歸芎消異方對卵巢子宮內膜異位癥患者術后復發(fā)及妊娠情況的影響

黃書慧 閔淑云 朱芝玲△

(1復旦大學附屬婦產科醫(yī)院中西醫(yī)結合科 上海 200011; 2上海市普陀區(qū)婦嬰保健院婦產科 上海 200062)

歸芎消異方對卵巢子宮內膜異位癥患者術后復發(fā)及妊娠情況的影響

黃書慧1閔淑云2朱芝玲1△

(1復旦大學附屬婦產科醫(yī)院中西醫(yī)結合科 上海 200011;2上海市普陀區(qū)婦嬰保健院婦產科 上海 200062)

目的 觀察歸芎消異方對卵巢子宮內膜異位囊腫患者保守性手術后復發(fā)及妊娠情況的影響。方法 采用前瞻性非隨機對照研究方法,將116例卵巢子宮內膜異位囊腫術后患者分為治療組(51例)和對照組(65例)。治療組采用歸芎消異方口服治療,對照組采用達菲林肌肉注射治療,療程為3～6個月。采用電話及門診隨訪的方式隨訪至術后2年。比較兩組患者的術后復發(fā)及妊娠情況。結果 隨訪過程中,治療組和對照組的復發(fā)率分別為9.8%和10.8%,平均復發(fā)時間分別為(9.60±5.16)個月和(10.57±2.94)個月,兩組的復發(fā)情況比較差異無統(tǒng)計學意義。治療組和對照組中有妊娠意愿者的妊娠成功率分別為70.3%和45.7%,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 歸芎消異方可能有防止卵巢子宮內膜異位囊腫患者術后的復發(fā)、提高患者的妊娠率的作用。

子宮內膜異位癥; 歸芎消異方; 妊娠率; 復發(fā)率

子宮內膜異位癥(endometriosis,EMs)是指子宮內膜組織(腺體和間質)出現(xiàn)在子宮體以外的部位。EMs是一種多因素(環(huán)境、基因、免疫等)共同作用所致的性激素依賴的婦科常見病、多發(fā)病, 10%的育齡婦女受其影響[1],其中有36%～87%異位內膜存在于卵巢[2]。異位子宮內膜來源至今尚未闡明。其治療的根本目的是縮減和去除病灶、減輕和控制疼痛、治療和促進生育,預防和減少復發(fā)。針對要求保留生育功能的EMs患者,保守性手術治療是的一種較好的治療方式,然而,術后選擇適當藥物預防復發(fā)、調經助孕仍是當前婦科研究的難點。目前主要采用激素類藥物治療EMs,但激素類藥物存在對性腺軸影響大、不良反應大且復發(fā)率高等弊端[3-4]。根據(jù)辨證辨病相結合,按照中醫(yī)治療作用的特點進行治療,在一定程度上為患者提供了更多的治療選擇。歸芎消異方為復旦大學附屬婦產科醫(yī)院沿用多年的驗方,有效避免了上述弊端,在臨床上使用數(shù)十年,其療效也逐漸得到患者的認可。本研究對其臨床效果作進一步的研究,選取在我院住院手術后病理診斷為卵巢子宮內膜異位囊腫的患者,術后給予歸芎消異方治療,并與同期給予促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)治療的患者進行比較,取得較好的療效,其結果報道如下。

資 料 和 方 法

診斷標準 參照《子宮內膜異位癥的診斷和治療規(guī)范》[2]制定,并經臨床婦科檢查(三合診)、B超、腹腔鏡檢查及病理證實。分期方法[5]則采用1985年美國生育學會(AFS)提出的子宮內膜分期法(r-AFS)。

納入和排除標準 納入標準:符合上述診斷標準,經病理診斷為卵巢子宮內膜異位囊腫者;年齡在18～45歲的女性患者;自愿參加本研究,并簽署知情同意書者。排除標準:因子宮腺肌病、附件炎等引起的盆腔疼痛者;腹壁子宮內膜異位癥者;卵巢囊腫病理證實為一般卵巢囊腫、卵巢惡性腫瘤者;盆腹腔結核者;合并其他慢性疾病,如心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等疾病者;孕期或哺乳期者;合并其他婦科內分泌疾病者,如多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)等;男方因素不育者;雙側輸卵管切除術后或雙側輸卵管結扎術后者。

