病對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)敏感，同時多伴有其他器官受累，是IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)在膽道系統(tǒng)中的表現(xiàn)。目前國際上將其歸為繼發(fā)性硬化性膽管炎(secondary sclerosing cholangitis, SSC)的一種[2]。近年來，隨著對IgG4-SC研究的不斷深入，我們對這類疾病的發(fā)病機制有了越來越多的了解，但具體發(fā)病機制及IgG4在發(fā)病過程中所起到的作用仍不清楚?，F(xiàn)如今IgG4-SC的復(fù)發(fā)率仍舊很高，據(jù)相關(guān)研究報道首次治療成功后的復(fù)發(fā)率為30%～50%[3]?，F(xiàn)結(jié)合中外有關(guān)文獻對該病的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、醫(yī)技檢查特點、診斷標準和治療等方面做如下綜述。

1 發(fā)病機制

基于血清免疫球蛋白的異常，IgG4-RD包括IgG4-SC最初被認為是一種自身免疫性疾病，但這種觀點現(xiàn)在受到越來越多醫(yī)學界權(quán)威人士的質(zhì)疑，因為它缺少特征性的自身免疫性抗體，雖然也有學者研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)患者血清中抗乳鐵蛋白抗體、胰腺分泌型胰蛋白酶抑制劑抗體等陽性率升高，但是與其發(fā)病機制是否相關(guān)尚需進一步證實[4]。同時與其他大多數(shù)自身免疫性疾病不同，IgG4-SC患者的發(fā)病年齡常偏大(平均年齡67歲)，并且多為男性(80%)，這與大多數(shù)自身免疫性疾病患者多為中青年女性的特點不符。在免疫介導(dǎo)過程中，研究較多的是Th2細胞及Treg細胞，這兩種細胞及其分泌的細胞因子在IgG4-SC患者中表達上調(diào)，患者血清嗜酸粒細胞及IgE水平的升高也間接證明了以Th2細胞為主的介導(dǎo)免疫反應(yīng)的合理性。其中Th2細胞和Treg細胞產(chǎn)生的IL-4和IL-10使B細胞向IgG4方向轉(zhuǎn)換，使IgG4產(chǎn)生增多；Treg細胞產(chǎn)生的TGF-β是一種強效纖維化細胞因子，能夠促進纖維化，最終導(dǎo)致疾病進展[5]。因為Treg細胞在自身免疫性疾病中表達通常是下降的，所以這也是懷疑IgG4-SC是一種非自身免疫性疾病的原因之一。因以Th2細胞和調(diào)節(jié)性T細胞為主的介導(dǎo)免疫反應(yīng)通常與過敏性疾病相關(guān)，且部分患者血清IgE水平升高及膽管周圍嗜酸粒細胞浸潤，再結(jié)合對糖皮質(zhì)激素療法反應(yīng)迅速的特點，現(xiàn)也有不少學者提出IgG4-SC是一種過敏性疾病的觀點。也有部分學者致力于對IgG4-SC遺傳易感性的研究，認為IgG4-SC可能發(fā)病機制是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上，受到內(nèi)源性或外源性因素作用，最終導(dǎo)致疾病發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1*0415和DQB1*0401可以增加日本人群IgG4-SC的易感性，然而這種觀點在其他種群中尚未得到證實[6]。同時其他5個非HLA基因-單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism， SNP)，包括CTLA4、TNF、FCRL3、PRSS1、CFTR被研究證實，與疾病的發(fā)展或活動有關(guān)[7]。IgG4作為IgG4-SC免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵分子，是否直接參與致病過程或介導(dǎo)抗炎反應(yīng)還尚未明確。近年來多數(shù)學者認為IgG4是一種非炎性抗體，因它對Fc受體結(jié)合能力較弱，不能激活經(jīng)典補體途徑，同時在功能上IgG4與單克隆抗體類似，難以形成免疫復(fù)合物，這是因它特殊的半抗體交換反應(yīng)，即IgG4在體內(nèi)通過1條輕鏈和1條重鏈的互換產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變[8-9]。