一般資料 研究對象來自于復旦大學附屬婦產科醫(yī)院2011年1月至2012年12月間就診的經腹腔鏡行保留生育功能的保守性手術后病理證實為卵巢子宮內膜異位囊腫的患者,共計116例。

分組方法 本研究為前瞻性的非隨機對照研究,按照患者自愿選擇分組,將116例患者分成歸芎消異方組(治療組,51例)和GnRH-a組(對照組,65例)。

治療方法 治療組給予歸芎消異方口服。歸芎消異方組成:當歸10 g、川芎6 g、炙黃芪10 g、丹參10 g、燙水蛭3 g、赤芍10 g、徐長卿10 g、皂角刺6 g、淫羊藿10 g、燀桃仁10 g、土鱉蟲10 g、醋香附10 g、醋延胡索10 g、血竭1 g組成。服法:采用中藥配方顆粒(由江陰天江藥業(yè)有限公司提供),于術后第1～5天起開始服用,每日1劑,以開水沖服,每日分2次服用。治療周期為3～6個月。對照組給予達菲林(即注射用醋酸曲普瑞林,日本武田藥品工業(yè)株式會社,批號:J20090036,規(guī)格:3.75 mg/支)治療,術后第1～5天起開始肌肉注射,每次1支,每28 天注射1次,共注射3～6次。

觀察項目及方法 所有患者術后均隨訪2年,隨訪截止日期為2014年12月。

復發(fā)情況 復發(fā)是指手術將子宮內膜異位病灶切除后又再次長出子宮內膜異位病灶組織,包括:(1) EMs相關癥狀復發(fā),如痛經減輕后又加重等;(2) 婦科檢查再次發(fā)現(xiàn)盆腔內包塊,包括深部EMs病灶;(3) B超或盆腔MRI檢查發(fā)現(xiàn)新的盆腹腔內包塊,考慮為EMs病灶,尤其是卵巢EMs囊腫;(4) 盆腔MRI檢查發(fā)現(xiàn)新的深部EMs病灶;(5) 因盆腔包塊再次行腹腔鏡或開腹手術治療,取得病灶組織的病理組織學證實為子宮內膜異位組織。比較兩組患者在術后2年內的復發(fā)率及平均復發(fā)時間。

妊娠情況 有妊娠意愿者術后2年內不采取任何方式進行避孕,可采用促排卵或輔助生殖技術助孕,比較兩組患者的妊娠情況。

不良反應情況 所有患者根據(jù)其意愿采用電話及門診隨訪方式,詢問患者服藥后的反應。門診隨訪時根據(jù)患者實際情況行婦科檢查、B超,必要時行MRI、生化檢查。

結 果

基線資料 116例患者中,治療組51例,r-AFS分期中Ⅱ期11例,Ⅲ期26例,Ⅳ期14例。對照組65例,r-AFS分期中Ⅱ期9例,Ⅲ期34例,Ⅳ期22例。對比其平均年齡、病程、妊娠次數(shù)、既往生產次數(shù)及卵巢內膜樣囊腫的分布情況、治療周期、妊娠意愿及分期情況,經統(tǒng)計分析,差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性(表1)。

復發(fā)情況 治療組術后2年內共有5例復發(fā),復發(fā)率為9.8%;對照組復發(fā)7例,復發(fā)率為10.8%,兩組間復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義。平均復發(fā)時間上,治療組為(9.6±5.16)個月,對照組為(10.57±2.94)個月,比較差異無統(tǒng)計學意義。

妊娠情況 兩組術后2年內成功妊娠者有35例,其中治療組有19例,全部為自然妊娠,妊娠成功率為70.3%;而對照組有16例,其中有2例因術后1年仍然不孕而行IVF-ET成功妊娠,余均為自然妊娠,妊娠率為45.7%。兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

不良反應 在隨訪過程中,治療組有患者訴口服藥物口感不佳、氣味較難聞,但未發(fā)生明顯不良反應;對照組中有4例患者出現(xiàn)潮熱、煩躁、記憶力減退等不適,1例患者用藥過程中有陰道點滴狀出血。

表1 兩組基線資料比較Tab 1 Comparison of base-line data between the two groups ±s)

討 論

篩選術后用藥 EMs是生育期婦女的多發(fā)病,且近年來該病發(fā)病率呈上升趨勢。目前保守性手術治療是針對要求保留生育功能的EMs患者的一種較好的治療方式,然而,術后復發(fā)率高及不孕仍是臨床中所要面臨的一個嚴峻問題,因此,手術后用藥物繼續(xù)抑制殘存的病灶,對延緩復發(fā)具有非常重要的意義。

然而,因缺乏明確的發(fā)病機制,目前,在EMs的治療上主要采用激素類藥物治療。有研究表明,EMs患者保守性手術治療后聯(lián)合應用GnRH-a輔助治療可明顯降低術后復發(fā)率,顯著提高妊娠率[6],但GnRH-a抑制內膜生長的作用是可逆的,停藥后異位內膜易再次生長而復發(fā)[7],且GnRH-a治療中可能引起一系列不良反應,如潮熱、出汗、陰道干燥、骨質疏松等[8],給患者的生活帶來很多不適,長期用藥還可能危害患者的健康。一般認為,EMs術后的最佳妊娠時期是術后3個月～1年,有妊娠意愿者建議盡早妊娠[9],患者在采用GnRH-a治療過程中不能妊娠,因此可能延誤妊娠時間。針對西藥的種種不足,中醫(yī)藥治療以其不良反應較小、價格低廉的優(yōu)點,為患者提供了更多的治療選擇。相關系統(tǒng)評價研究結果亦顯示,中藥對抑制EMs術后復發(fā)具有肯定的療效,且與西藥治療相比,中藥治療不良反應發(fā)生率更低[10];此外,中藥服藥期間不需避孕,因此不會錯過術后的最佳妊娠時機。

由于中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學對于疾病的認識角度不同,中醫(yī)記載上并無“子宮內膜異位癥”之病名,根據(jù)EMs的主要癥狀及體征,可將其歸屬于“痛經”“癥瘕”“月經病”“不孕”等范疇。中醫(yī)認為本病或因七情過度,氣郁血結;或因胎產手術所傷,血溢脈外而成離經之血,蓄于胞中;或因先天腎氣不足,瘀血阻于沖任,氣血運行不暢所致。其主要病機為血瘀證[11]。治療上一般以活血化瘀,消癥散結為其治療大法?，F(xiàn)代研究也證實,活血化瘀法能夠改善EMs患者的盆腔微循環(huán),抑制異位內膜增生、分泌和出血,促進血腫吸收,軟化粘連,修復瘢痕,從而改善臨床癥狀[12]。

結合中醫(yī)傳統(tǒng)理論與臨床多年的觀察研究,我院曹玲仙、俞瑾等名老中醫(yī)認為,EMs患者多有先天腎氣不足,后天或因房勞多產、房事不節(jié)、屢傷胎墮胎、七情過度,精血暗耗,胞脈虛損,血離經脈,流注胞外,瘀阻沖任故而發(fā)病。在大量的臨床實踐后創(chuàng)立了經驗方歸芎消異方,用于EMs術后患者的輔助治療,臨床上使用十數(shù)年獲得良好療效。本方在組方上應用當歸、川芎、炙黃芪、丹參、赤芍、桃仁、徐長卿、皂角刺等益氣活血、散結消癥;加淫羊藿、香附疏肝補腎,因病程日久,加水蛭、土鱉蟲搜剔入絡。從藥理作用上看,方中主藥之一當歸,現(xiàn)代醫(yī)學證明它的有效成分主要包括黃酮、有機酸、揮發(fā)油等,這些都具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用同時能改善盆腹腔微環(huán)境[13],盆腹腔微環(huán)境改善后可抑制子宮內膜的種植、增生,預防EMs的復發(fā),減少盆腹腔粘連,使EMs患者妊娠得到更好的結局。川芎一味,有研究表明其可降低腹腔中的炎性因子[14],以減少EMs的復發(fā)。丹參主要成分復雜,主要包括丹參酮及丹參酚等,都具有減少炎性因子以抗炎、減少體內的氧化自由基以抗氧化、減輕纖維化等作用[16]。淫羊藿則可減少前炎性因子的生成,從而抑制炎癥的發(fā)展[18]。