2 臨床表現(xiàn)

IgG4-SC的典型臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸，這在同時合并有自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis， AIH)的患者中更為常見。疾病早期常出現(xiàn)腹部不適、脂肪瀉、體重下降、新發(fā)糖尿病等非特異性癥狀，很多患者最早因腹部不適前來就診。研究發(fā)現(xiàn)，大約20%的IgG4-SC患者有過敏性疾病史，如哮喘、慢性鼻竇炎、藥物過敏等，約15%的患者伴有甲狀腺功能亢進癥或橋本甲狀腺炎[10]。也有部分患者臨床癥狀輕微，或合并有其他系統(tǒng)疾病表現(xiàn)，有研究表明超過90%的IgG4-SC患者并發(fā)1型AIP，且多見于膽總管下段受累者，所以有學者認為膽總管下段受累的IgG4-SC可能不是原發(fā)性疾病，而是由胰腺病變延伸而來[11-12]。

3 醫(yī)技檢查

3.1 血清學檢查 血清IgG4水平升高是IgG4-SC的診斷標準之一，然而它的診斷敏感性及特異性均受到質(zhì)疑。有研究表明，在以135 mg/dl或140 mg/dl為臨界值時，約有80%的IgG4-SC患者有IgG4水平的升高[13]；另有研究發(fā)現(xiàn)，有些患者在發(fā)病早期無IgG4升高，在疾病晚期才出現(xiàn)升高[14]；此外，IgG4升高并非IgG4-SC所特有，也可見于膽管癌、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis， PSC)及某些過敏性疾病[15]。有研究表明,127例PSC中約有9%的患者血清IgG4升高(>140 mg/dl)。另有報道顯示,PSC患者肝組織IgG4免疫染色陽性率為23%[16-17]。提高IgG4診斷的特異性大致有兩種方法，第一種可以通過提高臨界值，如果將臨界值提高至2倍(270 mg/dl或280 mg/dl)，診斷的特異性將超過90%，然而診斷敏感性會降至50%[18]；另外一種方法就是計算IgG4/IgG或IgG4/IgG1，如果IgG4/IgG>0.1或IgG4/IgG1>0.24，有助于IgG4-SC與其他膽管疾病相鑒別，這種方法尤其適用于當IgG4升高水平小于兩倍臨界值時[19-21]。有研究表明，IgG4可以用于監(jiān)測應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療AIP的療效，Hirano等[22]建議可以根據(jù)血清IgG4水平調(diào)整藥物劑量。同時IgG4水平還可用于預(yù)測AIP的復(fù)發(fā)，如果經(jīng)類固醇治療后，IgG4仍未降至正常水平，則AIP極易復(fù)發(fā)，但對于IgG4-SC尚未有此類研究發(fā)現(xiàn)[23]。IgG4-SC患者除血IgG4升高外，常伴有血清堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽紅素水平的升高，據(jù)統(tǒng)計，高達90%的患者表現(xiàn)為堿性磷酸酶升高，同時膽紅素升高的水平較PSC及SCC患者更為明顯[24]。

3.2 影像學檢查 IgG4-SC常用的影像學檢查方法有胰膽管內(nèi)超聲(IDUS)、CT、磁共振膽胰管造影(MRCP)及逆行膽管造影(ERC)等。超聲檢查常用來初步篩查是否存在膽管梗阻。CT及MRCP檢查對診斷IgG4-SC有重要參考價值，典型表現(xiàn)有局限或彌漫性膽管狹窄、膽管壁增厚及近側(cè)膽管擴張，特征性表現(xiàn)是除狹窄段管壁增厚，非狹窄段管壁也可以增厚，甚至伴有膽囊壁增厚[25]。這兩種非侵入性檢查方法不僅可以評估膽管狹窄或膽管壁增厚的位置、程度，而且也可同時通過增強掃描觀察IgG4-SC漸進性強化特點，其中MRCP較CT檢查能夠提供更全面的膽管病變信息。ERC及IDUS檢查為侵入性檢查，操作風險較高，可能引起急性胰腺炎，當MRCP或CT檢查提示膽管梗阻，需權(quán)衡利弊，決定是否行ERC或IDUS檢查以進一步明確病變性質(zhì)。Naitoh等[26]報道，當IDUS檢查提示膽管非狹窄段管壁增厚>0.8 mm時，與膽管癌等惡性疾病鑒別診斷的敏感性、特異性均超過90%。