因此,從中醫(yī)的辨證施治方面看歸芎消異方具有益腎活血、化瘀通絡的作用,可起到改善EMs患者的痛經等癥狀,促進患者妊娠。從西醫(yī)的化學機制看歸芎消異方有抑制炎性因子的產生,減輕盆腹腔粘連、改善盆腹腔內環(huán)境等的作用,從而抑制EMs的復發(fā),增強妊娠。

中西醫(yī)結合治療EMs 本研究選取了經手術確診卵巢子宮內膜異位囊腫患者,術后分別給予中藥歸芎消異方及達菲林治療,隨訪其2年內的復發(fā)及妊娠情況。研究結果表明,兩組患者的復發(fā)情況比較差異無統(tǒng)計學意義;兩組有妊娠意愿的患者中,歸芎消異方組的妊娠成功率高于達菲林組(P<0.05)。此結果提示:歸芎消異方可能有防止EMs患者術后的復發(fā)、提高患者的妊娠率的作用。此外,經動物實驗證實,給予EMs大鼠模型生理劑量和高劑量的歸芎消異丸灌胃,可顯著減少內異癥病灶的體積,且呈現(xiàn)劑量依賴性。相比其他中藥方劑,例如“溫腎消癥湯”、“散結鎮(zhèn)痛膠囊”等,歸芎消異方能夠更顯著的減小病灶的體積。同時,研究顯示歸芎消異丸治療可以增加CD4:CD8比率,表明它可以通過增強細胞介導免疫反應而發(fā)揮清除異位細胞的作用[19]。

綜合評估此前的臨床觀察數(shù)據(jù)與藥效學研究結論,在預防EMs患者術后復發(fā)及促進妊娠作用方面,中藥歸芎消異方有一定的優(yōu)越性,且無明顯不良反應,安全性高,值得臨床進一步深入探討。

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Effect ofGuixiongXiaoyiFangon recurrence and pregnancy of endometriosis patients after operation

HUANG Shu-hui1, MIN Shu-yun2,ZHU Zhi-ling1△

(1DepartmentofIntegratedTCMandWesternMedicine,ObstetricsandGynecologyHospital,FudanUniversity,Shanghai200011,China;2DepartmentofGynaecologyandObstetrics,MaternalandChildHealthHospitalofPutuoDistrict,Shanghai200062,China)

Objective To study the effect ofGuixiongXiaoyiFangon recurrence and pregnancy of endometriosis patients after a conservative operation. Methods One hundred and sixteen patients with endometriosis who received laparoscopic surgery and pathological diagnosis were chosed and analysed by a prospective nourandomized controlled study.Among them,51 cases were givenGuixiongXiaoyiFangorally and other 65 cases were intramuscularly injected with diphereline (GnRH-a).They were treated with the medicine for 3-6 months ,and followed up by telephone call and outpatient visit for 2 years after operation.The two groups were compared for recurrence rate and time,pregnancy rate and the indication of side reaction. Results The recurrence rates of 2 years after operation inGuixiongXiaoyiFanggroup and GnRH-a group were 9.8% and 10.8%,respectively.There was no statistically significant difference between the two groups in recurrence rate.The pregnancy rates of 2 years after operation inGuixiongXiaoyiFanggroup and GnRH-a group were 70.3% and 45.7%,respectively.There was significant statistically difference between the two groups in pregnancy rate (P<0.05). ConclusionsGuixiongXiaoyiFangmay have effect on preventing recurrence and improving pregnancy in endometriosis patients after surgery.

endometriosis;GuixiongXiaoyiFang; pregnancy rate; recurrence rate

R711.71

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.01.007

2016-04-15;編輯:沈玲)

上海市科委中醫(yī)重點項目(12401902200);上海市中西醫(yī)結合臨床重大項目(培育項目,ZY3-LCPT-2-2001) ;上海市中西醫(yī)結合重點病種建設項目(zxbz2012-13)

△Corresponding author E-mail:zhilingzhu888@126.com

*This work was supported by Shanghai Science and Technology key Project of Chinese Medicine (12401902200),Shanghai Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Clinical Major Projects (Cultivation project,ZY3-LCPT-2-2001) and Shanghai Integrated Traditional Chinese and Western Medicine key Diseases Construction Project (zxbz2012-13).