3.3 組織病理學檢查 IgG4-SC的典型病理表現(xiàn)是膽管壁可見大量IgG4陽性漿細胞浸潤及膽管周圍纖維化，通常IgG4陽性漿細胞≥10/高倍視野,也可見較多嗜酸粒細胞浸潤及閉塞性脈管炎，膽管周圍炎性反應(yīng)明顯，但膽管上皮一般不受損[27]。

4 診斷標準

較早針對1型AIP提出的診斷標準HISORt現(xiàn)已應(yīng)用于IgG4-SC，后于2012年由日本IgG4-SC專業(yè)研究人員組成的工作組研究制定了IgG4-SC的臨床診斷標準，這兩種診斷標準存在細微差別，但大體的診斷原則是相同的，即需綜合考慮血清學、影像學、組織病理學、多器官累及特點和對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)，才能最終診斷[28-32]。日本2012年IgG4-SC診斷標準：①影像學表現(xiàn)：彌漫性或部分性肝內(nèi)或肝外膽管的與膽管壁增厚相關(guān)的狹窄。②血清學表現(xiàn)：血清IgG4濃度升高(≥135 mg/dl)。③多系統(tǒng)受累：伴有AIP、IgG4相關(guān)淚腺炎/涎腺炎或IgG4-SC相關(guān)的腹膜后纖維化等。④組織病理學表現(xiàn)：a.顯著的淋巴細胞和漿細胞浸潤和纖維化;b.IgG4陽性漿細胞浸潤(10/高倍視野);c.席紋狀纖維化;d.閉塞性靜脈炎。選擇性額外診斷標準：類固醇激素治療的有效性。專業(yè)醫(yī)院經(jīng)內(nèi)鏡下膽道活檢、超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺活檢等詳細的檢查，一旦排除了胰腺或膽管癌,可應(yīng)用類固醇激素治療的有效性來診斷IgG4-SC。明確診斷:①+③;①+②+④a、b;④a、b、c;④a、b、d。可能診斷:①+②+選擇性額外診斷標準。疑似診斷:①+②(注:有必要排除PSC、胰腺或膽管癌及有明確病因引起的繼發(fā)性膽管炎等惡性疾?。划斉c惡性疾病鑒別困難時,不能采取類固醇激素實驗性治療，必須建議患者去專業(yè)性醫(yī)院診治)[33-34]。需要注意的是，大多數(shù)IgG4-SC患者同時有1型AIP，這對診斷IgG4-SC有重要參考價值。

5 治療方法

IgG4-SC對糖皮質(zhì)激素治療敏感，一般首選潑尼松龍治療，初始劑量為每日30～40 mg，可快速并持續(xù)誘導(dǎo)緩解，在亞洲國家，患者病情達到緩解期后，潑尼松龍可逐漸減量，直至每日2.5～10.0 mg，維持該劑量至少1～3年[35]。對于IgG4-SC復(fù)發(fā)患者，可以增加激素劑量或同時應(yīng)用環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制劑，但現(xiàn)在無可靠數(shù)據(jù)證明這些藥物對復(fù)發(fā)患者的療效。對于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療仍無效者，需要考慮惡性腫瘤的可能[36]。現(xiàn)有許多學者致力于研究利妥昔單抗對IgG4-SC患者的治療作用。利妥昔單抗針對的是CD20陽性B細胞的單克隆抗體，通過耗竭產(chǎn)生IgG4的B細胞發(fā)揮作用，主要應(yīng)用于對糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑不耐受及應(yīng)用上述治療癥狀不緩解或復(fù)發(fā)的患者[37-39]。當患者梗阻性黃疸癥狀較重或藥物療效欠佳時，可選用膽管內(nèi)支架治療，暫時緩解癥狀。

6 誤診原因及防范措施

由于IgG4-SC和PSC、膽管癌及胰腺癌在臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)等方面有很多相同之處，導(dǎo)致IgG4-SC患者很容易被誤診誤治，許多患者是通過術(shù)后病理檢查才得以確診。究其原因主要有以下幾個方面：①對IgG4-SC認識不足。由于IgG4-SC是近5年新被認識的疾病，且發(fā)病率較低，臨床上對于表現(xiàn)梗阻性黃疸患者一般首先考慮膽管或胰腺占位性病變，其次考慮為PSC，很容易遺漏IgG4-SC。②缺乏特征性表現(xiàn)。IgG4-SC患者主要表現(xiàn)為梗阻性黃疸及腹部不適等癥狀，與PSC、膽管癌、胰頭癌等臨床表現(xiàn)相近，難以區(qū)分。盡管IgG4-SC的影像學表現(xiàn)具有一定特征性，但仍需注意與PSC及膽管癌等的鑒別。單純靠影像學檢查無法診斷IgG4-SC，需結(jié)合血清學、組織病理學、多器官累及的特點以及對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)等方面綜合判斷[40]。③組織病理學檢查陽性率不高。膽管術(shù)中取材少并且有較多滲血，很多患者快速冷凍病理報告為血塊，導(dǎo)致病理檢查失敗，造成誤診、漏診[41]。

筆者體會防范誤診措施為：①臨床醫(yī)師要及時更新專業(yè)知識，了解最新的醫(yī)學進展，提高對IgG4-SC的認識。②仔細鑒別診斷：對老年男性、梗阻性黃疸患者要考慮IgG4-SC的可能，完善各項醫(yī)技檢查，當患者臨床特點符合IgG4-SC，而組織病理學檢查未見典型表現(xiàn)時，可通過觀察糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)來輔助診斷，但當與膽管癌或胰腺癌等惡性疾病難以鑒別時，慎用糖皮質(zhì)激素實驗性治療。IgG4-SC的臨床表現(xiàn)與PSC極為相似，臨床需要格外注意，PSC更易發(fā)生在中青年女性患者，且多與炎癥性腸病相關(guān)，典型的膽管造影表現(xiàn)為膽管呈串珠樣或枯樹枝樣改變，同時對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較差[42]。另外,IgG4-SC還應(yīng)注意與膽道手術(shù)后膽管狹窄、先天性膽管變異、膽管缺血性狹窄、獲得性免疫缺乏綜合征相關(guān)性膽管炎及膽管損傷所致的SSC相鑒別[43]。

7 小結(jié)

近幾年，有關(guān)IgG4-SC的研究日漸增多，但我們對IgG4-SC甚至IgG4 相關(guān)硬化性疾病的認識仍舊不足，臨床易誤診誤治。提高對IgG4-SC的認識，熟練掌握其診斷標準及與其他疾病的鑒別診斷方法，可以避免誤診誤治。由于缺乏可靠的大樣本試驗數(shù)據(jù)研究，IgG4-SC的發(fā)生機制尚未闡明，針對發(fā)病機制減少疾病復(fù)發(fā)的新型藥物還在研發(fā)中，相信隨著我們對IgG4-SC研究的不斷深入，臨床經(jīng)驗的不斷累積，會有越來越多的患者從中受益。

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130041 長春，吉林大學第二醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科

李東復(fù)，電話：13514401136；E-mail：ldf908@sina.com

R575.7

A

1002-3429(2017)04-0108-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.037

2017-01-23 修回時間：2017-02-22)